Gametocyte levels in response to differing malaria treatments in two municipalities of Colombia

Abstract

Plasmodium falciparum gametocyte levels are influenced by level of regional endemicity, the antimalarial treatment, and the therapeutic response of patients. Few previous studies have related these factors in Colombia. Here, gametocytaemia was evaluated with respect to two treatment schemes (sulfadoxine/pyrimethamine and sulfadoxine/pyrimethamine plus chloroquine), the patient response (adequate or failure), and the locality (two areas of varying case frequency). One hundred forty-eight residents of Turbo and Zaragoza (Antioquia), all with uncomplicated malaria, were evaluated. The gametocytaemia and the rates of clinical malaria at the beginning of treatment were greater in Turbo than in Zaragoza. No statistically significant differences in the gametocytaemia by treatment schemes or therapeutic responses were noted, although the patients who received SP had more gametocytes than those treated with SP+CQ. Gametocytaemia was not correlated with asexual parasitemia or sex and age of patient. The difference in the level of gametocytaemia between Turbo and Zaragoza appears to be influenced by the time elapsed between the appearance of symptoms and the beginning of treatment.

Full text

79
Biomédica 2004;24:79-88 GAMETOCITEMIA DE
P. FALCIPARUM
Gametocitemia de
Plasmodium falciparum
según la
respuesta terapéutica a sulfadoxina-pirimetamina y cloroquina
en dos municipios de Antioquia, Colombia
Eliana Arango
1
, Tania Álvarez
1
, Jaime Carmona
1
, Silvia Blair
1, 2
Grupo de Malaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
Se ha informado que el número de gametocitos circulantes de
Plasmodium falciparum
está
influenciado por aspectos como el nivel de endemicidad de la zona, la clase de esquizonticidas
sanguíneos usados y la respuesta terapéutica a ellos. En Colombia son muy pocos los
trabajos que han evaluado estas relaciones. Mediante un diseño experimental, se evaluó la
gametocitemia (variable efecto) en función del nivel endémico de dos municipios de Antioquia,
del tratamiento (sulfadoxina-pirimetamina y sulfadoxina-pirimetamina más cloroquina) y de
la respuesta terapéutica (adecuada y fallida). Se estudiaron 148 pacientes con malaria por
P.
falciparum
no complicada. La gametocitemia varía en función del tiempo de padecimiento de
la malaria actual (mayor en Turbo que en Zaragoza) y esta variable debe controlarse para
eliminar la aparente diferencia en las gametocitemias por municipio. No se hallaron diferencias
estadísticamente significativas en la gametocitemia (porcentaje de pacientes con gametocitos
circulantes y cantidad de ellos por microlitro) según el tratamiento y la respuesta terapéutica,
aunque los niveles de gametocitos son mayores en los pacientes tratados sólo con sulfadoxina-
pirimetamina, respecto a quienes recibieron sulfadoxina-pirimetamina más cloroquina.
Tampoco hubo diferencias en la gametocitemia según el sexo ni la edad de los pacientes, ni
se halló correlación de ella con la parasitemia asexual. La diferencia en el nivel de
gametocitemia encontrada entre los municiios de Turbo y Zaragoza parece estar influida por
el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la instauración del tratamiento.
Palabras clave: gametocitemia,
Plasmodium falciparum
, Turbo, Zaragoza, cloroquina,
sulfadoxina-pirimetamina, respuesta terapéutica.
Gametocyte levels in response to differing malaria treatments in two municipalities of
Colombia
Plasmodium falciparum
gametocyte levels are influenced by level of regional endemicity, the
antimalarial treatment, and the therapeutic response of patients. Few previous studies have
related these factors in Colombia. Here, gametocytaemia was evaluated with respect to two
treatment schemes (sulfadoxine/pyrimethamine and sulfadoxine/pyrimethamine plus
chloroquine), the patient response (adequate or failure), and the locality (two areas of varying
case frequency). One hundred forty-eight residents of Turbo and Zaragoza (Antioquia), all with
uncomplicated malaria, were evaluated. The gametocytaemia and the rates of clinical malaria
at the beginning of treatment were greater in Turbo than in Zaragoza. No statiscally significant
differences in the gametocytaemia by treatment schemes or therapeutic responses were
noted, although the patients who received SP had more gametocytes than those treated with
SP+CQ. Gametocytaemia was not correlated with asexual parasitemia or sex and age of
patient. The difference in the level of gametocytaemia between Turbo and Zaragoza appears to
be influenced by the time elapsed between the appearance of symptoms and the beginning of
treatment.
Key words: gametocytaemia,
P. falciparum
, Turbo, Zaragoza, chloroquine, sulfadoxine-
pyrimethamine, therapeutic responses
ARTÍCULO ORIGINAL

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Biomédica 2004;24:79-88ARANGO E., ÁLVAREZ T., CARMONA J., BLAIR S.
Los gametocitos son células sexuales altamente
diferenciadas que se producen durante el ciclo
eritrocítico de los parásitos del género
Plasmodium
y son necesarias para la continuidad
del ciclo de vida en el mosquito vector (1-3). Deben
ser transmitidos del hospedero vertebrado a su
vector y el éxito de la transmisión depende de la
disponibilidad de gametocitos infectivos
circulantes en el vertebrado. Se ha observado una
correlación positiva entre la gametocitemia y el
riesgo de transmisión de la malaria en diferentes
poblaciones (1-5).
En la reproducción de
Plasmodium falciparum,
después de varios ciclos de proliferación asexual,
una pequeña porción de parásitos se diferencia a
gametocitos al final de un proceso de cinco
estadios morfológicamente diferentes cuya
maduración completa se alcanza entre 10 y 12
días; dicho proceso se conoce como gameto-
citogénesis (1-3). Los estadios tempranos de los
gametocitos (I-IV) permanecen secuestrados en
la microcirculación periférica del hospedero
humano aproximadamente por siete días, mientras
que los maduros se mantienen en la fase G
0
del
ciclo celular y circulan en sangre periférica hasta
que son tomados por el vector (1,3,6). Estas
células pueden permanecer en la circulación del
hospedero entre tres y ocho semanas (1,5,7).
Diversos estudios han informado que el número
de gametocitos circulantes en
P. falciparum
está
influenciado tanto por aspectos del hospedero (la
respuesta inmune), del parásito (la cantidad de
parásitos asexuales y su capacidad para
diferenciarse a gametocitos), como por aspectos
externos (el tipo de medicamento suministrado
en el control de los estadios asexuales) (1,3,6-
21). Además, algunos estudios muestran que los
pacientes con falla al tratamiento antimalárico o
aquéllos que requieren más tiempo para eliminar
los parásitos asexuales, presentan mayor número
de gametocitos circulantes que los pacientes que
responden adecuadamente al tratamiento o cuya
parasitemia asexual desaparece más rápidamente
con el tratamiento suministrado (11,17,18). Sin
embargo, hay datos contradictorios acerca de la
influencia que tienen los esquizonticidas
sanguíneos sobre la gametocitemia de pacientes
con malaria por
P. falciparum
(7,12-15,17,19).
La mayoría de los estudios que buscan relacionar
la endemicidad por malaria y el número de
gametocitos se han llevado a cabo en regiones
africanas holoendémicas para malaria (22). En
Colombia, las regiones antioqueñas de Urabá y
el Bajo Cauca son consideradas de alto riesgo de
transmisión para malaria y corresponden a áreas
de baja endemicidad según la Organización
Mundial de la Salud (OMS) (22). En las localidades
de Turbo y Zaragoza, el índice parasitario anual
(IPA*) promedio observado entre 1996 y 2001
presentó una diferencia significativa (Turbo: 38,86
y Zaragoza: 161,75) (datos suministrados por la
Dirección Seccional de Salud de Antioquia,
Departamento de Epidemiología). Esto sugiere que
estas dos regiones tienen riesgos diferentes para
la infección malárica. Los estudios realizados por
nosotros en 1998 confirmaron la existencia de falla
terapéutica al tratamiento con cloroquina en Turbo
y Zaragoza en un 97% y 67%, respectivamente,
mientras que al tratamiento con sulfadoxina/
pirimetamina se observó en un 9% y 13%,
respectivamente (23,24).
Este trabajo evaluó las diferencias en la
gametocitemia en función de la localidad, el
tratamiento y la respuesta terapéutica en pacientes
con malaria no complicada por
P. falciparum
residentes en los municipios de Turbo y Zaragoza
que consultaron al puesto de malaria durante el
primer semestre de 2002.
Materiales y métodos
Población de estudio
El estudio se realizó en los municipios de Turbo y
Zaragoza (departamento de Antioquia) entre
febrero y abril de 2002. Se incluyeron pacientes
voluntarios con diagnóstico de malaria no
complicada por
P. falciparum
que consultaron al
puesto de malaria en cada una de las dos
localidades. Se utilizaron los criterios de inclusión
Correspondencia:
Sylvia Blair, Universidad de Antioquia, Carrera 51D N°62-29,
piso 3, Medellín, Colombia.
Teléfono: 510 6058; fax: 263 3509
sblair@catios.udea.edu.co
Recibido: 23/04/03; aceptado: 27/02/04
*IPA: número de casos anuales nuevos por cada 1.000
habitantes expuestos a la malaria

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Biomédica 2004;24:79-88 GAMETOCITEMIA DE
P. FALCIPARUM
y exclusión del protocolo de evaluación de la
respuesta terapéutica a los antimaláricos (25).
Tipo de estudio y selección de la muestra
Se usó un diseño experimental de grupos
balanceados, en el que cada paciente con malaria
fue sometido a tratamiento con uno de tres
esquemas terapéuticos, a saber: 1) cloroquina
(CQ); 2) sulfadoxina/pirimetamina (SP), y 3)
combinado: CQ más SP. Se calculó el tamaño de
la muestra para proporciones de poblaciones finitas
(26) con la siguiente ecuación:
n = N*Z
2
*p (1 – p)
(N*e
2
) + (Z
2
*p(1-p))
donde:
n: tamaño calculado de la muestra
N: población de pacientes maláricos con
P.
falciparum
, que consulta al puesto de malaria
(personas de cualquier sexo, toda edad y
demás características demográficas y
epidemiológicas)
Z: nivel de confianza que se fija en el 95%, lo
que implica un error alfa (nivel de significación)
de 5%.
p: proporción esperada de presentación del
evento de falla terapéutica
(1-
p
): complemento de
p
e: error de muestreo, definido en 12%.
Se calcularon los tamaños de la muestra para cada
fármaco en cada municipio usando la información
sobre frecuencia de malaria por
P. falciparum
en
Turbo y Zaragoza en 1999, los datos conocidos
de frecuencia de falla terapéutica en los dos
lugares (23,24), los valores de Z y de “e” ya
indicados y con una frecuencia de falla con la
combinación CQ+SP obtenida como probabilidad
combinada (producto) de falla para CQ y para SP;
así llegamos a lo siguiente:
N Z p 1-p E n Droga y lugar
595 1,96 0,97 0,03 12% 8 CQ-Turbo
466 1,96 0,67 0,33 12% 52 CQ-Zaragoza
595 1,96 0,13 0,87 12% 29 SP-Turbo
466 1,96 0,09 0,91 12% 21 SP-Zaragoza
595 1,9 0,126 0,874 12% 28 SP/CQ-Turbo
466 1,96 0,060 0,94 12% 15 SP/CQ -Zaragoza
Según lo anterior, el tamaño de la muestra osciló
entre 8 y 52, dependiendo del tratamiento y del
lugar. Se decidió obtener un tamaño muestral
promedio de 33, y ésta fue la muestra finalmente
evaluada en cada lugar y con cada tratamiento.
Los pacientes se asignaron aleatoriamente a uno
de los tres esquemas y el tratamiento se
administró de manera supervisada.
Diagnóstico y recuento de formas parasitarias
A cada paciente se le tomó gota gruesa que se
coloreó con Field. El diagnóstico se realizó en
100 campos microscópicos y se hizo recuento
de formas asexuales y de gametocitos por cada
200 leucocitos; se tomaron 8.000 leucocitos/µL
como la constante de leucocitos en la población.
De esta manera, se calculó el número de parásitos
por microlitro de sangre.
Tratamiento y seguimiento de los pacientes
Para el grupo de pacientes del esquema CQ, el
tratamiento consistió en una dosis total de 25 mg
de cloroquina por kg de peso corporal dividida en
tres días (10 mg/kg de peso el primer día, día 0, y
7,5 mg/kg de peso en los dos días siguientes). Al
grupo SP se le suministró sulfadoxina/
pirimetamina en dosis única de 25 mg/1,25 mg
por kg de peso; y el grupo SP+CQ recibió terapia
combinada con SP-25 mg/1,25 mg por kg de peso
el primer día y los tres días siguientes 25 mg/kg
de peso de CQ dosificado como en el esquema
CQ. La administración del tratamiento fue
supervisada por los investigadores. Los pacientes
se siguieron clínica y parasitológicamente los días
1, 2, 3, 7, 14 y 21 después de iniciado el
tratamiento. A los pacientes que presentaron falla
al tratamiento, según los criterios de la OMS de
1998, se les suministró un tratamiento de rescate
con quinina oral, 10 mg/kg cada 8 horas por 3
días, más clindamicina, 5 mg/kg de peso cada 6
horas durante 5 días.
En el último día de control, después de la toma
de la gota gruesa, a todos los pacientes se les
suministró una dosis de primaquina (0,75 mg/kg
de peso), con el fin de que las variaciones en la
gametocitemia no estuvieran afectadas por la
primaquina, cuya actividad gametocida es
conocida.

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Biomédica 2004;24:79-88ARANGO E., ÁLVAREZ T., CARMONA J., BLAIR S.
Definición de la variable efecto (gametocitemia)
y de las variables explicativas
El efecto consiste en la gametocitemia expresada
tanto como pacientes con gametocitos circulantes
como concentración de estas células por microlitro
de sangre.
Se definen también estos términos:
- Gametocitemia diaria: la cantidad de
gametocitos por microlitro en un día
determinado.
- Gametocitemia total: cantidad de gametocitos
acumulada desde el día 1 hasta el 21; es la
suma de los gametocitos diarios.
- Gametocitemia total promedio: cantidad de
gametocitos acumulada desde el día 1 hasta
el 21 dividida por el número de mediciones (que
fue de 7). Expresa la masa de gametocitos
producida.
Las variables explicativas consideradas en este
trabajo son tres: 1) municipio, busca expresar la
influencia del nivel endémico de malaria; 2) el
medicamento usado (SP o SP+CQ), y 3) la
respuesta terapéutica observada.
Durante el análisis de los datos, se encontró que
el tiempo de evolución de la enfermedad podía
actuar como una variable de confusión y se
procedió a evaluar su influencia sobre la variable
efecto.
La respuesta terapéutica se clasificó según los
criterios de la OMS (25), así:
Falla terapéutica precoz:
· Signos de peligro o malaria grave los días 1, 2
o 3.
· Parasitemia del día 2 mayor a la del día 0.
· Parasitemia del día 3 ≥ 25% del recuento del
día 0.
Falla terapéutica tardía:
· Signos de peligro o malaria grave después del
día 3 con parasitemia.
· Regreso no programado del paciente entre los
días 4 a 21 debido al deterioro clínico con
parasitemia.
· Presencia de parasitemia (de la misma especie
que el día 0) en los días 7, 14 o 21.
Respuesta clínica adecuada:
Si el paciente no presenta ningún criterio de falla
terapéutica temprana o tardía y la gota gruesa
permanece negativa a partir del día 4 y hasta el
último control el día 21.
Consideraciones éticas
Este proyecto fue aprobado por el Comité de Ética
del Centro de Investigaciones Médicas de la
Facultad de Medicina de la Universidad de
Antioquia. A los individuos que cumplieron los
criterios de inclusión se les informó sobre los
objetivos, los riesgos y los beneficios del estudio
y, luego de aceptar su participación en él, firmaron
el consentimiento informado.
Análisis estadístico
El análisis de los datos se realizó en el programa
estadístico Epi-Info, versión 6.04. Los valores de
tendencia central de las variables (medianas) se
compararon entre grupos con la prueba de Kruskal
y Wallis, mientras que las distribuciones de
frecuencias se analizaron con la prueba de ji al
cuadrado. Se buscaron asociaciones entre
variables métricas mediante el análisis de
correlación-regresión lineal simples de Pearson.
Siempre se usó un nivel menor de 5% para
declarar como significativa una probabilidad.
La media aritmética se expresa como 8; la
mediana, Me, y la desviación estándar, DE.
Resultados
Hallazgos generales y características de la
población de estudio
Se estudiaron 148 pacientes, 72 en Turbo y 76 en
Zaragoza, con edades que oscilaron entre 1 y 74
años (promedio: 24±17). El porcentaje de hombres
fue de 58% y 66% en Turbo y Zaragoza,
respectivamente. El tiempo de evolución de la
enfermedad antes del inicio del tratamiento osciló
entre 1 y 30 días en Turbo (promedio ± DE: 5±6
días) y entre 1 y 15 días en Zaragoza (4±3 días).
En Turbo, el 72% de los pacientes tenía hasta 5
días de evolución de la malaria cuando ingresó al
estudio, mientras que en Zaragoza el 85% de los

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P. FALCIPARUM
pacientes presentaron esta característica. Los
promedios aritméticos con sus DE de la
parasitemia asexual inicial fueron de 4.661±5.967
y 5.694±5.372 anillos/µl en Turbo y Zaragoza, en
su orden (
p
<0,001). En cualquier día - desde el
ingreso al estudio (día 0) hasta el día 21- la
correlación lineal entre gametocitemia y
parasitemia asexual presentó un coeficiente r<0,1.
Diecisiete pacientes recibieron CQ, 67 recibieron
SP y 64 el esquema combinado SP+CQ. Cuando
se completaron 17 pacientes tratados con CQ, 8
en Turbo y 9 en Zaragoza, el 82% (n=14) había
presentado falla terapéutica; por tal razón, se
suspendió la administración de este tratamiento
sin alcanzar los 33 pacientes que se habían
calculado para la muestra y se excluyó este grupo
de pacientes para el análisis de los resultados.
Comportamiento de la gametocitemia en el
tiempo, por municipio
La diferencia en la concentración de gametocitos
por microlitro de sangre entre los pacientes que
presentaban antecedentes de malaria en el último
año y aquéllos que no los tenían, no fue
estadísticamente significativa. Tampoco se
encontraron diferencias significativas en la
gametocitemia con respecto a la edad o el sexo.
Al iniciar el estudio (día de diagnóstico), el 22%
de los pacientes de Turbo y el 7% de Zaragoza
tenía gametocitos circulantes. El día 3, los
pacientes con gametocitos en sangre eran 49%
en Turbo y 40% en Zaragoza, mientras el día 7
los valores eran de 94% y 92%, respectivamente.
La gametocitemia diaria y total promedio por
municipio es significativamente mayor (
p
<0,05) en
Turbo que en Zaragoza en cualquier día, excepto
el día 21, cuando es mayor en Zaragoza y la
diferencia no es significativa (cuadro 1, figura 1).
Como el tiempo de evolución de la malaria es
mayor en Turbo que en Zaragoza y, por ende, puede
afectar la gametocitemia, actuando como una
variable de confusión, se procedió a examinar la
influencia de esta variable en la cantidad de
gametocitos por municipio y se midió en cada
lugar de acuerdo con determinado tiempo de
evolución de la enfermedad. Los pacientes con 1,
2 y 5 días de evolución de su enfermedad carecen
de gametocitos en ambos municipios. Aquéllos
con 3 días de evolución presentan gametocitos
en 15% y 17% de las veces en Turbo y Zaragoza,
en su orden, mientras que el día 4, los valores
son de 8% y 6%, respectivamente. La cantidad
de gametocitos en los días 3 y 4 es estadística-
mente igual en cada municipio (Turbo: día 3:
54±199; día 4: 7±23; Zaragoza: día 3: 55±161; día
4: 2±10). En resumen, la diferencia en la
gametocitemia diaria y promedio total entre
municipios es similar cuando la comparación se
hace controlando la influencia de la variable días
de evolución de la malaria. Además, el análisis
de correlación lineal simple entre la cantidad de
gametocitos y los días de evolución de la
enfermedad demuestra que en ambos lugares tal
asociación es débil (coeficiente r=0,37 a 0,45) y
carece de significación estadística.
Cuadro 1. Frecuencia de pacientes con gametocitemia y gametocitemia diaria por municipio y día de observación.
Turbo Zaragoza
Día n % 8 ± DE n % 8 ± DE
(gametocitos/µl) (gametocitos/µl)
0 64 22 66 ± 200 67 7 6 ± 36
1 64 25 66 ± 150 63 18 14 ± 63
2 64 36 126 ± 268 65 28 35 ± 175
3 61 49 163 ± 348 64 39 77 ± 364
7 61 94 613 ± 695 52 25 314 ± 494
14 60 97 408 ± 410 48 26 292 ± 505
21 54 86 181 ± 236 58 24 213 ± 579
GTP 61 95 229 ± 413 60 88 122 ± 380
n: número de pacientes con gametocitos circulantes; %: porcentaje de pacientes con gametocitos circulantes; 8: promedio;
DE: desviación estándar; GTP: gametocitemia total promedio

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Biomédica 2004;24:79-88ARANGO E., ÁLVAREZ T., CARMONA J., BLAIR S.
En general, las curvas de comportamiento de la
gametocitemia en el tiempo en Turbo y Zaragoza
son similares al principio y al final del período de
observación, pero en el intermedio son franca-
mentes distintas, debido a los valores significativa-
mente mayores encontrados en los pacientes de
Turbo entre los días 4 a 14 (figura 1).
Gametocitemia en el tiempo según tratamiento
y respuesta terapéutica
En cada tratamiento (SP y SP+CQ), la respuesta
terapéutica fue similar en ambos municipios
(cuadro 2, parte A) por lo cual en adelante se omite
la presentación de datos según la variable
municipio.
La respuesta terapéutica entre los tratamientos
administrados sí fue muy diferente, debido a que
la falla estuvo más frecuentemente asociada acon
el tratamiento con SP únicamente (cuadro 2,
parte B).
La frecuencia diaria de pacientes con gametocitos
circulantes de acuerdo con cada grupo de
tratamiento y la respuesta terapéutica se presenta
en el cuadro 3, parte A, en el cual se aprecia que
no existe asociación significativa entre las
variables grupo y presencia de gametocitos.
Tampoco se halló diferencia significativa entre los
valores de gametocitos de los seis grupos
considerados ni entre los dos tratamientos (SP
vs.
SP+CQ) (cuadro 3, parte B, figura 2).
Discusión
Nuestros hallazgos de ausencia de relación entre
la gametocitemia y la edad o el sexo no
concuerdan con otros informes (10,14,16) y no
tenemos explicación alguna para presentar.
Se ha encontrado una correlación positiva entre
la gametocitemia y el riesgo de transmisión de la
malaria en diferentes poblaciones africanas y
asiáticas (2,3,9-11), de tal forma existe una relación
directa entre el nivel de endemicidad y la
gametocitemia: a mayor endemia, mayor
gametocitemia. Entre 1996 y 2001, Turbo y
Figura 1. Comportamiento de la gametocitemia durante el
período de observación, por municipio.
Cuadro 2. Respuesta terapéutica a los esquemas de tratamiento en cada municipio.
Parte A. Respuesta terapéutica entre municipios, en cada tratamiento
SP* SP+CQ*
Turbo Zaragoza
p
Turbo Zaragoza
p
Adecuada 26 (79%) 25 (74%) 24 (77%) 29 (88%)
Falla 7 (21%) 9 (26%) 0,8 7 (23%) 4 (12%) 0,4
Total 33 34 31 33
* Expresado en número de pacientes y porcentaje
Parte B. Clasificación de la respuesta terapéutica de acuerdo con el esquema de tratamiento recibido.
Respuesta terapéutica
Tratamiento Falla precoz Falla tardía Adecuada Total
SP 9 7 51 67
CQ+SP 1 10 53 64
Total 10 17 104 131
χ
2
=6,9; gl=2,
p
=0,0317

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Biomédica 2004;24:79-88 GAMETOCITEMIA DE
P. FALCIPARUM
Zaragoza mostraron un IPA promedio de 39 por
1.000 y 162 por 1.000, respectivamente. Contrario
a lo esperado según la literatura, en este estudio
se encontró una gametocitemia más alta en los
pacientes de Turbo que en los de Zaragoza, tanto
en el momento del diagnóstico como durante el
seguimiento.
La gametocitemia también se podría ver afectada
por el tiempo de duración de la malaria actual pues
mientras mayor sea ésta, mayor será la posibilidad
de que los gametocitos maduren y se observen
en la sangre periférica. Los gametocitos de
P.
falciparum
empiezan a aparecer en sangre
periférica alrededor de una semana después de
que aparecen los parásitos asexuales (1,2), de
donde puede deducirse que el tiempo de
enfermedad influye en la gametocitemia. En
nuestros pacientes, existe una diferencia de un
día en el tiempo de evolución de la malaria actual
entre Turbo y Zaragoza y aunque tal diferencia no
fue estadísticamente significativa, ejerce influencia
en la gametocitemia, como se demuestra al
comparar la gametocitemia sin tener en cuenta el
tiempo de evolución (hay diferencias significativas
entre los dos municipios) y al compararla
Cuadro 3. Frecuencia de pacientes con gametocitos circulantes y gametocitemia según el día de seguimiento y la
respuesta terapéutica a cada tratamiento.
Parte A. Porcentaje de pacientes con gametocitos circulantes.
SP SP+CQ
Día FP FT A FP FT A p (χ
2
)
0 0 29 14 0 40 13 0,17022119
3 9 7 38 2 9 34 0,57572641
7 7 6 39 0 7 39 0,83498892
21 8 6 40 0 8 37 0,43121645
Parte B. Gametocitemia (gametocitos/µl)*; (promedio±DE)
SP SP+CQ
Día FP FT A FP FT A
0 0 22 ± 44 55 ± 209 0 31 ± 48 26 ± 95
3 26 ± 48 121 ± 236 154 ± 463 .. 119 ± 171 97 ± 305
7 .. 506 ± 515 633 ± 821 .. 276 ± 260 353 ± 404
21 .. 256 ± 173 194 ± 254 .. 71 ± 70 211 ± 611
SP: sulfadoxina+pirimetamina; SP+CQ: sulfadoxina+pirimetamina y cloroquina
FP: falla precoz; FT: falla tardía; A: respuesta clínica adecuada
* ninguna diferencia es estadísticamente significativa (
p
>0,20);
.. indica que no hay pacientes en ese grupo
estratificando por tiempo de evolución (no hay
diferencias significativas entre los dos municipios).
Resulta, entonces, que la mayor frecuencia de
pacientes con gametocitos y los mayores niveles
de gametocitemia en Turbo están influenciados
por el mayor tiempo de enfermedad que mostraron
esos pacientes.
La diferencia en gametocitemia entre lugares
también se ha explicado por la variabilidad en la
constitución genética de los parásitos circulantes
(27,28). En Turbo y Zaragoza, este argumento
tampoco podría aplicarse porque hemos
demostrado que las poblaciones de parásitos
circulantes en tales sitios son altamente
homogéneas (29; Restrepo E, Villa AF, Maestre
A, Blair S. Análisis molecular de las cepas de
P.
falciparum
sensibles y resistentes a cloroquina y
sulfadoxina-pirimetamina en Turbo y Zaragoza
(Antioquia). Dirección Seccional de Salud de
Antioquia y Universidad de Antioquia. 2002. En
prensa).
También se ha dicho que la inmunidad adquirida
por repetidas infecciones maláricas, como sucede
en zonas de alta endemicidad, ayuda a controlar

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las infecciones y a mantener bajos los niveles de
parasitemia (1,2,30-32). Si Zaragoza tiene tres o
más veces el nivel endémico de Turbo, se
esperaría que allí la parasitemia asexual y la
gametocitemia fuesen menores que en Turbo. La
menor gametocitemia aparentemente sucedió,
pero al controlar la influencia del tiempo de
enfermedad, tal situación desapareció, mientras
que la parasitemia asexual fue mayor en Zaragoza,
contrario a lo supuesto.
Se ha informado que el tiempo transcurrido entre
el inicio del tratamiento y la negativización de la
gota gruesa es un factor que influye directamente
la gametocitemia (11,18); es decir, que los
pacientes en quienes la eliminación de parásitos
era más lenta (el tratamiento suministrado requería
más tiempo para eliminar los parásitos circulantes),
presentaron mayor cantidad de gametocitos en
sangre periférica que los pacientes cuya
eliminación de parásitos era más rápida. En el
presente estudio no se encontró diferencia en la
cantidad de gametocitos/microlitro entre los
pacientes con respuesta adecuada (exitosa) y
aquéllos con falla tardía, bien sea con SP o con
SP+CQ, en ningún día de control.
Figura 2. Evolución temporal de la gametocitemia según
tratamiento (A) y grupo de tratamiento-respuesta
terapéutica (B).
El efecto de la CQ y la SP sobre la gametocitemia
no está bien establecido. Los estudios realizados
al respecto muestran resultados diferentes y, por
tanto, cualquier conclusión debe hacerse con
cautela (7,13-17,19,20). En nuestro estudio
encontramos que los pacientes que fueron tratados
con SP presentaron gametocitemia durante todo
el seguimiento (en especial entre los días 3 y 14)
más altas que los pacientes tratados con SP+CQ,
pero las diferencias no fueron estadísticamente
significativas; esto concuerda con lo encontrado
en algunos estudios (15,17).
Los resultados de este estudio sugieren que, en
Turbo y Zaragoza, la gametocitemia está afectada
por el tiempo de duración de la enfermedad
(relación directamente proporcional) pero no por
el tratamiento aplicado (SP igual a SP+CQ) ni por
la respuesta terapéutica a estos medicamentos
(adecuada igual a falla). La relación entre endemia
malárica y gametocitemia es inversa: hubo mayor
gametocitemia en el sitio con menor IPA.
Agradecimientos
A la Dirección Seccional de Salud de Antioquia y
a la Universidad de Antioquia por su apoyo
financiero; al personal de los hospitales Francisco
Valderrama de Turbo y San Rafael de Zaragoza; a
los pacientes por su valiosa colaboración.
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