Multiple sclerosis (MS) is a disease of the central nervous system (CNS) that is characterized by inflammation, demyelination, and axonal loss. These characteristic histopathological features of MS are similar to those seen in the animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a T cell-mediated demyelinating disease. Importantly, many of the immune mediators involved in EAE pathogenesis have also been implicated in MS. Like MS, EAE is a heterogeneous disease that can follow either a relapsing-remitting or a chronic disease course. However, the molecular and pathogenic differences which underlie the development of these distinct forms of disease are poorly understood. To better understand these differences, I characterized models of relapsing-remitting and chronic EAE. To carry out this work, I first developed models of these forms of disease that could be induced on the same genetic background using the same myelin antigen, thereby removing confounding variables from the study. I then characterized the histopathological features and immune cell profile of these EAE models at several stages of disease (Chapter 2). These analyses revealed that chronic EAE was associated with increased tissue damage, as well as with an enhanced CD8+ T cell response. In addition, the expression of several pro-inflammatory cytokines was increased in chronic relative to relapsing-remitting EAE. This differential cytokine response led to the assessment of the expression and role of 'suppressor of cytokine signalling 1' (SOCS1) in these two forms of disease (Chapter 3). SOCS1 is a known negative regulator of cytokine receptor signalling, and at the peak stage of disease, SOCS1 expression was increased in relapsing-remitting compared to chronic EAE, suggesting that it may play a role in promoting remission. The beneficial effect of SOCS1 was confirmed by additional work which showed that administration of a SOCS1-mimetic peptide reduced disease severity in animals induced with chronic EAE. Finally, to identify novel immune mediators of EAE pathogenesis, I performed an Affymetrix gene array on the spinal cord of mice at the onset stage of EAE (Chapter 4). Of the genes identified, I characterized the expression and role of the iron-binding protein lipocalin 2 (Lcn2). The expression studies demonstrated that Lcn2 and its receptor were robustly expressed in relapsing-remitting EAE, and studies using Lcn2-null mice showed that it plays a role in preventing the development of chronic EAE. In conclusion, this body of work has identified several immune mediators that play a role in determining the clinical course of EAE. Importantly, these immune mediators may also contribute to disease heterogeneity in MS. La sclérose en plaques (SEP) est une maladie du système nerveux central (CNS) qui se caractérise par l`inflammation, la démyélinisation, et la perte axonale. Ces traits histopathologiques caractéristiques de la SEP sont semblables à ceux aperçus dans le modèle animale de l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE), une maladie démyélinisante induite par les lymphocytes T. Plus important encore, plusieurs des médiateurs immunitaires engagés dans la pathogenèse d'EAE ont été également impliqués dans la SEP. Tout comme la SEP, l'EAE est une maladie hétérogène qui peut prendre une forme cyclique (poussées et rémissions alternées) ou bien un cours chronique. Cependant, les différences moléculaires et pathogéniques qui sont à la base du développement de ces formes distinctes de la maladie sont mal comprises. Pour mieux comprendre ces différences, j'ai caractérisé des modèles de la forme cyclique (poussée-rémission) et de la forme chronique de l'EAE. Pour effectuer ce travail, j'ai d'abord développé des modèles de ces formes de la maladie pouvant être induits sur un même fond génétique, en utilisant le même antigène de myéline, supprimant ainsi les variabilités de l'étude qui peuvent mener à la confusion. J'ai ensuite caractérisé les particularités histopathologiques, ainsi que le profil cellulaire immunitaire de ces modèles de l'EAE à plusieurs étapes de la maladie (chapitre 2). Ces analyses ont révélé une association entre l`EAE chronique et une élévation des dommages tissulaires, ainsi qu'une augmentation de la réponse des cellules T CD8+. En outre, l'expression de plusieurs cytokines pro-inflammatoires a été augmentée dans l`EAE chronique en comparaison à celle de la forme cyclique. Cette réponse différentielle des cytokines a mené à l'évaluation de l'expression et du rôle de la famille des « suppresseurs du signal des cytokines » (SOCS) dans les deux formes de la maladie (chapitre 3). SOCS1 est un régulateur négatif reconnu de la signalisation des récepteurs de cytokine, et à l'apogée de la maladie, l'expression de SOCS1 s'est vue augmentée dans la forme cyclique de l'EAE en comparaison à l'EAE chronique, suggérant que le SOCS1 puisse jouer un rôle favorisant la rémission. L'effet bénéfique du SOCS1 a été confirmé par un travail supplémentaire qui a démontré que l'administration d'un peptide mimant le SOCS1 réduit la sévérité de la maladie chez les animaux induits avec l`EAE chronique. Finalement, pour identifier de nouveaux médiateurs immunologiques de la pathogénèse de l'EAE, j'ai effectué une analyse par puces d'ADN d' Affymetrie de la moelle épinière de souris à l'étape précoce de l'EAE (chapitre 4). Parmi les gènes identifiés, j'ai caractérisé l'expression et le rôle de la protéine de liaison au fer lipocalin 2 (Lcn2). Les études d'expression ont démontré que la Lcn2, ainsi que son récepteur, étaient exprimés de façon robuste dans l`EAE cyclique. Quant aux études utilisant des souris invalidées pour le gène Lcn2, celles-ci démontrent que la Lcn2 joue un rôle dans la prévention du développement de l'EAE chronique. En conclusion, l'entièreté de ce travail a identifié plusieurs médiateurs immuns qui jouent un rôle dans la détermination du cours clinique de l'EAE. D'une manière importante, ces médiateurs immuns pourraient également contribuer à l'hétérogénéité de la maladie de la SEP.