Immunology of paracoccidioidomycosis

Abstract

Paracoccidioidomycosis is the most prevalent systemic mycosis in Latin America, among immunecompetent patients. It's caused by the dimorphic fungus Paracoccidioiddes brasiliensis. Investigations regarding its immunopathogenesis are very important in the understanding of aspects related to natural history, as the protective immunity, and the relationship between host and parasite; also favoring the knowledge about clinical patterns and the elaboration of therapeutic strategies. The disease clinical polymorphism depends, at least, of the immune response profile according to the tissue and blood released citokynes, resulting in tissue damage.

Full text

An Bras Dermatol. 2011;86(3):516-25.
L
Imunologia da paracoccidioidomicose *
Immunology of paracoccidioidomycosis
Maria Rita Parise Fortes1Hélio Amante Miot 2
Cilmery Suemi Kurokawa 1Mariângela Esther Alencar Marques3
Sílvio Alencar Marques 2
Resumo: Paracoccidioidomicose é a mais prevalente micose sistêmica na América Latina, em pacientes
imunocompetentes, sendo causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioiddes brasiliensis. O estudo da
sua imunopatogênese é importante na compreensão de aspectos relacionados à história natural, como
a imunidade protetora, e à relação entre hospedeiro e parasita, favorecendo o entendimento clínico e
a elaboração de estratégias terapêuticas. O polimorfismo clínico da doença depende, em última análise,
do perfil de resposta imune que prevalece expresso pelo padrão de citocinas teciduais e circulantes,
além da qualidade da resposta imune desencadeada, que levam ao dano tecidual.
Palavras-chave: Alergia e imunologia; Citocinas; Paracoccidioides; Paracoccidioidomicose
Abstract: Paracoccidioidomycosis is the most prevalent systemic mycosis in Latin America, among
immunecompetent patients. It's caused by the dimorphic fungus Paracoccidioiddes brasiliensis.
Investigations regarding its immunopathogenesis are very important in the understanding of aspects
related to natural history, as the protective immunity, and the relationship between host and parasite;
also favoring the knowledge about clinical patterns and the elaboration of therapeutic strategies. The
disease clinical polymorphism depends, at least, of the immune response profile according to the tissue
and blood released citokynes, resulting in tissue damage.
Keywords: Allergy and immunology; Cytokines; Paracoccidioides; Paracoccidioidomycosis
Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 29.04.2010.
* Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp),
Botucatu (SP), Brasil.
Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None
Suporte financeiro: Nenhum / Financial funding: None
1Doutora em Patologia, Bióloga da FMB-Unesp, Botucatu (SP), Brasil.
2Doutor; professor-assistente do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista
(FMB-Unesp) – Botucatu (SP), Brasil.
3Doutora em Patologia, Professora adjunta do Departamento de Patologia da FMB-Unesp, Botucatu (SP), Brasil.
©2011 by Anais Brasileiros de Dermatologia
INTRODUÇÃO
Paracoccidioidomicose (PCM) é micose sistêmi-
ca humana, cujo agente etiológico é o Paracocci-
dioides brasiliensis, fungo termodimórfico (Figura 1)
que promove uma doença inflamatória crônica granu-
lomatosa.1
A PCM é endêmica na América Latina, tendo
maior incidência no Brasil, e diagnosticada com maior
frequência no Estado de São Paulo. A real incidência
não é conhecida, porém, nas áreas endêmicas, acredi-
ta-se na ocorrência de 3 casos por 100 mil habitantes.2,3
A PCM infecção não privilegia gênero ou etnia;
já a PCM doença afeta principalmente trabalhadores
rurais adultos, do sexo masculino, em contato cons-
tante com a vegetação e solo, no período mais produ-
tivo de suas vidas, o que implica em importante reper-
cussão econômica para pacientes e dependentes.1,2
Trabalhadores rurais, geralmente, estão inseri-
dos em estratos sociais de menor nível socioeconômi-
co, têm higiene menos cuidadosa e apresentam maior
grau de desnutrição. Além disso, tabagismo e consumo
516
REVISÃO

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capazes de bloquear a transformação de micélios ou
conídios à forma leveduriforme infectante.12,13 OP.bra-
siliensis é desprovido de sistemas de mobilidade e
desenvolveu evolutivamente características antigêni-
cas para permitir sua adesividade e interação com os
tecidos do hospedeiro, impedindo a defesa efetiva e
garantindo sua sobrevivência.11 Os mecanismos imu-
nopatológicos pelos quais ocorre a persistência da
infecção latente, invasão intravascular e disseminação
do fungo pelo organismo não são completamente
esclarecidos, apesar de inúmeras pesquisas relativas à
fisiopatologia da doença e da biologia do fungo.11
Classificação clínica da PCM
A PCM é classificada de acordo com sua história
natural e condições clínicas do paciente nas formas
aguda ou subaguda e crônica (Quadro 1). As manifes-
tações clínicas dependem da virulência da cepa infec-
tante do P.brasiliensis, do grau e do tipo de resposta
imunológica desencadeada, dos tecidos infectados e,
especificamente, de características intrínsecas do seu
hospedeiro.11,14
Não se conhecem as manifestações clínicas
associadas à PCM infecção. Os resultados evidencia-
dos pelo achado de reação intradérmica positiva à
paracoccidioidina, quando de inquéritos epidemioló-
gicos, têm mostrado que, em áreas endêmicas, o índi-
ce de infecção pode ser alto quanto a 70% da popula-
ção pesquisada.5Em contraposição, o número de
casos clínicos, com a doença franca, é muito inferior,
mostrando que a possibilidade maior é que indiví-
duos infectados permaneçam como tal, indefinida-
mente, a não ser que o equilíbrio hospedeiro-parasita
seja alterado, permitindo a multiplicação do fungo e a
evolução para doença clinicamente manifesta.5,14, 15
QUADRO 1: Classificação clínica da
paracoccidioidomicose
1. Paracoccidioidomicose infecção
2. Paracoccidioidomicose doença
2.1. Forma Aguda
2.1.1. Moderada
2.1.2. Grave
2.2. Forma Crônica
2.2.1. Unifocal Leve
Moderada
Grave
2.2.2. Multifocal Leve
Moderada
Grave
3. Paracoccidioidomicose
associada à imunossupressão
4. Forma residual (sequela)
Fonte adaptada: Franco et al., 198716
abusivo de álcool são hábitos comumente observados
nesta população.4,5 Estes fatores são considerados con-
dições de risco pré-existentes e exercem papel impor-
tante na transformação do estado de infecção para
doença manifesta, uma vez que interferem nos meca-
nismos de defesa do hospedeiro com implicações na
qualidade da formação do granuloma.6Da mesma
forma, observa-se em indivíduos imunossuprimidos
pela infecção pelo HIV/Aids, ou iatrogenicamente, que
o fungo adquire comportamento de agente oportunis-
ta, com evolução e aspectos clínicos distintos.7
A relação entre o P. brasiliensis e o meio
ambiente ainda não está totalmente esclarecida, mas
acredita-se que o micélio seja a forma saprobiótica do
fungo na natureza que, sob certas condições, produzi-
ria conídios, estruturas de reprodução assexuada e de
propagação da espécie. Os conídios, presentes no
solo, água e plantas, à temperatura ambiente, são con-
siderados formas infectantes.3,8
O contágio do hospedeiro ocorre mais frequen-
temente pela inalação de conídios e fragmentos mice-
lianos, que alcançam os bronquíolos terminais e
alvéolos pulmonares, onde se transformam em células
leveduriformes, produzindo a infecção que pode dis-
seminar-se para os demais tecidos por via linfática e
hematogênica. Excepcionalmente, é possível a inocu-
lação traumática do fungo, via tegumentar. O fungo
também pode instalar-se na pele e mucosas por inocu-
lação traumática.9-11
A predominância de homens em relação às
mulheres afetadas pela PCM ocorre devido ao possível
efeito protetor hormonal, este definido pela presença
de receptores para estrógenos na parede do fungo,
FIGURA 1: Paracoccidioides brasiliensis, forma leveduriforme
característica com brotamentos múltiplos em forma de roda de
leme. KOH - 400X
Imunologia da paracoccidioidomicose 517

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A forma aguda ou subaguda (tipo juvenil) é
observada em indivíduos jovens de ambos os sexos.
Em geral, desenvolve-se a partir de lesão primária pul-
monar não detectada que progride rapidamente com
disseminação linfática e hematogênica para órgãos do
sistema monocítico-macrofágico, como baço, fígado,
linfonodos, ossos e medula óssea, levando à deterio-
ração importante da condição clínica do paciente.
Altos títulos de anticorpos específicos e depressão
grave da imunidade celular são comumente observa-
dos.16 Os índices de letalidade associados à PCM estão
particularmente associados a essa forma clínica.
A forma crônica, também denominada “do adul-
to”, é a mais comum na prática clínica. Desenvolve-se
a partir do complexo primário pulmonar ou da reati-
vação de foco quiescente pulmonar ou metastático. A
maior parte dos casos tem início nos pulmões e pro-
gride lentamente. Geralmente, é observada em adultos
do sexo masculino com mais de 30 anos de idade.
Apresenta quadro clínico de duração prolongada, nor-
malmente acima de seis meses de história clínica, e se
expressa frequentemente pelo comprometimento pul-
monar e tegumentar (cutâneo e/ou mucoso).5
As lesões podem permanecer localizadas (subti-
po clínico unifocal) ou se disseminar para vários órgãos
e sistemas (multifocal), com gravidade variável.16
Aspectos histológicos das lesões cutâneas
O contato do P.brasiliensis com o tecido do hos-
pedeiro desencadeia inicialmente reação inflamatória
congestivo-exudativa com afluxo predominante de
neutrófilos. Progressivamente, estas células são subs-
tituídas por macrófagos, que se dispõem em nódulos
frouxos e células gigantes multinucleadas. Com a evo-
lução do processo, são encontradas células epitelioi-
des e, concomitantemente, forma-se halo linfoplas-
mocitário. Assim, o granuloma da PCM é constituído
por arranjo nodular de células epitelioides e células
gigantes multinucleadas do tipo Langhans e corpo
estranho, muitas contendo fungos. É comum a pre-
sença de área central de supuração e de exsudato
inflamatório rico em linfócitos, plasmócitos e eosinó-
filos, permeando ou circundando a reação granulo-
matosa (Figura 2). Fibrose de intensidade variável é
vista, em geral, circundando o granuloma ou áreas de
necrose, que vão sendo progressivamente substituí-
das por tecido fibroso cicatricial.6,17
Estudos experimentais e em humanos susten-
tam a hipótese de que o granuloma da PCM pode
representar uma resposta imune específica do hospe-
deiro contra o fungo.18 A evolução do granuloma está
relacionada à resposta imune do hospedeiro e aos
componentes da parede celular expressos pelo
fungo.19 Os granulomas epitelioides, obtidos de bióp-
sias de pele ou mucosa de pacientes com PCM, são
compostos por agrupamento central de células HLA-
DR+, representadas por macrófagos e células epite-
lioides envolvidas por manto periférico de células T
com predomínio da população CD4+. Estes achados
corroboram a hipótese de que os linfócitos T e as
células HLA-DR+ estão ativamente envolvidos no pro-
cesso de formação do granuloma e na defesa do hos-
pedeiro contra o P.brasiliensis.20
Assim, macrófagos e linfócitos T assumem
importância central na morfogênese do processo
inflamatório e a atuação sinérgica destas células é
importante na formação e modulação do granuloma,
por meio da produção de citocinas e outros mediado-
res no sítio inflamatório.14, 18, 21
A configuração morfológica da reação granulo-
matosa na PCM, baseada no padrão da resposta imu-
nológica, pode ser representada pela configuração de
dois polos antagônicos. Em indivíduos com resposta
imune celular preservada, observam-se granulomas
epitelioides compactos, bem definidos, por vezes con-
fluentes, com poucos fungos e infecção benigna loca-
lizada. Nos pacientes que apresentam comprometi-
mento imunológico, a inflamação granulomatosa é
desorganizada, com grande número de fungos e gra-
nulomas frouxos, mal definidos, com exudação supu-
rativa e áreas de necrose. Ocorrem proliferação e dis-
seminação do fungo, levando à doença generalizada
de mau prognóstico.5, 21, 22
Portanto, a reação granulomatosa que ocorre na
PCM humana e na experimental representa a mais espe-
cializada e eficiente resposta do tecido do hospedeiro
na tentativa de bloquear e restringir o fungo, impedin-
do sua multiplicação e disseminação pelos tecidos.
FIGURA 2: Pele. Reação inflamatória crônica e supurativa,
apresentando granulomas constituídos por macrófagos, células
epitelioides e células gigantes, contendo fungos viáveis em seu
interior (seta simples). Observar focos de supuração em meio ao
processo granulomatoso epitelioide (seta dupla). HE – 200X
518 Fortes MRP, Miot HA, Kurokawa CS, Marques MEA, Marques SA

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Imunologia da paracoccidioidomicose 519
Lesões cutâneas
O significado clínico das lesões cutâneas
depende do seu número, padrão e localização. Lesões
múltiplas, do tipo pápulo-acneiformes, sugerem dis-
seminação hematogênica do P. brasiliensis e refletem
a gravidade da doença. Basicamente, a frequência, o
número e a característica das lesões cutâneas são con-
sequências da interação parasita-hospedeiro, incluin-
do a patogênese das lesões, o sítio envolvido e a dura-
ção da doença.5
A caracterização dos padrões morfológicos das
lesões cutâneas na PCM não é facilmente estabelecida
devido ao polimorfismo clínico da doença, à dinâmi-
ca de evolução da lesão e também ao critério derma-
tológico empregado. Entretanto, lesões ulceradas são
consideradas as mais prevalentes, podendo apresen-
tar um padrão semiológico característico que é a apa-
rência de úlceras limpas, não infectadas secundaria-
mente e com a presença de pontilhado hemorrágico
que imita, assim, a denominada estomatite moriforme
(Figura 3), auxiliando o diagnóstico clínico.5As lesões
cutâneas são mais frequentes no segmento cefálico e
presentes ao redor do nariz e da boca.1,5,23
Formas disseminadas são associadas à resposta
imune menos eficiente, ao pior prognóstico e a reci-
divas mais frequentes, como ocorre nas formas aguda
ou subaguda e em formas crônicas graves (Figura 4).
Imunopatogenia da PCM
O estabelecimento da doença, sua disseminação
e gravidade dependem de fatores inerentes ao próprio
fungo, como sua virulência, composição antigênica,
das condições ambientais e, principalmente, dos fato-
res ligados ao hospedeiro de desenvolver uma respos-
ta imune eficaz. No que se refere a este último aspec-
to, podemos considerar que o P. brasiliensis sintetiza
antígenos metabólicos que interagem com o sistema
imune do hospedeiro, provocando uma resposta imu-
nológica altamente complexa e multifatorial.14 Estudos
clínicos e experimentais têm sugerido a interação
entre mecanismos específicos e inespecíficos de defe-
sa na determinação da resistência ao P. brasiliensis.11, 24
O P. brasiliensis apresenta uma complexa estru-
tura antigênica, com epítopos que se relacionam com
a patogenicidade. O principal componente antigênico
do P. brasiliensis é uma glicoproteína de superfície da
parede fúngica com 43 KDa (gp43), um antígeno imu-
nodominante associado ao fator de virulência e/ou
escape pelo qual o fungo evade os mecanismos de
defesa do hospedeiro e se instala nos tecidos.25 A gli-
coproteína gp43 apresenta efeitos proteolíticos sobre
colágeno, elastina e caseína. Esta digestão de proteí-
nas estruturais parece ter importante papel na instala-
ção do fungo nos tecidos.26
Vários mecanismos da imunidade inata, como
ativação das proteínas do sistema- complemento e ati-
vidade microbicida das células natural killer (NK)e
dos fagócitos, constituem forma significativa no com-
bate aos fungos patogênicos. Células da resposta inata
- células natural killer (NK), neutrófilos, monócitos e
macrófagos - desempenham papel central na resistên-
cia ao P. brasiliensis. A participação destas células na
reação inflamatória e na atividade fungicida são indu-
zidas pelo fungo e por citocinas produzidas pelas
células durante sua interação com fagócitos.27-29 O
FIGURA 3:
Úlceras na
mucosa labial
e gengiva,
apresentando
fundo limpo
com pontilhado
hemorrágico
(estomatite
moriforme)
FIGURA 4:
Paciente
portador de
PCM forma
aguda, com
linfonodo
pré-auricular e
cervical com
abscesso
e fístula

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520 Fortes MRP, Miot HA, Kurokawa CS, Marques MEA, Marques SA
papel das células NK foi estudado no sangue periféri-
co de pacientes com a PCM e no modelo experimen-
tal do hamster. Estas células apresentam atividade
citotóxica diminuída quando de PCM doença, suge-
rindo distúrbio imunológico associado à depressão da
imunidade celular tanto em pacientes quanto no
modelo experimental.30
A interação entre moléculas de superfície do
parasita e receptores homólogos presentes na membra-
na celular das células fagocíticas, incluindo os neutrófi-
los, modula a fagocitose e a ativação dessas células.
Entre esses receptores destacam-se os receptores seme-
lhantes a Toll (TLRs, Toll-like receptors) e receptores de
lecitina tipo C- Like (CLR), que são proteínas trans-
membrânicas que interagem com estruturas molecula-
res de patógenos, ativando as células fagocitárias. Os
TLRs são capazes de reconhecer porções moleculares
associadas ao patógeno (PAMPs) e induzir a sinais que
resultam na expressão de genes da resposta imune
inata e produção de citocinas inflamatórias e anti-infla-
matórias que regulam a resposta imune adaptativa.31
Apesar dos TLRs promoverem resposta imuno-
lógica contra agentes infecciosos, modelos experi-
mentais sugerem que leveduras do fungo penetram
em macrófagos do hospedeiro através dos receptores
TLR2 e TLR4. A interação entre o TLR e o P. brasilien-
sis é considerada um mecanismo de escape desenvol-
vido pelo fungo para garantir sua sobrevivência den-
tro das células fagocitárias.32
Foi demonstrada a participação de TLR2, TLR4
e dectin-1 no reconhecimento e internalização do P.
brasiliensis com consequente ativação de neutrófilos.
A cepa menos virulenta do fungo foi reconhecida pre-
ferencialmente por TLR2 e detectin-1, com produção
balanceada de TNF-αe IL-10. No entanto, a cepa mais
virulenta induziu somente à produção de TNF-α. Os
autores sugerem que a cepa menos virulenta desenca-
dearia uma resposta mais controlada, menos danosa
para o hospedeiro por meio da indução da produção
de IL-10.33
Polimorfonucleares (PMN) humanos estão pre-
sentes em grande quantidade nos tecidos parasitados
e apresentam importante papel na atividade fungicida
contra o P. brasiliensis através dos mecanismos
dependentes dos metabólitos de oxigênio como H2O2
e ânion superóxido, quando estas células são estimu-
ladas com IFN-γ, TNF-α, GM-CSF e IL-15.34,35 Os PMN
têm papel essencial nos estágios iniciais da infecção,
conferindo resistência ao hospedeiro e contribuindo
para o desenvolvimento de resposta imune efetiva
contra o P.brasiliensis. PMN ainda produzem grandes
quantidades de prostaglandinas E2 e leucotrienos,
perpetuando o edema e o processo inflamatório,
porém, minimizando a capacidade de dano celular
causado pelos monócitos.
No entanto, quando desafiados com P. brasi-
liensis in vitro, os PMN produzem altos níveis de IL-8,
desencadeando processo antiapoptótico dos neutrófi-
los, favorecendo a multiplicação e sobrevivência do
fungo no interior da célula fagocitária.36 Da mesma
forma, a produção de óxido nítrico (NO) pelos monó-
citos, estimulados pelo P. brasiliensis, parece exercer
efeito modulador negativo na formação de granulo-
mas e positivo na disseminação fúngica, levando à dis-
seminação da PCM.37
Estudos experimentais e em pacientes com PCM
indicam que a resistência ao fungo é dependente das
atividades de células T Helper e macrófagos/monóci-
tos, mediadas por IFN-γe TNF-α.27 O efeito sinérgico
entre estas duas citocinas é essencial para a resistência
do hospedeiro e eficiente atividade fungicida contra o
P .brasiliensis.27,28 Ainda durante a evolução da infec-
ção, os linfócitos CD4 Th1 sintetizam citocinas, como
IFN-γ, TNF-αe IL-12, que conferem proteção ao hospe-
deiro, evitando a disseminação do fungo.14,18,27,38
O TNF-αatua sobre a função macrofágica na
PCM humana e experimental, modulando e amplifi-
cando a resposta imune, promovendo reação granulo-
matosa e atividade fungicida mediada por macrófa-
gos.27, 39 A ausência desta citocina resulta no compro-
metimento dos mecanismos de defesa associado à
incapacidade de desenvolver reações granulomatosas,
eficientes para conter a multiplicação fúngica.40
O aspecto heterogêneo das lesões observadas
no tegumento dos pacientes com PCM está, provavel-
mente, associado aos eventos imunopatológicos que
se estabelecem durante o contato do P. brasiliensis
com o tecido do hospedeiro. A interação parasita-hos-
pedeiro estimula a produção de citocinas como o
TNF-αpelas células fagocíticas, levando à lesão teci-
dual através da produção exacerbada de metabólitos
intermediários do oxigênio, colagenases e ativação
das moléculas de adesão e proliferação fibroblástica.
Assim, na PCM, tal como ocorre em outras doenças
granulomatosas, como tuberculose,41 esquistossomo-
se42 e hanseníase,43 o TNF-αparece estar envolvido na
proteção contra agentes infecciosos através da indu-
ção da atividade fungicida e microbicida de fagócitos
mononucleares e macrófagos teciduais, na ativação de
fibroblastos, na iniciação e manutenção da resposta
granulomatosa, na expressão de moléculas de adesão,
como também na imunopatogênese tecidual.18,27,39
Para corroborar a importância do papel mediador
do TNF-αna formação de resposta imune efetiva contra
patógenos intracelulares, cite-se a terapêutica imunobio-
lógica de doenças inflamatórias com imunoglobulinas
antiTNF-α, que promove aumento no risco do desenvol-
vimento de formas graves de doenças infecciosas.44
Nas lesões granulomatosas de pele e mucosa de
pacientes com PCM, a expressão de TNF-αdistribui-se

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Imunologia da paracoccidioidomicose 521
difusamente na derme, expressa-se nas células mono-
nucleares do infiltrado inflamatório ao redor do gra-
nuloma e em ceratinócitos, indicando o envolvimento
desta citocina na gênese e manutenção de granulo-
mas.18 Grande número de células dendríticas expres-
sando TNF-αdispõe-se ao redor de granulomas, suge-
rindo participação desta citocina precocemente após
o contato do P. brasiliensis com o hospedeiro.45 A
expressão de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10
e TGF-b em linfonodos de pacientes com a forma
aguda da doença, está associada ao mecanismo pelo
qual o fungo evade a resposta imune do hospedeiro,
contribuindo para a forma disseminada da PCM.46 A
detecção de imunomarcação para IL-10 e IL-5 em gra-
nulomas frouxos de pacientes indica resposta imune
ineficaz para conter a infecção fúngica.45, 47 Nas formas
mucocutâneas da PCM, a presença de TGF-βnas áreas
de fibrose após tratamento com sulfametoxazol-trime-
toprim sugere que esta citocina está envolvida no pro-
cesso de cicatrização através da estimulação da proli-
feração de fibroblastos, como também exerce funções
reparadora e reguladora das lesões, modulando a res-
posta inflamatória, reduzindo a destruição tecidual e
contribuindo para o reparo e menor intensidade da
sequela tecidual.18
O sucesso da implantação do P. brasiliensis nos
tecidos do hospedeiro depende de características do
fungo, como virulência da cepa infectante e volume
do inóculo e, principalmente, do ambiente de citoci-
nas produzidas durante o confronto entre o fungo e
as células fagocitárias. Desta forma, se o fungo induzir
precocemente à síntese de citocinas com atividade
supressora ou anti-inflamatória, como o TGF-βe IL-
10, a resultante poderá ser a supressão da resposta
macrofágica, permitindo a instalação e a reprodução
do fungo nos tecidos e a disseminação do mesmo para
vários órgãos e sistemas.14
Há evidências que indicam capacidade de inter-
nalização do fungo pelos ceratinócitos, células epite-
liais de outros tecidos e pelo endotélio, sem que o pro-
cesso desencadeie resposta fagocítica efetiva, o que
pode indicar mecanismo outro pelo qual o agente
evade a fagocitose por leucócitos e, assim, ganha a cor-
rente sanguínea e se dissemina por outros tecidos.11
A imunorregulação na PCM está associada a
padrões de resposta imune regulada por células T
Helper do Tipo Th1 , Th2 e células T regulatórias CD4+
CD25+(Treg). Indivíduos saudáveis que entram em
contato com o P.brasiliensis podem resolver a infecção
no local do inóculo a partir de eficiente resposta imune
inata e do desenvolvimento do padrão de resposta Th1,
com formação de granulomas densos.14
A maioria das formas clínicas da doença ocorre
pela incapacidade de desenvolvimento de resposta
efetiva Th1, portanto, inaptidão à formação de granu-
lomas densos. Há, nesses casos, possibilidade de des-
vio para outros padrões de respostas imunológicas,
como a Th2, que resulta ser ineficiente para conter a
propagação da infecção.45
Pacientes com a doença em atividade apresen-
tam depressão da resposta imune celular, caracteriza-
da por diminuição da síntese de citocinas de padrão
Th1 como IL-2, IFN-g e IL-12, e aumento dos níveis de
IL-4, IL-5 e IL-10, que corresponde à resposta de
padrão Th2 não protetora ao hospedeiro.48
A resposta imune humoral contra o fungo não é
efetiva. Caracteriza-se pela produção de altos títulos de
anticorpos das classes IgG4, IgA e IgE, associadas ao pre-
domínio de citocinas supressoras do granuloma como
IL-4, IL-5 e TGF-β, além da intensa eosinofilia. É obser-
vada em pacientes com as formas mais graves da PCM, o
que reforça o papel não protetor da resposta Th2.49,50
Pacientes com a forma crônica de gravidade
moderada apresentam resposta imune intermediária
entre o padrão Th1 e Th2. Indivíduos com a PCM
infecção que vivem em áreas endêmicas, mas que não
desenvolvem a doença, apresentam padrão Th1,
suprimindo a replicação fúngica e mantendo um equi-
líbrio entre o hospedeiro e o parasita; além disso,
pacientes com a forma aguda/subaguda desenvolvem
resposta Th2.51
A importância da resposta Th1 na PCM foi
demonstrada, in vivo, pelo desenvolvimento de doen-
ça disseminada em paciente portador de deficiência
congênita da subunidade b1 do receptor de IL-12/IL-
23. Essa deficiência resulta em prejuízo adicional da
síntese de IFN-γ, e susceptibilidade às infecções intra-
celulares por micobactérias e salmonelas.52
Células T regulatórias com fenótipo CD4+
CD25+(Treg) são importantes no controle da respos-
ta imune. A ausência destas células está associada à
exacerbação da resposta inflamatória e, consequente-
mente, ao desenvolvimento de doenças autoimunes.
Por outro lado, a ativação excessiva pode estar associa-
da à susceptibilidade aos patógenos.53
Pacientes com PCM crônica apresentam níveis
elevados de células com fenótipo característico de célu-
las Tregs (CD4+CD25+), tanto no sangue periférico
quanto nas lesões, sugerindo que estas células podem
controlar a resposta imune local e sistêmica na PCM
crônica. A expressão de receptores CTLA-4 (Cytotoxic
T-lymphocyte-associated antigen-4 immunoglobin) em
células Tregs age como regulador negativo da ativação
das células T em pacientes com PCM.53, 54
Dentro do contexto de susceptibilidade da
PCM, antígenos leucocitários humanos classe II
(DRB1*11) estão associados à forma crônica unifocal
leve, sugerindo que este alelo possa conferir resistên-
cia contra a disseminação do P. brasiliensis.55
Citocinas como IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 e

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522 Fortes MRP, Miot HA, Kurokawa CS, Marques MEA, Marques SA
TNF-α, na PCM, têm sido relatadas por vários autores
e sugerem que monócitos/macrófagos são importan-
tes fontes desses peptídeos capazes de promover res-
posta inflamatória sistêmica.56 A produção sistêmica
de TNF-αpode ser responsável por sintomas como
febre, anorexia, perda de peso e dano tecidual, comu-
mente associadas às formas moderadas e graves de
PCM.39, 57 Níveis elevados de IL-18 e sTNF-RII em
pacientes com a forma aguda estão associados à gravi-
dade,58 e sTNF-R1, sTNF-R2 e a quimiocina CXCL9 na
forma crônica indicam doença em atividade.59 Em tra-
balho recente, Siqueira et al, em 2009, demonstraram
que a adição de IL-6 em cultura de monócitos permi-
tiu a proliferação do P. brasiliensis quando essas célu-
las foram desafiadas com cepa virulenta do fungo. Os
mecanismos pelos quais monócitos em presença de
IL-6 permitem a proliferação do fungo ainda não são
conhecidos; no entanto, a elucidação deste processo
poderia contribuir para o entendimento do papel
desta citocina na patogênese da PCM.60
Embora a resposta imune seja fundamental
para a defesa do hospedeiro, aspectos imunopatológi-
cos estão relacionados à exacerbação da resposta
imune, resultando em dano tecidual. Citocinas pró-
inflamatórias como IL-1, IL-8 e TNF-αpodem estar
envolvidas em distúrbios metabólicos como febre,
elevação da proteína C reativa, astenia e perda de
peso, observados em pacientes com quadros mais gra-
ves.56 Em contrapartida, citocinas anti-inflamatórias IL-
10 e TGF-β, provavelmente, têm como função contro-
lar e modular a resposta inflamatória sistêmica em
pacientes com a doença em atividade.56
Um resumo dos efeitos das citocinas decorren-
tes da interação entre fagócitos e P. brasiliensis
encontra-se na figura 5.
Como exposto, a interação dos componentes
da parede do fungo com os receptores do sistema
imune do hospedeiro induz à produção de citocinas,
que atuam estimulando os mecanismos celulares de
defesa contra o fungo, levando à sua eliminação e
regulando a intensidade da resposta granulomatosa,
impedindo a lesão tecidual. Por outro lado, o envolvi-
mento de citocinas durante o confronto entre o fungo
e as células fagocitárias pode promover o crescimento
do fungo nos tecidos do hospedeiro levando à pro-
gressão da doença.60 No entanto, é fundamental que
haja equilíbrio entre os sinais pró e anti-inflamatórios
para o sucesso e equilíbrio das interações entre o hos-
pedeiro e o fungo.
Os resultados obtidos até o momento sugerem
papel potencial de substâncias imunomoduladoras,
como o uso de vacina efetiva que possa modular o sis-
tema imune no sentido de amplificação de resposta
eficaz contra o P. brasiliensis. As moléculas associadas
às proteínas de choque térmico (heat-shock proteins -
HSP) são a opção mais atraente, pois estão associadas
a diferentes fenômenos da imunidade inata e adapta-
tiva.61 Membros desta família de proteínas têm sido
testados na profilaxia e/ou imunoterapia de doenças
como tumores, doença autoimune e micoses.62, 63
O potencial da vacina DNAhsp65 foi testado em
modelo murino da PCM como fator imunomodulador.
FIGURA 5:
Microambientes de
citocinas decorrentes da
interação entre
P. brasiliensis e fagócito
mononuclear

An Bras Dermatol. 2011;86(3):516-25.
Imunologia da paracoccidioidomicose 523
A imunização com a DNAhsp65 induziu à resposta Th1
associada à redução da carga fúngica pulmonar. Estes
resultados indicam a DNAhsp65 como candidata pro-
missora e atrativa na prevenção, e mesmo na terapia,
como adjuvante no tratamento da PCM.64 Outra molé-
cula, denominada HSP60, quando utilizada no mode-
lo da PCM pulmonar induziu à resposta imune prote-
tora contra a infecção, sugerindo que este antígeno
imunodominante é considerado candidato também
para o desenvolvimento da vacina contra o P. brasi-
liensis.65
O tratamento das micoses sistêmicas é feito
com antifúngicos sistêmicos e, nos casos de pacientes
imunossuprimidos, as formas leveduriformes prolife-
ram intensamente devido à deficiência da resposta
imune inata e adaptativa. Nestas condições, a terapêu-
tica é pouco eficiente e períodos longos de tratamen-
to são necessários com risco de recaídas da doença. A
vacina terapêutica com antígenos fúngicos pode levar
a uma resposta imune celular eficiente impedindo a
possível recaída da doença. As vacinas de DNA e pep-
tídeos parecem ser bastante promissoras, pois são
obtidas em grandes quantidades e com alto grau de
purificação para a imunização humana.66
O estudo da imunologia da PCM tem fornecido
subsídios para o entendimento da história natural da
doença e suas manifestações clínicas para a elaboração
de propostas terapêuticas, bem como o desenvolvi-
mento de medidas protetoras, como as vacinas.
Enquanto todos estes aspectos fisiopatológicos não
são esclarecidos, a PCM permanece como doença de
grande morbidade para os pacientes, causando signifi-
cativo impacto à sociedade. 
AGRADECIMENTOS
À fotógrafa Eliete Soares, pela documentação
fotográfica clínica.
À bióloga Rosângela Maria Pires de Camargo,
pela realização dos exames micológicos.
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AS. Imunologia da paracoccidioidomicose. An Bras Dermatol. 2011;86(3):516-25.
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