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RASSEGNA
Reumatismo, 2007; 59(4):280-291
La terapia farmacologica della fibromialgia
Pharmacological treatment of fibromyalgia
M. Cazzola1, P. Sarzi-Puttini2, D. Buskila3, F. Atzeni2
1U.O. Medicina Riabilitativa, Azienda Ospedaliera “Ospedale di Circolo” di Busto Arsizio, Presidio di Saronno (VA);
2U.O. Reumatologia, Azienda Ospedaliera “L. Sacco”, Milano;
3Dipartimento di Medicina H, Soroka Medical Center, Beer Sheva, Israel
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott.ssa Atzeni Fabiola
U.O. Reumatologia
Azienda Ospedaliera “L. Sacco”
Via G.B. Grassi, 74
20157 Milano, Italia
E-mail: atzenifabiola@hotmail.com
concorrano fattori esterni, quali lo stress, altre ma-
lattie ed una varietà di condizioni dolorose croni-
che diverse in alcuni (ma non in tutti) i pazienti.
La patogenesi riconoscerebbe, invece, alterazioni
a carico di numerosi neurotrasmettitori e del si-
stema neuro-endocrino: le modificazioni che si
pensa abbiano un maggior ruolo nell’insorgenza
della malattia riguardano la riduzione dei livelli di
amine biogene, un’aumentata concentrazione di
neurotrasmettitori eccitatori (tra cui la sostanza P)
ed una disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-
surrene (4-8).
La sensibilizzazione neuronale in diverse aree del
sistema nervoso centrale (SNC) rappresenta, ulti-
mamente, l’ipotesi patogenetica maggiormente ac-
creditata. Si pensa che l’insor genza e la croniciz-
zazione della malattia siano dovute all’interazione
tra un’aberrazione dei meccanismi fisiologici al-
la base della nocicezione e molteplici fattori psi-
cologici ed ambientali. La diagnosi di FM com-
porta, in primo luogo, l’esclu sione di qualsiasi al-
tra causa di dolore articolare e muscolare. Si trat-
ta di una sindrome complessa che comporta limi-
tazioni funzionali significative, peggioramento
della qualità della vita e costi sociali considere-
voli; il trattamento appropriato, tuttavia, sembra ri-
INTRODUZIONE
La fibromialgia (FM) rappresenta una condizio-
ne clinica di frequente riscontro nella pratica
clinica caratterizzata da dolore muscoloscheletrico
diffuso (1, 2). La sua prevalenza nella popolazio-
ne generale è stimata tra l’1-3% con una maggio-
re incidenza nel sesso femminile. I criteri classifi-
cativi dell’American College of Rheumatology
(ACR) prevedono, per porre diagnosi, la presenza
di dolore muscoloscheletrico diffuso e la positivi-
tà di almeno 11/18 tender points (TPs) (3). Oltre al
dolore muscoloscheletrico i pazienti fibromialgici
lamentano, quasi invariabilmente, numerosi altri
sintomi quali affaticamento, disturbi del sonno, sin-
drome da colon irritabile, cefalea ed alterazioni del
tono dell’umore (1).
L’eziologia della FM non è ancora stata comple-
tamente chiarita, ma si pensa che alla sua origine
Reumatismo, 2007; 59(4):280-291
SUMMARY
Fibromyalgia syndrome (FM) is a condition of chronic and diffuse muscular pain affecting particularly middle aged
women. The aetiology of FM is not completely understood and it is currently considered a disorder of pain regulation.
The most efficacious compounds include the tricyclic drugs and mixed reuptake inhibitors. Recent works suggest that
the anticonvulsant medications pregabalin and gabapentin are also effective. Moreover, two serotonin and norepi-
nephrine-reuptake inhibitors-duloxetine and milnacipran show encouraging results in treating FM symptoms. The re-
sults of clinical trials of anti-inflammatory medications have been generally disappointing, but three RCTs have found
that tramadol (with or without acetaminophen) is effective in FM.
La terapia farmacologica della fibromialgia
281
durre in modo significativo il grado di disabilità
(9-13). Gli obiettivi del trattamento della FM so-
no rappresentati dalla riduzione del dolore e dal
miglioramento della funzione; ciò è possibile con
un approccio multimodale, farmacologico, riabi-
litativo e psicoterapeutico. I farmaci che si sono
dimostrati maggiormente efficaci nel trattamento
della FM sono quelli che agiscono a livello del
SNC, come gli antidepressivi, i miorilassanti e gli
anticonvulsivanti; queste sostanze agirebbero a li-
vello dei neuromediatori (ad es. serotonina, nora-
drenalina ecc.) le cui modificazioni avrebbero un
ruolo patogenetico nel determinismo di questa ma-
lattia. Il trattamento farmacologico della FM, tut-
tavia, è spesso insoddisfacente: dalla revisione cri-
tica degli studi randomizzati e controllati (RCT)
emerge che gli analgesici ed i farmaci antinfiam-
matori non steroidei (FANS) non sono efficaci;
con gli antidepressivi triciclici si ottengono effet-
ti terapeutici limitati mentre, dati più recenti, sug-
geriscono l’utilità della duloxetina, del milnaci-
pran e del pregabalin.
TERAPIA
Gli antidepressivi, gli oppioidi, i FANS, i sedativi,
i miorilassanti e gli antiepilettici sono solo alcuni
dei numerosi farmaci che sono stati utilizzati per il
trattamento della FM; nonostante la miglior com-
prensione dei meccanismi patogenetici alla base di
questa malattia, tuttavia, i risultati ottenuti con il so-
lo trattamento farmacologico sono spesso deludenti
ed alcuni specialisti ritengono non esistere una te-
rapia realmente efficace (10-13). Poche molecole
si sono dimostrate utili quando valutate in studi
RCT; tra queste, quelle più recentemente testate,
sono la duloxetina ed il milnacipran, in grado di ini-
bire la ricaptazione sia della serotonina (5HT) che
della noradrenalina (NA), ed il pregabalin, che ap-
partiene alla classe degli antiepilettici (13).
L’approccio seguito nel disegnare gli studi futuri
dovrebbe cambiare, ad esempio selezionando la ca-
sistica in base alla classificazione patogenetica del
dolore neuropatico, oppure studiando popolazioni
omogenee in relazione ai sintomi ma non necessa-
riamente affette dalla stessa malattia, così come
oggi definibile utilizzando i criteri diagnostici esi-
stenti. Nessuno dei farmaci di cui analizzeremo i
dati di efficacia e di sicurezza in questo lavoro so-
no attualmente approvati, dalla Food and Drug Ad-
ministration (FDA), per il trattamento della FM, an-
che se sono in corso studi di fase III per la regi-
strazione di alcune molecole con questa indicazio-
ne terapeutica.
Deve anche essere ricordato che l’approccio tera-
peutico non farmacologico, basato sull’esercizio
fisico, sull’agopuntura, sulla massoterapia nelle sue
diverse forme e sulla terapia cognitivo-comporta-
mentale, possono essere utili nell’impostazione di
un piano terapeutico multimodale (11).
FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Antidepressivi triciclici
La manifestazione psichiatrica concomitante di più
frequente riscontro nei pazienti affetti da FM è rap-
presentata dalla depressione, secondo alcuni Autori
correlata alle alterazioni del metabolismo della se-
rotonina. È stato segnalato, da tempo, che gli anti-
depressivi sono efficaci in alcuni pazienti (14, 15)
(Tab. I); gli antidepressivi triciclici (TCAs), in par-
ticolare l’amitriptilina, ed un miorilassante con
struttura chimica assai simili a quella dei TCAs, la
ciclobenzaprina (CBP), hanno effetti positivi sul
dolore di natura non neuropatica che caratterizza
diverse sindromi algo-disfunzionali (12).
La revisione critica degli studi pubblicati sull’uti -
lizzo degli antidepressivi nel trattamento della FM
non è semplice, sia per l’eterogeneità delle misu-
re di outcomes utilizzate dai diversi Autori, sia per
la valutazione, spesso non corretta, delle caratte-
ristiche dei sintomi depressivi concomitanti; per
questi motivi i risultati degli studi pubblicati sono
spesso conflittuali. In due meta-analisi gli Autori
concludono per una loro efficacia nel ridurre il do-
lore soggettivo ed il numero dei TPs, nel miglio-
rare la qualità del sonno e lo stato di benessere ge-
nerale, mentre l’effetto sull’affaticamento è mo-
desto (12, 13). I farmaci più studiati sono i TCAs
che, sebbene inefficaci o non tollerati dal 60-70%
dei pazienti, possono dimostrarsi utili nel miglio-
rare la qualità del sonno e nel ridurre la rigidità
mattutina (14, 15).
In uno studio il 30-47% dei pazienti fibromialgici
trattati con l’amitriptilina ha riferito un’efficacia
buona o moderata nella riduzione del dolore (16),
ma un’efficacia simile è stata ottenuta anche con
l’utilizzo di antidepressivi diversi, di tranquillanti,
CBP, FANS, e con trattamenti non farmacologici
(terapie fisiche, esercizio fisico) (11, 17).
L’efficacia sulla percezione del dolore dell’amitri -
ptilina e degli altri TCAs sarebbe mediata, oltre
che dalla modulazione dei neurotrasmettitori mo-
noaminergici, da un’azione modulatoria sui cana-
282 M. Cazzola, et al.
li del potassio ed inibitoria sui recettori N-methyl-
D-aspartato (NMDA) (16). Essi possono inibire,
inoltre, la ricaptazione della 5HT e della NA sop-
primendo così la scarica neuronale polisinaptica.
In uno studio RCT, in cui l’amitriptilina a basso do-
saggio è stata confrontata con il naproxene, è sta-
ta documentata una sua maggiore efficacia sul do-
lore soggettivo, sulla difficoltà all’addormentamen -
to ed al risveglio e sul numero dei TPs (18).
I TCAs rappresentano la classe di farmaci per cui
è stata documentata la maggiore efficacia nel trat-
tamento della FM, ma il loro effetto è comunque
modesto e tende a ridursi nel tempo. La CBP si è
dimostrata moderatamente efficace nel trattamen-
to della FM al dosaggio di 10-40 mg/die (19). Que-
sti dati sono stati recentemente confermati da una
meta-analisi, che ha considerato 5 studi RCT ver-
so placebo (20). I pazienti trattati con CBP riferi-
vano un miglioramento della sintomatologia con
una frequenza circa tre volte superiore a quelli ran-
domizzati ad assumere placebo; gli Autori, tuttavia,
sottolineano che la durata di tutti gli studi analiz-
zati era troppo breve e che la percentuale di drop-
out nel gruppo trattato era elevata. Al fine di chia-
rire la reale efficacia della CBP nella FM, gli stu-
di futuri dovrebbero prevedere periodi di tratta-
mento più lunghi (mesi o anni), arruolare casisti-
che più ampie, prevedere un periodo adeguato di
follow-up, ed assicurare una completa cecità dei
pazienti e degli investigatori.
Arnold et al. (21) hanno pubblicato una meta-ana-
lisi in cui sono stati inclusi 21 studi RCT che han-
no indagato l’efficacia degli antidepressivi nella
FM; in 16 di essi sono stati utilizzati TCAs. Di
questi 16 studi 9 sono stati considerati qualitativa-
mente validi per l’inclusione nella meta-analisi;
Tabella I - Farmaci antidepressivi e antiepilettici: effetti indesiderati e controindicazioni.
Farmaco Effetti indesiderati, controindicazioni e commenti
Antidepressivi
Antidepressivi triciclici
Effetti indesiderati:
secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urina-
ria, sedazione, aumento ponderale.
Controindicazioni:
alterazioni della conduzione cardiaca, recenti
patologie cardiache significative, glaucoma ad angolo chiuso.
Amitriptilina, imipramina La amine terziarie hanno maggiori effetti anticolinergici e, perciò,
non dovrebbero essere utilizzate nei pazienti anziani.
Desipramina, nortriptilina La amine secondarie hanno minori effetti indesiderati anticoliner-
gici.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Fluoxetina, paroxetina
Effetti indesiderati:
nausea, sedazione, riduzione della libido, di-
sfunzioni sessuali, cefalea, aumento ponderale.
L’efficacia nelle sindromi dolorose croniche è relativamente scarsa.
Nuovi antidepressivi
Milnacipran
Effetti indesiderati:
ansia, sudorazione, vertigini, disuria, secchez-
za delle fauci, stipsi, palpitazioni.
Venlafaxina
Effetti indesiderati:
cefalea, nausea, sudorazione, sedazione, iper-
tensione, convulsioni.
Effetti serotoninergici a dosi < a 150 mg/die; effetti misti, serotoni-
nergici e noradrenergici a dosaggi maggiori.
Duloxetina
Effetti indesiderati:
nausea, secchezza delle fauci, stipsi, vertigini,
insonnia.
Farmaci anticonvulsivanti
Gabapentin
Effetti indesiderati:
sonnolenza, vertigini, astenia, nausea, sedazio-
ne, aumento ponderale.
Pregabalin
Effetti indesiderati:
sonnolenza, vertigini, astenia, nausea, sedazio-
ne, aumento ponderale.
La terapia farmacologica della fibromialgia
283
l’efficacia maggiore di questa classe di farmaci è
risultata sulla qualità del sonno, mentre migliora-
menti molto inferiori sono stati ottenuti sul dolore
e sulla rigidità.
Inibitori delle mono-amino ossidasi
Gli inibitori delle monoamino-ossidasi (I-MAO),
bloccando il catabolismo della 5HT ne aumentano
la disponibilità a livello del SNC. La meclobemi-
de, un I-MAO di seconda generazione, in studi pre-
liminari di confronto con l’amitriptilina non ha di-
mostrato di possedere un’attività analgesica signi-
ficativa nella FM (22). In un altro studio il pirlin-
dolo ha determinato miglioramenti significativi
nell’astenia, la qualità del sonno ed il tono dell’u -
more nei pazienti fibromialgici (23).
Inibitori selettivi della ricaptazione della seroto-
nina
Al pari dei TCAs gli inibitori selettivi della ricap-
tazione della serotonina (SSRIs), quali la fluoxeti-
na, sono stati utilizzati nel trattamento della FM,
ma non si sono dimostrati efficaci sul dolore; an-
che questa classe di farmaci, inoltre, è gravata da
numerosi potenziali effetti indesiderati (Tab. I).
I risultati ottenuti con gli SSRIs nel trattamento
della FM non sono concordanti. In un trial la fluo-
xetina, al dosaggio di 20 mg/die per 6 settimane,
non si è dimostrata efficace in nessuno dei para-
metri considerati ma la validità dello studio, in una
casistica iniziale di soli 42 pazienti, era inficiata
dall’alto numero di drop-out (43%) (24). In un al-
tro studio sperimentale, che prevedeva dosaggi
molto più elevati (fino ad 80 mg/die), sono stati os-
servati risultati positivi (25). La fluoxetina può mi-
gliorare i sintomi depressivi e l’astenia, ma non si
è dimostrata in grado di ridurre il numero dei TPs.
In uno studio RCT, condotto con modalità crosso-
ver, in cui sono state confrontate l’amitriptilina al
dosaggio di 25 mg/die con la fluoxetina al dosag-
gio di 20 mg/die, entrambi i farmaci si sono dimo-
strati efficaci nel migliorare la qualità del sonno e
lo stato di benessere soggettivo; con la sommini-
strazione contemporanea delle due molecole, inol-
tre, i risultati sono stati migliori, per cui gli effetti
potrebbero essere sinergici (26).
Ozerbil et al. (27), in uno studio crossover RCT,
hanno comparato l’efficacia dell’amitriptilina e del-
la fluoxetina nel migliorare le performances fisiche
di 15 pazienti fibromialgici; entrambe le molecole
si sono dimostrate efficaci e gli Autori concludo-
no che potrebbero essere utili per migliorare la qua-
lità della vita dei pazienti.
Il citalopram, in uno studio RCT della durata di 8
settimane, non si è dimostrato efficace nel tratta-
mento della FM (28), mentre, in un secondo stu-
dio, sempre RCT della durata di 16 settimane, ha
determinato un miglioramento dei sintomi depres-
sivi ma non del dolore e degli altri items del Fi-
bromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) (29).
Tre studi hanno valutato il ruolo della paroxetina
nella FM. In uno studio non pubblicato, condotto
dalla GlaxoSmithKline della durata di 8 settimane,
sono riportati risultati positivi nel giudizio globale
dello sperimentatore, ma non in quello dei pazien-
ti (30). Giordano et al., in uno studio in cieco del-
la durata di 12 settimane, hanno osservato un mi-
glioramento significativo nel “TPs score” nei sog-
getti trattati rispetto ai controlli (31). Infine, in uno
studio RCT condotto secondo un disegno speri-
mentale in triplo crossover, gli Autori riportano che
l’associazione tra paroxetina e nabumetone è si-
gnificativamente superiore al nabumetone da solo,
ma non alla paroxetina da sola, nel ridurre lo sco-
re totale del FIQ (32). Patkar et al., recentemente,
hanno pubblicato i risultati ottenuti con una for-
mulazione a lento rilascio della paroxetina in 116
pazienti fibromialgici, trattati con dosi crescenti da
12,5 a 62,5 mg/die per 12 settimane. Il 25,8% dei
pazienti trattati, vs il 13,7% di quelli del gruppo
placebo, ha ottenuto una riduzione ≥ al 50% dello
score totale del FIQ, considerato l’outcome prin-
cipale dello studio; la differenza nella riduzione
dello score nei due gruppi è stata significativamente
maggiore con la paroxetina (p<0,05). Analizzando
le sottoscale del FIQ, tuttavia, miglioramenti si-
gnificativi nel gruppo in trattamento attivo sono
stati osservati per l’astenia, l’ansia e la sensazione
di benessere soggettivo (p<0,05), ma non negli al-
tri parametri considerati da questa scala di valuta-
zione, tra cui il dolore (33).
Inibitori della ricaptazione della serotonina del-
la noradrenalina
La venlafaxina, un inibitore della ricaptazione del-
la 5HT e della NA, si è dimostrata efficace e sicu-
ra nel trattamento di diverse sindromi dolorose in
modelli sperimentali animali, nei volontari sani e
nei pazienti. In un piccolo studio controllato, in
aperto, la venlafaxina, al dosaggio di 75 mg/die,
non si è dimostrata più efficace del placebo (34);
in un secondo studio (35), sempre in aperto, in cui
la venlafaxina è stata utilizzata al dosaggio fisso di
75 mg/die per 12 settimane, è stata osservata, ri-
spetto alle condizioni basali, una riduzione stati-
sticamente significativa dell’intensità del dolore
284 M. Cazzola, et al.
(F=14.3; p=0,0001) e della disabilità indotta dalla
FM (F=42,7; p=0,0001). Al termine delle 12 setti-
mane di trattamento, inoltre, è stata osservata una
riduzione significativa degli scores per l’ansia e la
depressione.
In uno studio RCT 90 pazienti sono stati rando-
mizzati a ricevere venlafaxina o placebo per 6 set-
timane (36); nel gruppo trattato con la venlafaxina
il numero di soggetti che ha interrotto il trattamento
è stato maggiore, a causa degli effetti indesiderati,
rispetto a quanto osservato nel gruppo di controllo
(13 vs 3; Fisher’s exact test p=0,011). Non sono sta-
te osservate differenze statisticamente significati-
ve tra i gruppi circa il miglioramento (10%) del
dolore valutato con il McGill Pain Questionnaire
(MPQ). All’analisi statistica “per protocol” le va-
riazioni dei parametri valutati sono state maggiori
nel gruppo trattato con venlafaxina rispetto ai con-
trolli, raggiungendo la significatività statistica in al-
cuni items del FIQ quali il dolore (-1,3 vs -0,1,
p=0,025), l’affaticabilità (-0,9 vs +0,1, p=0,050) e
nello score totale di questa scala di valutazione (-9,0
vs -2,7, p=0,032); utilizzando l’analisi secondo il
principio “intention-to-treat”, tuttavia, non sono
state riscontrate differenze significative nelle mi-
sure di outcomes secondarie. Gli Autori concludo-
no che la venlafaxina, al dosaggio di 75 mg/die,
non è efficace nel migliorare il dolore ed i sintomi
associati della FM.
La duloxetina è un inibitore selettivo della ricapta-
zione della 5HT e della NA che avrebbe, rispetto
alla venlafaxina, una maggiore affinità per i carriers
di questi due neurotrasmettitori (37). I meccanismi
d’azione tramite i quali la duloxetina è in grado di
ridurre la percezione del dolore non sono del tutto
chiariti, ma si pensa siano correlati all’incremento
della 5-HT e della NA a livello del SNC (38).
È stato recentemente dimostrato che la duloxetina,
al dosaggio di 60 mg/due volte al giorno, è più ef-
ficace del placebo nel ridurre il dolore e nel mi-
gliorare alcuni sintomi associati che caratterizzano
la FM (39). In uno studio RCT verso placebo, del-
la durata di 12 settimane, è stata valutata l’efficacia
e la sicurezza della duloxetina, al dosaggio di 60 o
120 mg/die, in 354 pazienti affette da FM (40). Il
dolore, valutato con il Brief Pain Inventory (BPI),
è migliorato in modo significativo, rispetto ai con-
trolli, con entrambi i dosaggi utilizzati (p<0,001);
in particolare la riduzione del dolore è stata del
55% (p<0,001) con il dosaggio di 60 mg in unica
somministrazione giornaliera, del 54% (p=0,002)
con il dosaggio di 120 mg/die in due dosi refratte
e del 33% nel gruppo trattato con placebo.
L’efficacia della duloxetina nel ridurre il dolore è
risultata indipendente dagli effetti sul tono dell’u -
more e dalla comorbidità, in condizioni basali, per
disturbi depressivi maggiori; in base a tali risulta-
ti si pensa che questa classe di farmaci, per avere
un effetto antalgico, debba essere in grado di ini-
bire la ricaptazione sia della 5-HT che della NA,
ipotesi supportata dai risultati positivi di un ulte-
riore studio in fase II sull’utilizzo della duloxetina
nella FM (41). Wernicke et al. (42), inoltre, hanno
dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questo far-
maco nel trattamento delle pazienti fibromialgiche
senza disturbi depressivi maggiori.
Il milnacipran, come la duloxetina, inibisce la ri-
captazione sia della 5-HT sia della NA (43) essen-
do tuttavia, rispetto alla duloxetina, più selettivo per
la NA; questa molecola, inoltre, è in grado di le-
garsi ai recettori NMDA. In uno studio in fase II in
cui sono stati reclutati 125 pazienti affetti da FM,
Gendreau et al. (44) hanno dimostrato che il mil-
nacipran induce un miglioramento significativo
dello stato di benessere soggettivo, del dolore e di
numerosi sintomi associati alla FM, ad eccezione
della qualità del sonno. Il milnacipran, in genere,
è ben tollerato; la somministrazione in due dosi re-
fratte è più efficace, in quanto a proprietà analge-
siche, rispetto alla monosomministrazione quoti-
diana.
In un altro studio, Vitton et al. (45) confermano
l’efficacia del milnacipran e ne sottolineano la tol-
lerabilità; non si sono verificati, infatti, eventi av-
versi gravi, essendo stata la maggior parte di essi
di intensità lieve o moderata. È interessante nota-
re, inoltre, che nonostante il milnacipran sia un far-
maco con proprietà antidepressive, i miglioramen-
ti più significativi sono stati osservati nei pazienti
che, in condizioni basali, non presentavano una co-
morbidità per sintomi depressivi; ciò sarebbe do-
vuto, in realtà, non tanto ad una maggiore effica-
cia del farmaco in questo subset di pazienti, quan-
to al fatto che i pazienti depressi hanno avuto una
maggiore risposta al placebo rispetto ai non de-
pressi, riducendo la significatività statistica dei ri-
sultati ottenuti. Le proprietà analgesiche del mil-
nacipran nei pazienti fibromialgici, così come
l’efficacia su molti sintomi d’accompagnamento,
comunque, non sarebbero mediate dall’effetto del
farmaco sul tono dell’umore.
Attualmente gli SSRIs, utilizzati da soli o in asso-
ciazione ai TCAs, devono essere considerati una
possibile opzione solo in quei pazienti che hanno
mostrato una risposta clinica non soddisfacente a
strategie terapeutiche non farmacologiche (46).
La terapia farmacologica della fibromialgia
285
ALTRI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Krell et al. (47) hanno riscontrato che i pazienti fi-
bromialgici che presentano comorbidità con la de-
pressione, se trattati con la reboxetina, antidepres-
sivo noradrenergico, riferiscono una riduzione del
dolore muscoloscheletrico e che tale effetto tera-
peutico compare prima del miglioramento del to-
no dell’umore; ciò suggerisce un suo possibile uti-
lizzo, a scopo antalgico, nei pazienti depressi ed af-
fetti da sindromi dolorose croniche.
La mirtazapina, un nuovo antidepressivo che bloc-
ca i recettori 5(HT)2 e 5(HT)3 per la serotonina, è
stato utilizzato in uno studio in aperto della durata
di sei settimane, in 29 pazienti fibromialgici (48);
gli Autori hanno osservato un miglioramento non
solo della depressione, ma anche di molti dei sin-
tomi clinici che caratterizzano la FM.
Farmaci anticonvulsivanti
Diversi meccanismi d’azione propri dei farmaci
antiepilettici possono interferire con la nocicezio-
ne: sebbene il motivo del loro effetto analgesico
non sia del tutto chiarito (14) (Tab. I), si pensa che
alla base vi sia la loro capacità di limitare l’eccita -
bilità neuronale e di incrementarne l’inibizione
(49). Tra gli effetti di questa classe di farmaci ri-
cordiamo la capacità di interferire con i canali io-
nici (ad es. i canali per il sodio e per il calcio), con
i recettori eccitatori per glutammato ed N-methyl-
D-aspartato, con i recettori inibitori per il GABA
e la glicina (10, 12, 13). Il gabapentin ha dimo-
strato, in studi RCTs, di possedere attività analge-
sica nella neuropatia diabetica, nella nevralgia post-
erpetica, nella profilassi dell’emicrania ed in altre
condizioni cliniche caratterizzate da dolore neuro-
patico cronico (50). In uno studio RCT della dura-
ta di 12 settimane condotto su 150 pazienti affetti
da FM il gabapentin, al dosaggio di 1.200-2.400
mg/die, è stato confrontato con il placebo (51). Il
51% dei pazienti trattati, vs il 31% dei controlli, ha
riportato un risultato positivo al termine del tratta-
mento (p=0,014) e la riduzione del dolore, valuta-
to con il BPI è risultata significativamente mag-
giore (p=0,015); il gabapentin, in generale, è stato
ben tollerato.
Il pregabalin è un altro antiepilettico che si è di-
mostrato efficace nel trattamento della FM. In uno
studio multicentrico, in doppio cieco, controllato
verso placebo, della durata di 8 settimane, Crofford
et al. (52) hanno valutato, in 529 pazienti fibro-
mialgici, gli effetti del pregabalin al dosaggio di
150, 300 e 450 mg/die sul dolore, la qualità del son-
no, l’affaticabilità e la qualità della vita. Rispetto
al placebo la dose di 450 mg/die, all’end-point in-
termedio, ha ridotto in modo significativo il dolo-
re (-0,93 su una scala 0-10) (p=0,001); il numero
di pazienti in cui il dolore è stato ridotto del 50%
rispetto al basale è aumentato ulteriormente al ter-
mine dello studio (29% vs 13%; p=0,003). Sia al
dosaggio di 300 mg che a quello di 450 mg/die il
pregabalin ha indotto un miglioramento significa-
tivo della qualità del sonno e dell’affaticabilità; il
dosaggio maggiore ha determinato, inoltre, il mi-
glioramento di numerosi parametri funzionali cor-
relati alla qualità della vita. La sonnolenza e le ver-
tigini sono stati gli eventi avversi più frequente-
mente segnalati.
Antagonisti dei recettori N-methyl-D-aspartato
I recettori NMDA potrebbero giocare un ruolo nel-
la plasticità del SNC e si ritiene siano coinvolti nel
mantenimento e nella cronicizzazione del dolore;
il loro blocco selettivo può ridurre il dolore sog-
gettivo dei pazienti con FM. In due studi RCT la
ketamina è stata confrontata, in 46 pazienti affette
da FM, con la morfina, la lidocaina, il naloxone ed
il placebo (53, 54). In entrambi gli studi è stato os-
servato che la ketamina riduce l’intensità del dolo-
re, la dolorabilità alla pressione a livello dei TPs,
il dolore riferito, la sommazione temporale a sti-
moli ripetuti, l’iperalgesia muscolare ed il dolore
muscolare a riposo. Questi risultati supportano
l’ipotesi che alla base della FM vi sia una sensibi-
lizzazione neuronale centrale e che i TPs rappre-
sentino aree di iperalgesia secondaria: la ketamina
agirebbe riducendo la stato di sensibilizzazione
centrale. Gli effetti indesiderati determinati dal
blocco dei recettori NMDA, soprattutto a livello
cognitivo, limitano, tuttavia, il loro utilizzo nel trat-
tamento della FM.
Agonisti dopaminergici
Il ropinirolo è un antagonista del recettore D3/2
della dopamina utilizzato nel trattamento del mor-
bo di Parkinson. In uno studio pilota, RCT in dop-
pio cieco, della durata di 14 settimane con
un’ulteriore estensione di 14 settimane in singolo
cieco, Holman (55) riporta un miglioramento si-
gnificativo del dolore, valutato con la scala analo-
gica visiva (VAS), oltre a miglioramenti statistica-
mente non significativi in altri parametri quali la ri-
gidità e lo score mialgico dei TPs. Al termine del-
le 28 settimane di trattamento si sono verificati
eventi avversi in tutti i 30 pazienti reclutati, in par-
ticolare nausea e vomito.
286 M. Cazzola, et al.
Holman e Myers (56) hanno testato il pramipexo-
lo (un agonista del recettore D3 della dopamina) a
dosaggi crescenti in uno studio RCT vs placebo,
per gruppi paralleli, della durata di 14 settimane,
in cui sono stati arruolati 60 pazienti fibromialgi-
ci. Gli Autori riportano che, al dosaggio di 4 mg,
il farmaco è stato ben tollerato ed ha indotto un mi-
glioramento significativo del dolore, dell’affatica -
bilità, degli indici di funzionalità e degli scores di
salute globale. Gli effetti indesiderati più frequen-
temente riportati sono stati episodi transitori
d’ansia ed il calo ponderale.
Farmaci sedativi-ipnotici
I farmaci sedativi e gli ipnotici, come lo zopiclone
e lo zolpidem, sono stati utilizzati nei pazienti fi-
bromialgici e si sono dimostrati efficaci nel mi-
gliorare il sonno e nel ridurre l’astenia (57). Diversi
farmaci antidepressivi, come l’amitriptilina ed il
trazodone, sono utilizzati, a basso dosaggio, per
sfruttarne l’attività sedativa.
Il sodio oxybato è il sale sodico del gamma-idros-
sibutirrato (GHB), un acido grasso endogeno a ca-
tena corta; in clinica il sodio oxybato è utilizzato per
via orale con lo scopo di somministrare GHB (58-
60). È possibile che concentrazioni sovrafisiologi-
che di GHB, ottenute per somministrazione esoge-
na, determinino effetti neuronali qualitativamente
diversi di quelli indotti dal GHB endogeno. Diver-
se evidenze suggeriscono che il GHB svolga azio-
ni di tipo neurotrasmettitoriale e di neuromodula-
zione. Il sodio oxybato è approvato dalla FDA per
il trattamento della cataplessia e dell’eccessiva son-
nolenza diurna nei pazienti affetti da narcolessia.
In uno studio crossover, in doppio cieco, rando-
mizzato e controllato verso placebo, è stata analiz-
zata l’efficacia del sodio oxybato sul dolore, affa-
ticabilità e qualità del sonno; quest’ultimo para-
metro è stato valutato oggettivamente tramite esa-
me polisonnografico (PSG) che ha permesso di
quantificare numerose variabili tipicamente altera-
te nei pazienti fibromialgici, quali l’intrusione di
onde alfa nel normale ritmo ad onde lente delta, la
durata del sonno ad onde lente (fasi 3/4) e l’effi -
cienza del sonno (59). Ai pazienti è stato sommi-
nistrato sodio oxybato al dosaggio di 6 gr/die o
placebo per 30 giorni, con un periodo di wash-out
di due settimane prima del crossover. I parametri
di efficacia considerati comprendevano la valuta-
zione del tracciato PSG, il tender points index (TPI)
ed una serie di valutazioni soggettive da parte del
paziente riportate su un diario giornaliero. Nello
studio sono state arruolate 24 pazienti di sesso fem-
minile; di queste 18 hanno completato il trial. Il TPI
è diminuito, rispetto al basale, di 8,5 punti nel grup-
po trattato, ed è aumentato di 0,4 punti nei controlli
(p=0,0079). Sei su sette scores utilizzati per valu-
tare il dolore e l’affaticamento (dolore spontaneo,
dolore a riposo, dolore al movimento, affatica-
mento generale, mattutino e serale) sono diminui-
ti dal 29% al 33% nei pazienti che assumevano so-
dio oxybato e dal 6% al 10% in quelli che assu-
mevano placebo (p<0,005). L’intrusione di onde
alfa, la latenza del sonno e la percentuale di sonno
REM sono diminuiti significativamente, così come
è aumentato il tempo del sonno ad onde lente del-
ta (fase 3/4), in seguito alla somministrazione del
trattamento attivo rispetto al placebo (p<0,005).
Due su 5 parametri soggettivi utilizzati per valuta-
re la qualità del sonno sono migliorati significati-
vamente rispetto al placebo: lo stato di vigilanza
mattutino (migliorato del 18% con il sodio oxyba-
to e del 2% con il placebo; p=0,0033) e la qualità
del sonno (migliorato del 33% e del 10%, rispetti-
vamente; p=0,0003). Il sodio oxybato riduce il do-
lore e l’affaticabilità dei pazienti fibromialgici e,
soprattutto, riduce le anormalità elettroencefalo-
grafiche (intrusione di onde alfa e riduzione del
sonno ad onde lente) che si pensa siano responsa-
bili del sonno non ristorativo riferito da questi pa-
zienti. Recentemente è stato completato uno studio
della durata di 8 settimane, su 188 pazienti fibro-
mialgici, in cui il sodio oxybato è stato utilizzato
in monoterapia al dosaggio di 4,5 gr o 6 gr/die som-
ministrandolo in due dosi equivalenti (prima di co-
ricarsi e 2,5-4 ore più tardi).
Farmaci analgesici
I risultati degli studi clinici sui farmaci antinfiam-
matori sono stati deludenti (11, 12), ma il trama-
dolo (associato o meno al paracetamolo) si è di-
mostrato efficace nel trattamento della FM in tre
studi RCTs (61-63). Inizialmente, in un piccolo
studio in doppio cieco, controllato verso placebo,
il tramadolo è risultato efficace e ben tollerato nei
pazienti fibromialgici (61) ed uno studio più re-
cente, in cui è stata comparato il tramadolo al do-
saggio di 37,5 mg in combinazione con 325 mg di
paracetamolo verso placebo in 315 pazienti con
FM (63), è stato osservato che il numero di inter-
ruzioni, gli scores per il dolore ed il FIQ migliora-
vano significativamente nel gruppo in trattamento
con il farmaco attivo.
Gli oppioidi possono essere utili nel trattamento
del dolore fibromialgico, ma possono indurre tol-
leranza e sono gravati da frequenti effetti indesi-
La terapia farmacologica della fibromialgia
287
derati quali stipsi, nausea e sedazione (64). Il loro
utilizzo dovrebbe essere considerato solo nei casi
in cui tutte le altre terapie, farmacologiche e non,
fossero fallite.
Supplementi ormonali
I pazienti con FM, solitamente, non presentano de-
ficit ormonali evidenti, anche se molti sintomi del-
la malattia ricordano quelli di alterazioni endocri-
ne quali, ad esempio, l’ipotiroidismo. La terapia
con ormoni tiroidei non è indicata nella FM per
molteplici motivi (65).
Nonostante il riscontro di un deficit relativo di or-
mone della crescita (GH) ed il miglioramento in-
dotto dalla sua somministrazione nei pazienti fi-
bromialgici, l’entusiasmo per questo approccio te-
rapeutico è rapidamente scemato per la frequenza
degli effetti indesiderati, la necessità di frequenti
somministrazioni per via parenterale ed i costi ele-
vati (66).
Un’altra modificazione ormonale di frequente ri-
scontro nella FM è rappresentata dall’iporeattività
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico e dai bassi
livelli di dehydroepiandrosterone (DHEA). Tutta-
via, in uno studio in doppio cieco verso placebo,
condotto con modalità crossover, in cui il DHEA
era somministrato al dosaggio di 50 mg/die per tre
mesi, Finckh et al. (67) non hanno ottenuto alcun
miglioramento nella qualità della vita, intensità del
dolore, affaticabilità, stato funzionale, funzioni co-
gnitive e tono dell’umore.
ALTRI FARMACI
I recettori per la SNT sono implicati nella proces-
sazione delle informazioni nocicettive e
nell’insorgenza del dolore della FM. Il tropisetron,
un metabolita intermedio della trasformazione da
5-hydroxytryptofano a L-tryptofano, si è dimo-
strato più efficace del placebo, in due studi RCTs,
nel trattamento della FM (68-69).
Papadopoulos et al. (70), in uno studio pilota, han-
no osservato una sua efficacia analgesica nel dolo-
re fibromialgico, ma Koeppe et al. (71), analizzan-
do la percezione del dolore e la sua processazione
a livello del SNC in uno studio in doppio cieco, non
hanno ottenuto nessuna modificazione dopo la som-
ministrazione del tropisetron nei pazienti con FM.
Il pindololo, una molecola che ha una doppia azio-
ne di blocco a livello beta-adrenergico ed a livello
dei recettori per la 5-HT (1A), è stato valutato da
Wood et al. (72) al dosaggio di 7,5 mg/die (incre-
mentato fino ad un massimo di 15 mg/die) in uno
studio in aperto della durata di 3 mesi, condotto in
20 pazienti affette da FM; gli Autori hanno ottenu-
to miglioramenti significativi nel conteggio dei TPs
(p<0,001), nello score mialgico (p<0,001), e nel
FIQ (p<0,005). Gli scores per l’ansia e la depres-
sione non sono stati modificati in modo significati-
vo dal trattamento nelle donne che hanno comple-
tato lo studio; le conseguenze a carico dell’apparato
cardiovascolare, infine, non hanno avuto un signi-
ficato clinicamente apprezzabile (72).
I
β
-bloccanti a basso dosaggio sono stati utilizza-
ti in casi selezionati in cui prevalevano i sintomi da
disautonomia, quali palpitazioni e tachicardia or-
tostatica; i loro effetti nella FM, tuttavia, non sono
noti (73).
PROSPETTIVE FUTURE
L’efficacia dei trattamenti attualmente utilizzati
nella FM è limitata ed è necessario, pertanto, svi-
luppare nuove molecole che agiscano a livello del
SNC, testate in studi comparativi di lunga durata
che coinvolgano casistiche numerose. Dati recenti
circa il polimorfismo dei geni per i recettori dei si-
stemi serotoninergico e dopaminergico possono es-
sere utili per sviluppare strategie farmacologiche
più razionali di quelle attuali, basate sul genotipo
dei pazienti (74). I soggetti con l’allele 5HTTLPR
nel sistema serotoninergico sarebbero i candidati al
trattamento con farmaci antidepressivi (75), men-
tre i soggetti con polimorfismo genico nel sistema
dopaminergico, come il polimorfismo della regio-
ne ripetitiva dell’esone III del recettore D4 per la
dopamina, sarebbero maggiormente suscettibili ad
una terapia con farmaci dopaminergici (76).
CONCLUSIONI
Il trattamento della FM rappresenta una sfida, sia
per le conoscenze limitate circa l’eziologia della
malattia, sia per la scarsa risposta clinica alle tera-
pie solitamente utilizzate nelle condizioni doloro-
se croniche. Il riconoscimento dell’interazione tra
fattori neurobiologici, psicologici e comportamen-
tali alla base della patogenesi della FM potrebbe
ampliare le opzioni terapeutiche in base alle carat-
teristiche del singolo paziente (77). Le evidenze at-
tuali suggeriscono l’utilità di un programma tera-
peutico multimodale in cui, all’utilizzo di farmaci
sintomatici, sia associata l’educazione del pazien-
288 M. Cazzola, et al.
te, l’approccio cognitivo-comportamentale e
l’eserci zio fisico per recuperare le funzioni defici-
tarie e per mantenere nel tempo i risultati raggiun-
ti. I medici ed i pazienti dovrebbero essere infor-
mati sulle teorie attualmente più accreditate circa i
possibili meccanismi fisiopatologici che sottostan-
no alla malattia e, quindi, stabilire degli obiettivi
realistici da raggiungere con tutte le possibili mo-
dalità terapeutiche disponibili. Numerosi farmaci
sono stati utilizzati per modificare i vari sintomi la-
mentati dai pazienti fibromialgici, in primo luogo
per controllare il dolore, ma anche per migliorare
la qualità del sonno, l’ansia, la depressione e, in ul-
tima analisi, per migliorare la qualità della vita. Al-
cuni farmaci sono utilizzati per il loro meccanismo
d’azione, che interverrebbe su uno o più dei mec-
canismi fisiopatologici ipotizzati, altri per i loro ef-
fetti sui sintomi clinici di accompagnamento. Gli
studi RCTs hanno evidenziato che gli antidepres-
sivi triciclici, quali l’amitriptilina, gli inibitori se-
lettivi della ricaptazione della serotonina, quali la
fluoxetina, ed i farmaci caratterizzati dalla duplice
inibizione della ricaptazione della serotonina e del-
la noradrenalina, quali la venlafaxina, il milnaci-
pran e la duloxetina potrebbero essere utili nel trat-
tamento della FM, ma la percentuale dei pazienti
che hanno una buona risposta clinica al singolo trat-
tamento è modesta. La ciclobenzaprina, considera-
ta e commercializzata come miorilassante, ha una
struttura chimica molto simile agli antidepressivi
triciclici ed è risultata efficace nella FM. Anche il
tramadolo, un agonista debole per i recettori µ per
gli oppioidi, e gli anticonvulsivanti come il gaba-
pentin ed il pregabalin, sono molecole che sem-
brerebbero efficaci nel ridurre i sintomi della FM.
Nei pazienti che non rispondono alla monoterapia,
alcuni di questi farmaci possono essere utilizzati in
combinazione. Il trattamento farmacologico, tutta-
via, dovrebbe far parte di un approccio terapeutico
multidisciplinare e multimodale, che comprenda
anche strategie non farmacologiche; la terapia fisi-
ca e l’approccio psicologico, infatti, in alcuni pa-
zienti possono essere più efficaci del solo tratta-
mento farmacologico (78).
RIASSUNTO
La fibromialgia (FM) rappresenta una condizione clinica caratterizzata da dolore muscoloscheletrico diffuso che coin-
volge prevalentemente il sesso femminile. L’eziologia della FM non è ancora stata completamente chiarita, ma si ri-
tiene sia dovuta a un disordine della regolazione del dolore. Gli antidepressivi e i farmaci della ricaptazione sia della
serotonina che della noradrenalina, sono i più efficaci. I farmaci anticonvulsivanti gabapentin e pregabalin si sono di-
mostrati efficaci. Recentemente sono stati testati due farmaci in grado di inibire la ricaptazione sia della serotonina che
della noradrenalina, la duloxetina ed il milnacipran che hanno dimostrato risultati incorragianti. I risultati degli studi
clinici sui farmaci antinfiammatori sono stati deludenti, ma il tramadolo (associato o meno al paracetamolo) si è di-
mostrato efficace nel trattamento della FM.
Parole chiave - Sindrome fibromialgica, trattamento farmacologico, terapia della fibromialgia.
Key words - Fibromyalgia syndrome, pharmacological treatment, management of fibromyalgia.
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