Documento sobre el uso de vacunas para la prevención del dengue

Abstract

Desarrollado en conjunto por SADI y SLAMVI

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Vol. 31 / N° 113 / Diciembre 2023 - Marzo 2024 / Suplemento I
Documento sobre el uso de vacunas para
la prevención del dengue
Desarrollado en conjunto por SADI y SLAMVI
Gabriela Vidal, Alicia Puscama, Silvina Ivalo, Alejandra Macchi, Silvia
González Ayala, Fernanda Ferrer, María Laura Yantorno, Esteban Couto,
Sofía Echazarreta, Virginia Angeletti, Susana Lloveras y Cristián Biscayart.

Actual. Sida Infectol. || Fundación Huésped - Sociedad Argentina de Infectología || ISSN 2718-7845
En los últimos años se ha registrado un sostenido incremento en la incidencia del dengue en
todo el mundo, al punto tal que la Organización Mundial de la Salud estimó que aproximada-
mente la mitad de la población del planeta está expuesta al riesgo de contraer esa enferme-
dad (1). En la Argentina, si bien se registraron brotes epidémicos desde hace más de un siglo,
y desde 2009 se reportaron varias epidemias nacionales, en los últimos años se ha observado
un creciente número de casos por múltiples factores, habiendo llegado en 2023 a una situa-
ción inédita en términos de cantidad de casos reportados (2).
Esta situación, junto con la reciente disponibilidad en el país de una vacuna, aprobada por el
ANMAT en abril de 2023 (3), han motivado a la Sociedad Argentina de Infectología (SADI) y
a la Sociedad Latinoamericana de Medicina del Viajero (SLAMVI) a elaborar un documento en
el cual se revisan los aspectos más relevantes tanto de la enfermedad como de la protección
conferida por la inmunización.
Creemos que la difusión de dicho documento es de suma importancia para contribuir a la
limitación del potencial daño que puede ocasionar esta enfermedad. Por tal motivo, el Comité
Editor de Actualizaciones en SIDA e Infectología considera que está ampliamente justicada
la publicación del mismo en un suplemento especial de la revista, a n de que llegue a manos
de la mayor cantidad posible de los profesionales de la salud comprometidos en la asistencia
de los pacientes y a otras áreas de la salud pública.
María Belén Bouzas y Lautaro de Vedia
Secretaría de redacción, Revista ASEI
Bibliografía
(1) Organización Mundial de la Salud. Dengue y dengue grave. Dengue y dengue grave. Published September 23, 2021.
Accessed August 24, 2023. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue
(2) Ministerio de Salud, Argentina. Boletín epidemiológico nacional N 671 SE 38 | 2023. Published online 2023. Accessed
October 5, 2023. https://bancos.salud.gob.ar/recurso/boletin-epidemiologico-nacional-n-671-se-38-2023
(3) Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia. Qdenga. Vacuna Tetravalente Contra El Dengue
(Elaborada Con Virus Vivos Atenuados). Vol No 59.873.; 2023. Accessed August 24, 2023. http://boletin.anmat.gob.ar/
marzo_2022/Dispo_2119-22.pdf
Carta del Comité Editorial
Vacuna contra el dengue, una nueva
herramienta. Documento SADI/SLAMVI
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Actual. Sida Infectol. || Fundación Huésped - Sociedad Argentina de Infectología || ISSN 2718-7845
Gabriela Vidal1, Alicia Puscama1, Silvina Ivalo1, Alenadra Macchi1,3, Silvia González Ayala1, Fernanda Ferrer2, María
Laura Yantorno2, Esteban Couto2, Sofía Echazarreta2, Virginia Angeletti2, Susana Lloveras2,3 y Cristián Biscayart2,3.
1.Comisión de Vacunas, Sociedad Argentina de Infectología (SADI), Argentina. 2. Comisión de Emergentes y Enferme-
dades Endémicas, Sociedad Argentina de Infectología (SADI), Argentina. 3. Sociedad Latinoamericana de Medicina del
Viajero (SLAMVI).
Documento sobre el uso de vacunas para la
prevención del dengue
Desarrollado en conjunto por SADI y SLAMVI
INTRODUCCIÓN
El dengue es una infección viral transmitida a los seres humanos por la picadura de los mosquitos
hembras de Aedes aegypti infectados y, en forma menos frecuente, de Aedes albopictus (1, 2).
Estos mosquitos también son vectores de los virus de la ebre amarilla, el chikungunya y el zika
(1).
El virus del dengue (DENV) pertenece al género Flavivirus de la familia Flaviviridae. Existen
cuatro serotipos diferentes que producen la enfermedad humana (DENV 1-4) (1-3), cada uno de
ellos con distintos genotipos y linajes (4-7). Un quinto serotipo no ha sido reconocido de manera
unánime (8).
Los cuatro tipos de DENV comparten mecanismos y patrones similares de transmisión, pero pue-
den presentar diferencias en las manifestaciones clínicas y en su gravedad (9).
El aumento de la transmisión en las ciudades situadas en áreas tropicales y subtropicales, donde
las poblaciones experimentan un crecimiento progresivo con numerosas situaciones de hacina-
miento, se explica por la estrecha relación entre A. aegypti y los seres humanos (10).
Las hembras de Aedes (o Stegomyia) pueden tener intentos de alimentación hematófaga en
varios momentos de su ciclo reproductivo, con picos de actividad durante las primeras horas de
la mañana y durante el atardecer, aunque se han vericado también otros patrones de alimenta-
ción. La replicación viral en el mosquito (ciclo extrínseco) se produce en un período de entre una
y dos semanas, luego de la cual el virus migra a las glándulas salivales, resultando competente
para la transmisión viral a un ser humano susceptible (11). En un estudio local se encontró una
variabilidad de la incubación extrínseca en días entre 9,7 días (Posadas) y 15,6 días (La Plata),
dependiendo de las temperaturas (12).
A. aegypti está adaptado para reproducirse en las viviendas humanas. Estos insectos depositan
sus huevos en recipientes con posibilidad de almacenamiento de agua, tales como jarrones,
platos, oreros, latas, neumáticos u otros. La transmisión viral se ve favorecida por factores cli-
máticos, movilidad y densidad de la población en escenarios con presencia vectorial (13,1 4).
De hecho, al pasar la mayor parte de su vida en el interior o en áreas exteriores con sombra
cerca de la vivienda, cuanta mayor cantidad de edicios o construcciones abiertas haya, menor
necesidad tienen las hembras de dispersarse entre viviendas (15).
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Al presente, se considera que la infección otorga inmunidad de por vida contra el serotipo que la
ha causado. Sin embargo, existe inmunidad heterotípica, parcial y temporaria que se estima pue-
de durar varios meses y hasta dos años (16). Una infección posterior a la primaria causada por
otro serotipo predispone al riesgo de tener manifestaciones de gravedad de la enfermedad (2).
El DENV se disemina con frecuencia de un lugar a otro por viajeros infectados virémicos, y cuan-
do el vector está presente existe la posibilidad que se establezca o incremente la transmisión
local (17).
SITUACIÓN GLOBAL
La incidencia del dengue en el mundo ha aumentado en forma sostenida, y se estima que la
mitad de la población mundial está expuesta al riesgo de contraer esta enfermedad. Anualmen-
te, se calcula que se producen en el mundo entre 100 y 400 millones de infecciones, de curso
clínico generalmente leve, pudiendo ser asintomáticos alrededor del 75% de los casos (2).
Se registran infecciones en más de 100 países, aunque el 70% de la carga de enfermedad se
concentra en Asia (2).
El número de casos noticados a la Organización Mundial de la Salud (OMS) se ha incrementa-
do en las últimas décadas, desde 505.430 en 2000 a 5,2 millones en 2019 (2).
En el mundo, entre junio y septiembre de 2023 se noticaron 240 áreas de alerta, de las cuales
16 fueron para América latina (Figura 1).
Figura 1. Mapa mundial de casos de dengue
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Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue
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Referencia
Informes de Mapas de Salud - Informes recientes de casos de dengue locales o importa-
dos de fuentes ociales, periódicos y otros medios (18).
Mapa de Consenso Global (2013) - Áreas de riesgo determinadas por consenso entre las
fuentes, incluyendo: sistemas nacionales de vigilancia, literatura publicada, cuestionarios
e informes de noticias formales e informales (19)

SITUACIÓN EN LA ARGENTINA
La primera epidemia de dengue en la Argentina se registró en 1916 y afectó a la región meso-
potámica, sin casos en la ciudad de Buenos Aires, a pesar de la circulación documentada de
Aedes aegypti en esta región desde 1858 (epidemia de ebre amarilla) (21).
La reemergencia del dengue se produjo en 1997-1998 en Salta (DENV-2) y en el año 2000
en Misiones y Formosa (DENV-1). Se registraron epidemias focalizadas anualmente, excepto
en 2001 y 2005, que no se documentó circulación viral. En 2009 ocurrió la primera epidemia
nacional (27.910 casos conrmados, con 5 muertes); la segunda tuvo lugar en 2016 (43.888
casos conrmados y probables; 11 fallecidos) (22); la tercera en 2019-2020 (58.889 casos
conrmados y probables, 26 fallecidos) (23).
En relación con el brote epidémico 2022-2023, el Ministerio de Salud de la Nación informó
en la semana epidemiológica (SE) 38 que desde la SE 1/2023 hasta la SE 38/2023 se re-
gistraron en la Argentina 131.198 casos: 122.607 autóctonos, 1522 importados, 7069 en in-
vestigación y 65 fallecidos. Dieciocho jurisdicciones conrmaron circulación autóctona: todas
las jurisdicciones de la región Centro (Buenos Aires, CABA, Córdoba, Entre Ríos, Santa Fe);
todas las provincias de la región noroeste (NOA, Catamarca, Jujuy, La Rioja, Salta, Santiago
del Estero y Tucumán); todas las del noreste (NEA, Chaco, Corrientes, Formosa y Misiones)
y las provincias de San Luis y Mendoza en la región de Cuyo y La Pampa en la región Sur.
Cabe, por lo tanto, destacar la expansión de la circulación viral a jurisdicciones que no habían
registrado casos autóctonos anteriormente y que los brotes parecen presentarse en forma más
frecuente y con mayor cantidad de casos (24) (ver Figuras 3 y 4).
En cuanto a la distribución por serotipos, los prevalentes fueron, entre 1998 y 2018, DENV-1
95,3%, DENV-2 3,6%, DENV-4 0,8% y DENV-3 0,3% (25). En el brote de 2020, DENV-1 72%,
DENV-4 26% y DENV-2 2% (23), y en 2022-2023, DENV-2 79,50% genotipo III-asiático/ameri-
cano en 2022 y en 2023 hubo un cambio con el ingreso del genotipo II-Cosmopolita, DENV-1
20,46% genotipo V y DENV-3 0,05% (7, 26).
FIgura 2. Tasa de incidencia de dengue/100.000 habitantes/país, según los casos noticados en los úl-
timos 12 meses, julio 2022 - junio 2023 (Adaptado del European Centre forDiseases Control-ECDC) (20)
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Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

DENGUE EN VIAJEROS
Dengue es la arbovirosis más frecuente en viajeros, así como una de las principales causas de
síndrome febril agudo inespecíco, con aumento exponencial de casos en los últimos 20 años,
especialmente en destinos tropicales y subtropicales. El riesgo de contraer dengue durante un
viaje depende de varios factores, incluido el destino, estación del año, duración del viaje y
actividades realizadas.
Los estudios de seroconversión de anticuerpos contra el virus del dengue previos y posteriores
al viaje han informado tasas de incidencia variables, desde 6,3 a 58,7 por 1000 personas por
Figura 3. Número de casos y serotipos circulantes por año. Argentina, 1998 a semana epidemiológi-
ca (SE) 14 de 2023 (7)
Figura 4. Casos de dengue en la Argentina por SE en años epidémicos (2016, 2020 y 2023) (26)
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Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

mes de viaje a regiones endémicas para dengue (27-30). En viajeros al sudeste asiático, por
ejemplo, se estiman 50 casos por 1000 viajeros enfermos (/1000 VE) en años no epidémicos
versus 159 casos/1000 VE en años epidémicos (31).
Las formas graves son eventos infrecuentes y se observan con mayor frecuencia en personas
que visitan a amigos y familiares en áreas endémicas (17). El riesgo de progresar a dengue
grave depende de determinantes virales, edad del individuo, condiciones predisponentes del
huésped, infecciones previas por otro serotipo y la experiencia en el abordaje de estos pacien-
tes de los diversos sistemas de salud. Esta forma clínica puede ocurrir en infecciones primarias,
si bien se asocia más comúnmente con infecciones secundarias, estimándose un riesgo relativo
en comparación con las anteriores entre 2 y 7. Sin embargo, en un análisis de las publicacio-
nes de casos de dengue fatal en viajeros desde 1995 a 2020, sobre un total de nueve eventos,
siete ocurrieron en pacientes con infecciones primarias (32).
En todos los casos, la indicación de vacunación debe realizarse luego de una evaluación indi-
vidual del viajero por personal de salud especializado en el tema.
VACUNACIÓN
La estrategia de gestión integrada para la prevención y control del dengue EGI-Dengue (Organi-
zación Panamericana de la Salud) es un modelo para fortalecer los programas nacionales con
el objetivo de reducir la morbimortalidad, la carga social y económica generada por los brotes
de DENV y ha incorporado a las vacunas como uno de sus componentes (33) (Ver Figura 5)
Figura 5. EGI-Dengue (34)
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Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

VACUNAS
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
Fue la primera vacuna, desarrollada por el laboratorio Sano Pasteur, aprobada para la pre-
vención del dengue en México en 2015 (35), por la Administración Nacional de Alimento,
Medicamentos y Tecnología Médica (ANMAT) en la Argentina en 2017 (36), por la Agencia
Europea de Medicamento (EMA) en 2018 (37) y por la Administración de Drogas y Alimentos
de los Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) en 2019 (38). Su comercialización ha sido
autorizada a la fecha por los organismos regulatorios de unos 20 países (39). En la Argentina
no está disponible.
En 2017 se publicaron los resultados de un análisis que evidenció que quienes pertenecían al
subgrupo de participantes que eran seronegativos antes de la administración de la primera dosis
de vacuna tenían mayor riesgo de padecer dengue grave y ser hospitalizados que los participan-
tes no vacunados (40). Por ello, el Comité Asesor Global en Seguridad de las Vacunas (GACVS)
de la OMS concluyó que individuos sin infección previa por virus salvajes de dengue, es decir
seronegativos, no deben recibir esta vacuna. Esta decisión fue refrendada por el Grupo Asesor
Estratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) de la OMS y publicada en un documento de
posición en septiembre de 2018. En este se incluye también la alternativa que en aquellos países
que no dispongan de estudios serológicos previos a la vacunación solo se administre la vacuna
si las tasas de seroprevalencia son >80% para la edad de nueve años (41).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
Fue desarrollada y producida por el laboratorio Takeda. Se aprobó en Indonesia en agosto de
2022 (42) por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés), en diciembre
2022 (43) por el Reino Unido en enero de 2023 (44) y por la Agencia Regulatoria de Brasil (AN-
VISA) en marzo de 2023 (45). En la Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) la aprobó en abril de 2023 para su uso en mayores
de cuatro años de edad (46) y estará disponible a corto plazo.
AGENTE INMUNIZANTE
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
Es una vacuna tetravalente de virus vivos atenuados. Se elaboró con tecnología de ADN recom-
binante y reemplaza varias secuencias genéticas (premembrana, preM, y de la envoltura, E) del
genoma de virus de la vacuna contra la ebre amarilla por secuencias homólogas de los cuatro
serotipos de virus del dengue (47).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
Es una vacuna tetravalente basada en una cepa atenuada de DENV-2 aislada de un paciente
en Tailandia (DENV-2 16681) que proporciona la estructura genética para los cuatro virus de la
misma (48, 49). La atenuación en el laboratorio se obtuvo después de 53 pasajes en serie en
células primarias de riñón de perro (DEN-2 PDK-53) (49). Las otras tres cepas de la vacuna (TDV-
1, TDV-3 y TDV-4) son recombinantes que se generaron al reemplazar los genes que expresan
las proteínas de prM y E del componente de TDV-2 por los respectivos de DENV-1, DENV-3 y
DENV-4 (48).
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Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

EFICACIA E INMUNOGENICIDAD
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
Ecacia
La ecacia clínica (EV) de Dengvaxia® se evaluó en tres estudios: uno de Fase IIb (CYD23) en
Tailandia y dos estudios pivotales de Fase III, CYD14 en Asia (Indonesia, Malasia, Filipinas,
Tailandia, Vietnam) y CYD15 en América Latina (Brasil, Colombia, Honduras, México, Puerto
Rico) (50).
En el estudio de Fase IIb, un total de 4002 sujetos de cuatro a 11 años de edad fueron alea-
torizados para recibir Dengvaxia o un control, independientemente de la infección previa
por dengue. De estos, 3285 sujetos tenían entre seis y 11 años de edad (2184 en el grupo
vacunado y 1101 en el grupo control) (51).
En los dos estudios pivotales de Fase III (CYD14 y CYD15), 19.107 personas que recibieron
Dengvaxia® (5193 en CYD14 y 13.914 en CYD15) y 9538 sujetos que recibieron placebo
(2598 en CYD14 y 6940 en CYD15) tenían entre seis y 16 años de edad (51).
Al comienzo de los estudios CYD14 y CYD15, la seroprevalencia del dengue para la pobla-
ción general en los sitios de ensayo osciló entre 52,8% y 81,1% en CYD14 (Asia-Pacíco) y
entre 55,7% y 92,7% en CYD15 (América Latina) (51).
Los resultados de la EV según el criterio principal de valoración (casos de dengue conrma-
do virológicamente [DCV] sintomáticos que ocurrieron durante el período de 25 meses des-
pués de la primera dosis) en sujetos de seis a 16 años de edad (cualquier estado serológico
al inicio) fue para los estudios CYD14 [63,3% (IC 95%, 54,9-70,2)], CYD15 [64,7% (IC 95%,
58,7-69,8)] y CYD23 [32,1% (IC95%, -1,7-54,4)] (51).
Los resultados de la EV según el análisis exploratorio de casos de DCV sintomáticos ocurri-
dos durante el período de 25 meses después de la primera dosis en sujetos de seis a 16
años de edad, seropositivos al inicio del estudio, fue para el subconjunto de estudios de
inmunogenicidad CYD14 [75,6% (IC 95%, 49,6-88,8)], CYD15 [83,7% (IC 95%, 62,2-93,7)]
y CYD23 [81,6% (IC 95%, -12,6-98,2)] (51).
Los cuatro serotipos contribuyeron a la EV general. Los datos son limitados porque el estado
inmunológico inicial se recopiló inicialmente en un subconjunto limitado de sujetos. La EV
frente a DCV sintomática debida al serotipo 1 [76,8% (IC 95%, 46,1-90,0)] y al serotipo 2
[55,5% (IC95%, -15,5-82,8)] es menor en comparación con los serotipos 3 [89,6% (IC 95%,
63,7-97,0)] y el serotipo 4 [96,5% (IC 95%, 73,4-99,5)] durante el período de 25 meses
después de la primera dosis, para sujetos de seis a 16 años que son seropositivos al inicio
(subgrupo de inmunogenicidad de los estudios CYD14, CYD15 y CYD23) (51).
La EV tiende a ser ligeramente menor en los niños de seis a ocho años en comparación con
los de nueve a 16 años (51). En este grupo con una infección previa por DENV mostró una
ecacia de alrededor del 80% contra desenlaces de dengue sintomático virológicamente
conrmado, hospitalización por dengue y dengue grave (47) (Ver Tabla 1).
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Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

No se ha realizado ningún estudio de ecacia clínica en personas de 17 a 45 años de áreas
endémicas. La EV clínica se basa en la extrapolación de datos de inmunogenicidad (51).
Inmunogenicidad
Induce respuestas de células TCD4 y de anticuerpos contra las proteínas estructurales de
DENV (16).
En diez ensayos clínicos de fase II y 6 de fase III realizados en países endémicos (de Asia Pacíco
y América Latina) y no endémicos (EE. UU. y Australia) de dengue, en participantes entre nueve
meses y 60 años de edad, se observaron los perles de inmunogenicidad luego de tres dosis de
la vacuna administradas con seis meses de diferencia (52).
Los títulos de anticuerpos neutralizantes del dengue en suero fueron determinados utilizando la
prueba de neutralización de reducción de placa del 50% (PRNT50, por su sigla en inglés) y se
presentaron como títulos medios geométricos (GMT, por su siglas en inglés) en la línea de base,
28 días después de la tercera dosis, y luego anualmente hasta cuatro años después de la tercera
dosis en algunos estudios (52).
El estado serológico inicial (antes de la primera inyección) se denió como: dengue seropositivo
si el valor de PRNT50 era ≥10 [1/dil] (el límite inferior de cuanticación, LIC), respecto al menos
a un serotipo y seronegativo, si el valor de PRNT50 era <límite inferior de cuanticación respecto
a cualquiera de los cuatro serotipos (51).
La vacuna mostró respuestas de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos del dengue;
los títulos (GMT) aumentaron desde el inicio hasta después de la dosis 3 y se vieron inuenciados
por la edad, la seropositividad inicial al dengue y la región, siendo estos más altos en adultos y
adolescentes en comparación con niños y lactantes en zonas endémicas (los estudios en regiones
no endémicas se realizaron solo en adultos). Sin embargo, lo contrario tendía a ocurrir en aque-
llos que eran seronegativos al inicio del estudio (52).
Aunque los participantes seropositivos previos tuvieron GMT más altos que los seronegativos con
posterioridad a la tercera dosis, la magnitud del aumento de la respuesta inmunitaria fue mayor
en los participantes del último grupo de participantes. Estas observaciones fueron consistentes
en todos los estudios y grupos de edad, excepto en lactantes y niños pequeños, donde no hay
sucientes datos disponibles para sacar conclusiones (52).
El efecto de la seropositividad a otros avivirus al inicio fue investigado a pesar del bajo número
de participantes que eran seronegativos para dengue, pero seropositivos para ebre amarilla.
No se pudo establecer claramente, ni descartar ningún efecto sobre la respuesta inmune al den-
gue en aquellos individuos con exposición previa a otros avivirus (52).
En los dos estudios de fase 3, los GMT disminuyeron inicialmente durante los dos primeros
años posteriores a la tercera dosis, pero parecen estabilizarse o aumentar ligeramente de
nuevo en el tercer año. Los GMT persistieron entre 1,2 y 3,2 veces más que los niveles ini-
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Tabla 1. EV en el grupo de edad 9-16 años (47)
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

ciales hasta cuatro años después de la tercera dosis en otros estudios realizados en países
endémicos de dengue (52).
Es importante remarcar que no se ha establecido un correlato inmunológico de protección
contra la enfermedad (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
Ecacia
El estudio de EV de inmunización tetravalente contra el dengue (TIDES, por su sigla en inglés)
es de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en regiones endémicas de
Asia y América Latina. Evalúa la seguridad y ecacia de dos dosis (0 y 90 días) de TAK-003
para prevenir el DCV sintomático en niños y adolescentes (n=20.099 fueron aleatorizados,
n=20.071 recibieron al menos una dosis de la vacuna, de cuatro a 16 años) (48).
La primera parte del estudio analizó la EV para prevenir DCV 12 meses después de la
segunda dosis (criterio de valoración primario), la segunda parte duró otros seis meses y
evaluó la EV de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, serotipo y estado serológico
inicial a partir de los 30 días y hasta 18 meses después de la segunda dosis (criterios de
valoración secundarios). La tercera parte evalúa la EV y seguridad a largo plazo durante tres
años adicionales para completar un total de 4,5 años. El estudio TIDES aún está en curso y
se ha iniciado una extensión para evaluar el efecto de una dosis de refuerzo de TAK-003
(NCT02747927), habida cuenta de que se pudo vericar una disminución de la ecacia
hacia el segundo año posterior a la primovacunación (48).
El criterio de valoración primario del estudio fue alcanzado. La EV general a partir de los 30
días después de la segunda dosis y hasta el nal de la primera parte del estudio, 12 meses
después de la segunda vacunación, fue del 80,2% (IC 95%, 73,3-85,3) (48). Los resultados
de los criterios de valoración secundarios, 18 meses después de la vacunación, mostraron
que la ecacia global de la vacuna fue del 73,3% (IC 95%, 66,5-78,8), 76,1% (IC 95%,
68,5-81,9) en individuos que eran seropositivos al inicio del estudio y 66,2% (IC 95%, 49,1-
77,5) en individuos que eran seronegativos al inicio del estudio (53). La ecacia de la vacuna
fue del 90,4% (IC 95%, 82,6-94,7) contra la hospitalización por dengue y del 85,9% (IC
95%, 31,9-97,1) contra el dengue hemorrágico (DH) (53). La EV varió según los serotipos (Ta-
bla 2). Los criterios de valoración secundarios de EV por serotipo se cumplieron para DENV
1-3, pero no fueron concluyentes frente a DENV-4 (53).
Tabla 1. EV en el grupo de edad 9-16 años (47)
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Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

Debe señalarse que no hay datos de ecacia en individuos mayores de 16 años.
La aprobación entre los 17 y 60 años se basa en la extrapolación de datos de inmunogenici-
dad de estudios realizados en localidades endémicas y no endémicas, aplicando criterios de
inmunopuente. Estos estudios vericaron la no inferioridad en la respuesta inmunogénica para
la población entre 17 y 60 años (54). La ecacia y seguridad en mayores de 60 años no ha
sido estudiada.
Inmunogenicidad
La vacuna está diseñada para inducir respuestas inmunes protectoras humorales y celulares
contra los cuatro serotipos del dengue. Además, el uso de DENV-2 como columna vertebral
para la vacuna puede conferir protección adicional contra el dengue ya que contiene los ge-
nes para las proteínas conservadas no estructurales (NS). Se ha demostrado que las proteínas
NS son importantes en la generación de respuestas mediadas por células T para la infección
por dengue. También los anticuerpos contra NS1 se han asociado con respuestas inmunitarias
humorales de protección cruzada (55).
En el estudio TIDES, los GMT fueron similares a los observados en estudios previos de la misma
formulación de vacuna, y el 99,5% de los participantes que eran seronegativos al inicio mos-
traron seropositividad tetravalente un mes después de la segunda dosis de la vacuna. Los GMT
más altos se observaron contra DENV-2, independientemente de la línea de base del estado
serológico (48).
En el grupo seronegativo basal, el análisis de los GMT a los 9, 15 y 27 meses mostró una
tendencia general de disminución en el tiempo de DEN-2, mientras que los GMT para DENV-1,
DENV-3 y DENV-4 permanecieron relativamente estables en los vacunados (56).
Hubo cambios mínimos en las tasas de seropositividad tetravalente de 91,3% en el mes 9 y de
85,9% en el mes 27. La exploración adicional no sugirió ninguna diferencia notable en GMT o
tasas de seropositividad entre los diferentes grupos de edad seronegativas al inicio del estudio
(56).
En un estudio de fase 2 a gran escala, TAK-003 generó la producción de anticuerpos neutra-
lizantes para los cuatro serotipos de DENV. Estos anticuerpos persistieron durante al menos
cuatro años después de la vacunación, independientemente del estado serológico inicial (57).
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 13
Tabla 3. Análisis exploratorio hasta el nal de la parte 2, 18 meses después de la vacunación:
EV por estado serológico y serotipo (53)
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

PERSISTENCIA
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
En un análisis post-hoc de ecacia a largo plazo durante la fase de expansión de vigilancia
de los estudios de fase III, CYD14 y CYD15, los GMT persistieron después de la dosis 1 de la
vacuna hasta cinco años y el comienzo del sexto año en personas de seis años de edad y ma-
yores. Los GMT dependieron de la edad y el estado serológico de dengue al inicio del estudio.
En el grupo de seronegativos, la ecacia de la vacuna fue nula o modesta (58).
Por otro lado, se evaluó el efecto de una dosis de refuerzo en sujetos que vivían en áreas en-
démicas después de un esquema de tres dosis, cuyo resultado fue variable entre los serotipos
y los estudios (59, 60).
En el estudio CYD63, en individuos de nueve a 45 años, al recibir la primera dosis del esque-
ma de tres dosis, los GMT aumentaron en todos los serotipos. Se demostró la no inferioridad
para los serotipos 1, 3 y 4, pero no para el serotipo 2. Estos datos muestran que el refuerzo
administrado después de cinco años o más tendió a restaurar los GMT a niveles observados
después de la tercera dosis (59).
En otro estudio, en sujetos entre nueve y 50 años, una dosis de refuerzo uno o dos años des-
pués del régimen de vacunación primaria de tres dosis demostró ser de no inferioridad para
los serotipos 2 y 3, a diferencia de lo observado para los serotipos 1 y 4. Por lo tanto, no
provocó un efecto de refuerzo consistente y signicativo contra todos los serotipos del dengue
en los participantes seropositivos para dengue al momento del estudio (60).
El motivo de la falta/limitación del efecto de refuerzo con Dengvaxia sigue sin entenderse en
términos de mecanismos e implicancias clínicas (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
En el estudio TIDES, dos años después de la vacunación (~27 meses desde la primera dosis),
la EV (para dengue sintomático) fue 72,7% (IC 95%, 67,1-77,3); en aquellos sujetos que eran-
seropositivos al inicio, la EV fue 74,8% (IC 95%, 68,6-79,8), mientras que en los seronegativos,
67% (IC95%, 53,6–76,5) (56). La ecacia para prevenir hospitalización por dengue fue del
89,2% (IC 95%, 82,4-93,3), 90% (IC95%, 81,9-94,5) en los participantes inicialmente seropo-
sitivos y 87% (IC95%, 70,1-94,3) en los seronegativos (56).
En el primer y segundo año, la ecacia fue similar independientemente del estado serológico
contra DENV-1 o DENV-2, y sin ecacia contra DENV-3 en seronegativos basales. La ecacia
contra DENV-4 no pudo ser establecida debido a los escasos casos identicados de infección
por este serotipo durante el estudio (56).
De acuerdo con los datos de tres años de seguimiento después de la vacunación (desde la pri-
mera dosis hasta el tercer año después de la segunda dosis) la ecacia acumulativacontra DCV
fue 62,0% (IC 95%, 56,6-66,7); en aquellos individuos seropositivos al inicio 65% (IC 95%,
58,9-70,1) y en los seronegativos 54,3% (IC 95%, 41,9-64,1). Por último, la ecacia acumulativa
contra la hospitalización por DCV fue 83,6% (IC 95%: 76,8-88,4), con un valor de 86% para los
seropositivos iniciales (IC 95%, 78,4-91,0) y 77,1% para los seronegativos (IC 95%, 58,6-87,3)
(61). La falta de ecacia previamente observada contra DENV-3 en los seronegativos al inicio del
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 14
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

estudio continuó hasta el tercer año. La evaluación del desempeño de la vacuna contra DENV-4
en seronegativos estuvo limitada por el reducido número de casos (61).
TAK-003 demostró una ecacia sostenida, hasta 4,5 años contra la hospitalización por den-
gue y dengue en general, independientemente del estado serológico inicial. La ecacia declinó
en forma variable según el serotipo (62, 63),
INDICACIONES Y EDAD DE LA PRIMOVACUNACIÓN
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
Está indicada para la prevención del dengue causado por cualquier serotipo del virus en per-
sonas entre los seis y los 45 años de edad con antecedente de infección previa por DENV,
conrmada por una prueba, ya sea documentada en la historia clínica o realizada antes de
la vacunación (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
Está indicada para la prevención del dengue causada por cualquier serotipo del virus en per-
sonas mayores de cuatro años de edad (46).
DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y PRESENTACIÓN
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
Deben administrarse tres dosis con intervalos de seis meses (0, 6 y 12 meses) de 0,5 mL cada
una, por vía subcutánea, preferentemente en la región deltoidea. Se presenta liolizada para
reconstituir con una solución estéril de cloruro de sodio (jeringa prellenada) en vial monodosis
y multidosis (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
Deben administrarse dos dosis (0 y 3 meses) de 0,5 mL cada una, por vía subcutánea, prefe-
rentemente en la región deltoidea.
Es una vacuna de dos componentes, un vial que contiene la vacuna liolizada y un vial o
jeringa prellenada que contiene el diluyente (solución de cloruro de sodio al 0,22%) (46).
REVACUNACIÓN
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
La necesidad de una dosis de refuerzo no ha sido establecida (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
La necesidad de una dosis de refuerzo no ha sido establecida (46).
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 15
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

SEGURIDAD
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
En sujetos de seis a 45 años de edad, las reacciones noticadas con mayor frecuencia,
independientemente del estado serológico contra el dengue antes de la vacunación, fueron
cefalea (51%), dolor en el sitio de inyección (49%), malestar general (41%), mialgia (41%),
astenia (32%) y ebre (14%). Las reacciones adversas ocurrieron en los tres días posteriores
a la vacunación, excepto ebre, que se presentó dentro de los 14 días posteriores a la in-
yección. Las reacciones adversas fueron generalmente de gravedad leve a moderada y de
corta duración (cero a tres días). Las reacciones adversas sistémicas tendieron a ser menos
frecuentes después de la segunda y tercera aplicación en comparación con la primera. Muy
raramente se han noticado reacciones alérgicas, incluidas reacciones analácticas. En ge-
neral, se observaron las mismas reacciones adversas, pero con menor frecuencia, en indivi-
duos seropositivos al dengue.
En un análisis exploratorio de seguimiento a largo plazo desde la primera inyección en tres
estudios de ecacia se observó un riesgo incrementado de hospitalización por dengue, inclui-
do el dengue clínicamente grave en sujetos vacunados sin infección previa por dengue. Los
datos obtenidos en los estudios clínicos pivotales muestran que, durante un periodo de seis
años, en sujetos sin infección previa por dengue, el riesgo de dengue grave se incrementa
para sujetos de seis a 16 años de edad vacunados con esta vacuna comparado con sujetos
no vacunados del mismo grupo etario. Las estimaciones del análisis a largo plazo sugieren
que la presentación de un riesgo mayor se produce principalmente durante el tercer año tras
la primera dosis. No se observó este aumento del riesgo en personas con infección previa
por el virus del dengue (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
En los estudios clínicos, los eventos adversos noticados con más frecuencia en sujetos entre
los cuatro y los 60 años de edad fueron dolor en el sitio de la inyección (50%), cefalea (35%),
mialgia (31%), eritema en el sitio de la aplicación (27%), malestar general (24%), astenia
(20%) y ebre (11%). Estos eventos ocurrieron generalmente en los dos días posteriores a la
inyección, de gravedad leve a moderada, duración corta (uno a tres días) y menos frecuentes
después de la segunda dosis de la vacuna que después de la primera (46).
En el estudio clínico DEN-205 se observó viremia transitoria después de la vacunación en
el 49% de los participantes del estudio sin antecedentes de dengue y en el 16% de los par-
ticipantes seropositivos basales. La viremia por lo general comenzó en la segunda semana
después de la primera inyección y tuvo una duración media de cuatro días y se asoció con
síntomas transitorios, de leves a moderados, como cefalea, artralgias, mialgias y exantema
en algunos sujetos. En raras ocasiones se ha observado con posterioridad a la segunda do-
sis. No se identicaron eventos relacionados con la seguridad luego de tres años de la segun-
da dosis (61). Cabe aclarar que a los 54 meses después de la segunda dosis de la vacuna,
si bien no tuvo signicancia estadística, una mayor proporción de vacunados seronegativos
basales fueron hospitalizados con infección conrmada por serotipo 3 en comparación con
el grupo placebo (62).
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 16
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

CONTRAINDICACIONES
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
• Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o tras la administración
previa de Dengvaxia® o de una vacuna que contenga los mismos componentes.
• Personas con inmunodeciencia mediada por células congénita o adquirida, incluidas
terapias inmunosupresoras como quimioterapia o altas dosis de corticosteroides sistémicos
(p. ej., 20 mg o 2 mg/kg de prednisona durante dos semanas o más) dentro de las cuatro
semanas anteriores a la vacunación.
• Individuos con infección por VIH sintomática o asintomática cuando se acompaña con evi-
dencia de deterioro de la función inmunológica.
• Embarazadas (las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos ecaces
durante al menos un mes después de cada dosis).
• Lactancia materna (51).
Precauciones
La administración de la vacuna debe posponerse en individuos con enfermedad febrilaguda
moderada a grave.
Los tapones de las jeringas precargadas contienen un derivado del látex natural que puede
causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
• Hipersensibilidad a las sustancias activas o cualquiera de los excipientes de la vacuna o
hipersensibilidad a una dosis previa de Qdenga®.
• Personas con deciencia inmune congénita o adquirida, incluyendo tratamientos inmuno-
supresores tales como quimioterapia o dosis altas de corticoides (20 mg/día o 2 mg/kg/día
de prednisona por dso semanas o más) dentro de las cuatro semanas antes de la vacunación
como con otra vacuna de virus vivos atenuados.
• Individuos con infección por VIH sintomática o asintomática cuando se acompaña con evi-
dencia de función inmune alterada.
• Embarazadas.
• Lactancia materna (46).
Precauciones
La vacunación debe posponerse en sujetos que padezcan una enfermedad febril aguda gra-
ve (46).
Uso simultáneo con otras vacunas.
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
Si se administra con otra vacuna al mismo tiempo deben utilizarse diferentes sitios de aplica-
ción.
Se puede coadministrar con vacuna triple bacteriana acelular (dTpa). Con vacunas contra el
virus del papiloma humano (VPH), recombinante bivalente y tetravalente no se pudo evaluar
la no inferioridad de la respuesta inmune humoral a los 28 días después de la última inyec-
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 17
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

ción porque el número de sujetos evaluables fue limitado. Los análisis de inmunogenicidad
en el grupo de administración concomitante y en el grupo de administración secuencial fue-
ron únicamente descriptivos. No hubo evidencia de una mayor tasa de reactogenicidad o
cambio en el perl de seguridad de las vacunas cuando las vacunas dTpa o contra el VPH se
administraron concomitantemente con Dengvaxia® en ninguno de los estudios (51). Tampoco
se han visto modicaciones relevantes en la reactogenicidad o el perl de seguridad en el uso
simultáneo con vacunas de ebre amarilla en adultos (64) y niños de 12 meses (65).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
Si se administra con otra vacuna al mismo tiempo deben utilizarse diferentes sitios de inyec-
ción. Puede coadministrar con la vacuna contra la hepatitis A (estudiada en adultos 18-60
años) (66) y contra la ebre amarilla (67). En un estudio clínico que incluyó aproximada-
mente 300 sujetos, recibieron concomitantemente la vacuna contra la ebre amarilla 17D,
no hubo efecto en las tasas de seroprotección de la ebre amarilla pero las respuestas de
anticuerpos contra el dengue se redujeron. Para DENV-1 no se cumplieron los criterios de no
inferioridad (67). El signicado clínico de estos hallazgos es desconocido.
CONSERVACIÓN Y PRESENTACIÓN
Vacuna quimérica tetravalente Dengvaxia® (CYD-TDV)
Conservar en la heladera entre 2 °C y 8 °C. No congelar.
Almacenar en el empaque original para protegerlo de la luz.
En la presentación monodosis, después de la reconstitución con el disolvente proporcionado,
debe utilizarse inmediatamente. En la presentación multidosis se debe mantener en la helade-
ra (entre 2 ºC y 8 ºC) y utilizarse en las seis horas siguientes (51).
Vacuna quimérica tetravalente QDENGA® (TAK-003)
Conservar en la heladera entre 2 °C y 8 °C. No congelar.
Almacenar en el empaque original para protegerlo de la luz.
Después de la reconstitución con el disolvente proporcionado debe utilizarse inmediatamente
y hasta un período máximo de dos horas a temperatura ambiente (46).
VACUNAS EN DESARROLLO
Existen alrededor de 15 vacunas en desarrollo contra el dengue que introducen nuevas
estrategias de inmunización al escenario tradicional. Las candidatas más avanzadas son
TDV003/005, dos vacunas a virus vivos atenuados (68). Cabe aclarar que una vacuna inac-
tivada de GSK ha sido discontinuada de la investigación.
Las vacunas TV003/TV005 fueron desarrolladas por el Instituto Nacional de Alergia y Enfer-
medades Infecciosas de los EE.UU. (NIAID, por su sigla en inglés) (68).
En contraste con la utilización de un solo vector principal común, como en las vacunas licencia-
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 18
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

das a la fecha, los investigadores del NIAID tomaron un enfoque diferente en el desarrollo de
las vacunas de dengue tetravalentes a virus vivos atenuados (69). Generaron tres cepas virales
del dengue de tipo salvaje atenuadas a través de la eliminación de una serie de 30/31 nu-
cleótidos de la región 3’ no traducida (UTR, por su sigla en inglés) y mutaciones adicionales en
proteínas no estructurales: rDENV1Δ30, rDENV3Δ30/31 y rDENV4Δ30. Como rDENV2Δ30
no resultó ser una cepa sucientemente atenuada, el componente DENV-2 de esta vacuna fue
obtenido al sustituir los genes de prM y E de DENV-2 en el esqueleto rDENV4Δ30 para generar
la cepa quimérica rDENV2/4Δ30 (68).
Por otro lado, rDEN2/4Δ30 mostró la tasa más baja de seroconversión (76%), en compara-
ción con los otros serotipos (92% para DENV-1, 97% para DENV-3, 100% para DENV-4) en
TV003; por ello se incrementó 10 veces la dosis en TV005 (68-70). Este aumento de la dosis
mejoró la replicación y la subsiguiente inmunogenicidad de rDEN2/4Δ30 (90%) y dio como
resultado una respuesta más equilibrada (70). Por lo tanto, TV003 y TV005 son dos formulacio-
nes de vacunas diferentes, que solo dieren en la dosis del componente DENV2 (68).
Aunque una dosis de refuerzo de TV003 administrada a los seis meses aumentó las tasas de
seroconversión de DENV2 del 76% al 94%, no se encontró que una segunda dosis contribuye-
ra a aumentar signicativamente los títulos medios máximos de anticuerpos neutralizantes para
cualquier serotipo (69).
Al estar formulada con tres serotipos homólogos de DENV (DENV1, DENV3 y DENV4), la
vacuna TV003 indujo respuestas amplias y cruzadas de células T. Cada componente de la
vacuna tetravalente TV003 provocó respuestas de células T CD8+ detectables comparables a
la infección natural por dengue (69).
El evento adverso observado más frecuentemente en los estudios clínicos fase I y II fue la erup-
ción cutánea maculopapular leve en el 61 al 79% de los vacunados. Menos comunes fueron
neutropenia leve y temporal y niveles séricos elevados de alanina aminotransferasa (68).
TV003 ha sido licenciada de forma independiente a diferentes empresas para diferentes regio-
nes geográcas tales como Merck, Sharp & Dohme, el Instituto Butantan de Brasil (TV003 del
NIAID y la elaborada por Butantán-Butantán DV, análoga pero no igual) (68).
Asimismo, acaba de ser publicado un estudio de fase I llevado a cabo en India, con un produc-
to manufacturado por el SerumInstitute [CRB1] de ese país asiático (71).
SAGE
A continuación, en relación a la vacuna TAK-003 (Takeda), presentamos los aspectos destaca-
dos de la Reunión del Grupo Asesor de Expertos en Inmunización (SAGE, por su sigla en inglés)
de la OMS llevada a cabo entre el 25 y el 29 de septiembre de 2023 (72).
(El informe completo se publicará en el Weekly Epidemiological Record del 1 de diciembre de
2023, debiendo considerarse denitiva únicamente la redacción del informe completo).
• La vacuna tetravalente viva atenuada contra el dengue desarrollada por Takeda (TAK-003) ha
demostrado ecacia contra los cuatro serotipos del virus en niños seropositivos al inicio (cuatro
a 16 años) en países endémicos y contra los serotipos 1 y 2 en niños seronegativos al inicio.
• En niños seronegativos iniciales, el estudio de la vacuna no demostró ecacia contra la enfer-
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 19
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

medad sintomática contra los serotipos 3 y 4 y para la hospitalización por el serotipo 3; hubo
muy pocos casos de serotipo 4 hospitalizados para evaluar la ecacia. No se puede descartar
el riesgo potencial de un aumento de la enfermedad debido a los serotipos 3 y 4 en niños va-
cunados seronegativos.
• SAGE recomendó que se considere la introducción de la vacuna en entornos con alta carga
de morbilidad por dengue y alta intensidad de transmisión para maximizar el impacto en la
salud pública y minimizar cualquier riesgo potencial en personas seronegativas.
• SAGE recomendó que la vacuna se administre a niños de seis a 16 años de edad. Dentro de
este rango de edad, la vacuna debe introducirse aproximadamente uno a dos años antes del
pico de incidencia especíca de la edad de hospitalizaciones relacionadas con el dengue. La
vacuna debe administrarse en un esquema de dos dosis con un intervalo de tres meses entre
dosis.
• SAGE recomendó que la introducción de la vacuna se acompañe de una estrategia de comu-
nicación bien diseñada y con participación de la comunidad.
• Se deben realizar estudios posteriores a la autorización para estudiar mejor la ecacia y
seguridad de la vacuna contra los serotipos 3 y 4.
La vacunación debe ser parte de una “Estrategia de gestión integrada para la prevención y
control del dengue”.
Teniendo en cuenta la evidencia y los datos disponibles a la fecha en relación a la vacuna
QDENGA se destacan los siguientes aspectos:
1. Los estudios de ecacia se llevaron a cabo en individuos entre los cuatro y los 16 años de
edad.
2. Se observó adecuada ecacia clínica global, sin discriminar el serotipo causante de infec-
ción, para prevenir enfermedad en general e internación independientemente del seroestado
previo, aunque la ecacia clínica fue mayor en individuos seropositivos al inicio del estudio.
3. En individuos seronegativos no demostró ecacia contra DENV-3 y no hay datos de ecacia
y seguridad para DENV-4, debido a la baja incidencia de casos por este serotipo durante el
estudio de fase III.
4. A la fecha, no se registra aumento de casos de dengue grave y hospitalización con signi-
cado estadístico en individuos seronegativos que recibieron la vacuna.
5. Las evidencias entre los 17 y 60 años surgen de estudios puente de inmunogenicidad.
6. No se dispone de datos de seguridad y ecacia en personas mayores de 60 años.
7. En nuestro país ha sido aprobada por ANMAT para su uso a partir de los cuatro años sin
límite de edad.
8. Está contraindicada en pacientes inmunocomprometidos, embarazo y lactancia.
Consideraciones para su indicación:
A: Individuos de cuatro a 60 años de edad que habiten en áreas con riesgo de transmisión,
idealmente (ver punto 2) con infección previa.
B: Viajeros a áreas endémicas de cuatro a 60 años de edad, idealmente (ver punto 2) con in-
fección previa dependiendo de: destino, serotipos circulantes, estación del año, tiempo de es-
tadía y características del viajero (mayor riesgo en aquellos que visitan familiares y amigos).
Es importante tener en cuenta el tiempo necesario que permita completar preferentemente el
esquema de dos dosis para lograr una adecuada inmunización previa al viaje.
Para ver solo la información sobre la vacuna TAK-003 (Takeda) ver Anexo 1
Actual. Sida Infectol., Diciembre 2023 - Marzo 2024; 31 (113) Suplemento I: 1-24 20
Suplemento I: Uso de vacunas para la prevención del dengue

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