Available via license: CC BY-NC 4.0
Content may be subject to copyright.
https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201304
. 2022; 24 1: 7379. 73JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2022; 24 1: 7379.
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Иммуно-морфологическая характеристика
костного мозга у больных раком яичников
А.М. Кожоналиева1, С.В. Чулкова*1,2, И.С. Стилиди1,2, Е.В. Артамонова2, И.В. Поддубная3, О.П. Колбацкая2, Н.А. Купрышина2,
А.В. Егорова1, Н.Н. Тупицын2
1ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
Обоснование. -
. , – . -
,
.
Цель.
, -
.
Материалы и методы. 42 , «
. .. ». . -
( , , ) -
-. -
(FACS Canto II, , Kaluza Analysis v2.1).
: D45, EPCAM. .
Результаты. -
EPCAM CD45. -
65,2% (n=15) .
, , . III
78,6% (11 14 ), I – 33,3% (1 3 ).
IV 40,0% (2 5 ). -
78,6% (n=11) , – 44,4% (n=4).
Заключение. ,
.
65,2%.
.
. .
Ключевые слова: , , , ,
,
Для цитирования: .., .., .., .., .., .., -
.., .., .. - -
. . 2022;24(1):73–79. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201304
Информация об авто рах / Information ab out the authors
*Чулкова Светлана Васильевна – канд. мед. н аук, доц., доц. каф. онкол огии и лучевой
терапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. П ирогова», ст. науч. сотр. лаб. им мунологии
гемопоэза НИИ к линической онко логии ФГБУ «НМИЦ онкол огии им. Н.Н. Блохина».
ORCID: 0000-0003-4412-5019
*Svetlana V. Chulkova – Cand. S ci. (Med.), Pirogov Russian N ational Research M edical
University, Blokhin National Medical Research Center of Oncology.
ORCID: 0000-0003-4412-5019
Кожоналиева Айчурок Муханбеткалыевна – аспирант каф. онколо гии и лучевой терап ии
ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогов а». ORCID: 0000- 0001-6573-7669
Aichurok M. Kozhonalieva – Graduate Student, Pirogov Russian National Research Medical
University. ORCID: 0000-0001-6573-7669
Стилиди Иван Сократович – акад. РАН, д-р мед. н аук, проф., зав. каф. онко логии
и лучевой те рапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогов а», дир. ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-0493-1166
Ivan S. Stilidi – D. Sci . (Med.), Prof., Acad. RAS, Piro gov Russian Nationa l Research Medic al
University, Blokhin National Medical Research Center of Oncology.
ORCID: 0000-0002-0493-1166
Артамонова Елена Владимировна – д-р мед. наук, п роф., зав. отд-нием ФГБ У «НМИЦ
онкологии и м. Н.Н. Блохина», проф. каф. онко логии и лучевой т ерапии ЛФ ФГАОУ ВО «РНИМУ
им. Н.И. Пирогов а», зав. каф. онкологии и то ракальной хиру ргии ГБУЗ МО «МОНИ КИ
им. М.Ф. Владимирского». E-mail: artamonovae@mail.ru; ORCID: 0000-0001-7728-9533
Elena V. Artamonova – D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center
of Oncology, Pirogov Russian National Research Medical University, Vladimirsky Moscow Regional
Research Clinical Institute. E-mail: artamonovae@mail.ru; ORCID: 0000-00 01-7728-9533
Поддубная Ирина Владимировна – акад. РАН, д-р мед. нау к, проф., прорект ор
по лечебно й работе и между народному сотруднич еству, зав. каф. онколо гии
и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-0995-1801
Irina V. Poddubnaya – D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RA S, Russian Medica l Academy of Continuo us
Professional Education. ORCID: 0000-0002-0995-1801
Колбацкая Ольга Павловна – к анд. мед. наук, науч. с отр. лаб. иммунологии г емопоэза
Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0001-8493-9012
Olga P. Kolbatskaya – Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology.
ORCID: 0000-0001-8493-9012
Купрышина Наталья Александровна – канд. мед. наук , ст. науч. сотр. лаб. иммунол огии
гемопоэза Научно-исследовательского институ та клинической онкологии
ФГБУ «НМИЦ онкол огии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0 000-00 01-8509-0954
Natalya A. Kupry shina – Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center
of Oncology. ORCID: 0000-0001-8509-0954
https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201304
. 2022; 24 1: 7379.74 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2022; 24 1: 7379.
Введение
Рак яичников по-прежнем у остается одной из самых распро-
страненных злокачественных опухолей у женщин всего мира.
За последнее десятилетие практически во всех странах отмеча-
ется тенденция к росту показателей заболеваемости наряду с
незначительным снижением смертности и пятилетней выжи-
ваемости [1]. По данным Международного агентства по изуче-
нию рака, при сохраняющейся тенденции к 2030 г. заболевае-
мость и смертность от рака яичников в России в абсолютных
числах составит 13 898 и 8624 случая соответственно [2].
Течение рака яичников отличается частым рецидивирова-
нием, что затрудняет проведение да льнейшего лекарствен-
ного лечения, поскольку опухоль становится устойчивой к
лека рст вен ным ср едств ам [3]. Следует от мети т ь, что во зм ож-
ности хирургического лечения таких больных жестко лими-
тированы, и даже при повторных циторедуктивных вмеша-
тельствах достигнуть желаемого результата не удается [4].
Известно, что злокачественные опухоли уже на ранних
стадиях своего развития способны к гематогенному мета-
стазированию, которое часто наблюдается в костный мозг.
На современном этапе установлена возможность обнаруже-
ния гематогенных метастазов в костном мозге при различ-
ных видах рака, а также пока зано важное прогностическое
значение поражения костного мозга [5–11]. Поражение кост-
ного мозга может быть представлено как отдельными дис-
семинированными опухолевыми клетками, так и их скопле-
ниями в виде кластеров. Почти в 40% случаях поражения
костного мозга наблюдаются ранние стадии опухолевого
процесса. К сожа лению, следует констатировать, что даже
на ранних стадиях возможности иммунного надзора над
диссеминированными опухолевыми клетками могут быть
недостаточны. Диссеминированные опухолевые клетки об-
ладают отличительными биологическими свойствами, при-
дающими им способность к выживанию даже в условиях
лекарст вен ной и лучевой терапии, что обеспечивает их дли-
тельную персистенцию в костном мозге [12–14]. Это глав-
ным образом связано со способностью диссеминированных
опухолевых клеток находиться в неактивном («дремлю-
ORIGINAL ARTICLE
Immuno-morphological characteristics of bone
marrow in patients with ovarian cancer:
Clinical trial
Aichurok M. Kozhonalieva1, Svetlana V. Chulkova*1,2, Ivan S. Stilidi1,2, Elena V. Artamonova2, Irina V. Poddubnaya3,
Olga P. Kolbatskaya2, Natalya A. Kupryshina2, Angelina V. Egorova1, Nikolai N. Tupitsyn2
1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
2Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
Abstract
Background. Nowadays, one of the promising areas is the study of bone marrow in malignant tumors. It is known that
hematogenous metastasis to the bone marrow in cancer is a common event. Identication of bone marrow lesions in ovarian
cancer, as well as the study of hematopoiesis, can provide additional information about the features of metastasis of this tumor
and will make it possible to assess the prospects for targeted therapy.
Aim. To assess the possibility of detecting disseminated tumor cells in the bone marrow in patients with ovarian cancer, to
establish the frequency of bone marrow damage and to analyze the relationship with the clinical and morphological parameters
of the tumor.
Materials and methods. This work includes 42 patients with ovarian cancer who received treatment at the Blokhin National
Medical Research Center of Oncology. The study was carried out by morphological and immunological methods. Morphological
examination of the bone mar row (counting myelograms, calculating myelogram indices, d etection of tumor cells) was performed
by two morphologists. Disseminated tumor cells were detected using ow cytometry (FACS Canto II, USA, Kaluza Analysis v2.1
software). Monoclonal antibodies were used: CD45, EPCAM.
Results. Disseminated tumor cells in the bone marrow of patients with ovarian cancer were determined based on the expression
of the EPCAM antigen and lack of expression of CD45 antigen. Disseminated tumor cells were found in 65.2% (n=15)of bone
marrow aspirates. Disseminated tumor cells did not correlate with tumor size, lymph nodes status and stage. The frequency of
bone marrow damage was higher at stage III and reached 78.6% (11 out of 14 patients), while it was 33.3% (1 of 3 patients) in
stageI. 40.0% of positive cases (2 out of 5 patients) were detected at stage IV. Disseminated tumor cells were found in 78.6%
(n=11) of bone marrow aspirates in primary ovarian cancer, while in recurrent ovarian cancer they were found only in 44.4% (n=4).
Conclusion. The hematogenous dissemination of ovarian cancer in the bone marrow was established. Bone marrow lesions
was noted even in the early stages of the tumor process. The frequency of detection of disseminated tumor cells in the bone
marrow of patients with ovarian cancer was 65.2%. More frequent bone marrow damage was noted in primary ovarian cancer.
The number of myelocytes was signicantly lower in primary ovarian cancer without bone marrow damage. The number of
lymphocyte was lower in cases of bone marrow lesions.
Keywords: disseminated tumor cells, bone marrow, hematogenous dissemination, ovarian cancer, morphology, ow cytometry
For citation: Kozhonalieva AM, Chulkova SV, Stilidi IS, Artamonova EV, Poddubnaya IV, Kolbatskaya OP, Kupryshina NA,
EgorovaAV, Tupitsyn NN. Immuno-morphological characteristics of bone marrow in patients with ovarian cancer: Clinical trial.
Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):73–79. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201304
Информация об авто рах / Information ab out the authors
Егорова Ангелина Владимировна – канд. мед. наук , проф., зав. учебн ой частью каф. онк ологии
и лучевой те рапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирого ва». ORCID: 0000 -0003-3904 -8530
Angelina V. Egorova – Cand. Sci. (Med.), Prof., Pi rogov Russian Nati onal Research Med ical
University. ORCID: 0000-0003-3904-8530
Тупицын Николай Николаевич – д-р мед. н аук, проф., рук. лаб. имму нологии гемопоэз а
Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0003-3966-128X
Nikolai N. Tupitsyn – D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center
of Oncology. ORCID: 0000-0003-3966-128X
ORIGINAL ARTICLE
https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201304
. 2022; 24 1: 7379. 75JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2022; 24 1: 7379.
щем») состоянии благодаря генетическим преимуществам,
приобретенным в ходе селекции опухолевого клона, что су-
щественно отличает их от первичной опухоли [15–16].
По данным нескольких научных работ, частота выявле-
ния диссеминированных опухолевых клеток в костном моз-
ге у больных раком яичников варьирует от 27 до 60% [17–21].
Хотя известные на сегодняшний день исследования диссе-
минированных опухолевых клеток у больных раком яични-
ков немногочисленны, их результаты позвол яют констати-
ровать, что обнаружение диссеминированных опухолевых
клеток в костном мозге имеет важное прогностическое зна-
чение. Так, в работе отечественных авторов установлено,
что при трехлетнем наблюдении показатели общей выжи-
ваемости у больных раком яичников с поражением костно-
го мозга достоверно ниже [22]. Корреляцию диссеминиро-
ванных опухолевых клеток с неблагоприятным прогнозом у
больных раком яичников отмечают также и другие исследо-
ватели [17, 19, 21, 23].
Изучение гемопоэза при злокачественных опухолях ста-
новится все более попул ярным. Установлены некоторые
взаимосвязи между гемопоэзом и развитием опухоли, в ко-
торых обнаруживаются отличительные характеристики
гранулоцито-, эритропоэза [24–28]. Выявлены особенности
гемопоэза при наличии в костном мозге диссеминирован-
ных опухолевых клеток [24–26, 29].
Таким образом, в настоящее время актуально проведение
более глубокого и детального изучения биологии рака яич-
ников: исследование диссеминированных опухолевых кле-
ток, особенностей гемопоэза, что может повлиять в дальней-
шем на выбор тактики лечения данной категории больных.
Цель исследования – оценить частоту выявления диссе-
минированных опухолевых к леток в костном мозге у боль-
ных раком яичников, а также установить взаимосвязь пора-
жения костного мозга с к линическими параметрами.
Материалы и методы
Материалом для исследования послужили образцы кост-
ного мозга 42 больных с верифицированным диагнозом рака
яичников. Средний возраст больных составил 59,2±1,6 года.
Все больные находились на обследовании и получили лече-
ние в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» с 2018 по
2021 г. В соответствии с классификацией FIGO установле-
но, что в исследовании преобладали больные с III стадией
(63,6%, n=28). На долю I стадии пришлось 9,1% (n=4), II ста-
дии – 2,3% (n=1). У 11 (25,0%) бол ьных раком я ични ков уст а-
новлена IV стадия опухолевого процесса.
Исследование костного мозга выполнялось в лаборато-
рии иммунологии гемопоэза клинико-лабораторного отде-
ла НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина» (заведующий – Н.Н. Тупицын). Костный
мозг для исследовани я получен при пункции задней верхней
ости подвздошной кости (spina iliaca posterior superior). Мор-
фологическое исследование костного мозга выполняли на
6 стеклах. Просмотр препаратов костного мозга на предмет на-
личи я диссеминированных опухолевых к леток, а также под-
счет миелограммы выполняли два независимых врача-морфо-
лога. Миелокариоциты подсчитывались на гематологическом
анализаторе Micros ES 60 HORIBA ABX. Процентный подсчет
клеток пунктата проводился по методу М.И. Аринкина, рас-
чет индексов миелог раммы – по методу Г.И. Алексеева [30].
Сопоставление параметров миелограммы выполнено с гема-
тологической нормой по А.И. Воробьеву [31].
Для установления наличия в костном мозге диссеминиро-
ванных опухолевых клеток выполнялось иммунологическое
исследование костного мозга проточно-цитометрическим
методом. Для этого использованы меченые моноклональные
антитела CD45, CD326 (EpCam); табл. 1.
После поступления пробирки с костным мозгом в ла-
бораторию ставилась реакция иммунофлуоресценции
по общепринятому протоколу. На проточном цитометре
FACSCanto II (США) выполн ялся сбор клеток (20 млн мие-
локариоцитов или все клетки образца). Для анализа экспрес-
сии антигенов использована программа Kaluza Analysis v2.1
(Beckman Coulter, USA). Диссеминированные опухолевые
клетки в костном мозге определялись на основании яркой
экспрессии антигена EpCAM и по отсутствию панлейкоци-
тарного антигена CD45. Пример анализа приведен на рис. 1.
Результаты и обсуждение
При микроскопии препаратов костного мозга опухо-
левые клетки ни в одном аспирате не обнаружены. Им-
мунологически диссеминированные опу холевые клетки
(CD45-EPCAM+) выявлены в 65,2% (n=15) случаев. Да лее
проводился анализ взаимосвязи поражения костного моз-
га больных раком яичников с клинико-морфологическими
характеристиками первичной опухоли. На рис. 1 представ-
лено распределение больных по стадиям в зависимости от
наличия в костном мозге диссеминированных опухолевых
клеток. Поражение костного мозга при раке яичников встре-
чалось и на ранних, и на распространенных стадиях опухо-
Таблица 1. Использованные в работе моноклональные антитела
Table 1. The application of monoclonal antibodies
№Антитело Флуоресцентная метка Производитель
1 CD45 V500-, V450, PerCP Becton Diskinson,
2 CD326 FITC-, PE Becton Diskinson,
Рис. 1. Пример цитометрической оценки диссеминированных опухолевых клеток
(EpCAM+CD45-) в костном мозге при раке яичников: а – по оси абсцисс – экспрессия
пан-лейкоцитарного антигена CD45+, по оси ординат – параметр бокового светорассеяния
лазерного луча, отражающий рабочее цитометрическое понятие – гранулярность
клетки, диссеминированные опухолевые клетки имеют низкие характеристики бокового
светорассеяния SSC; b – оценка экспрессии панэпителиального клеточного антигена
EpCAM, по оси абсцисс – экспрессия пан-лейкоцитарного антигена CD45+, по оси ординат–
экспрессия эпителиального антигена EpCAM, в гейте А – клетки, позитивные по EpCAM
всочетании с отсутствием экспрессии CD45.
Fig. 1. The example of ow cytometric assessment of disseminated tumor cells
(EpCAM+CD45-) in bone marrow in case of ovarian cancer: a – on the abscissa axis –
expression of the pan-leukocyte antigen CD45+, on the ordinate axis – the parameter of side
light scattering of the laser beam, reecting the working cytometric concept – the granularity
ofthe cells, disseminated tumor cells have low characteristics of side light scattering SSC;
b – the assessment of the expression of the pan-epithelial cell antigen EpCAM, on the abscissa
axis – expression of the pan-leukocyte antigen CD45+, on the ordinate axis – expression
oftheepithelial antigen EpCAM, in gate A – EpCAM-positive cells in combination with the absence
of CD45 expression.
SSC-A
1000
800
600
400
200
0
EpCAM PE-A
103
102
101
100
100 101 102 103100 101 102 10
3
CD45 Pacic Orange-A CD45 Pacic Orange-A
A: 14
ab
Рис. 2. Частота поражения костного мозга больных раком яичников
взависимости от стадии опухолевого процесса.
Fig. 2. The frequency of bone marrow damage in patients with ovarian cancer,
depending on stage of cancer.
Диссеминированные опухолевые клетки
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
III III IV
40,0
78,6
100,0
33,3
60,0
21,4
0,0
66,7
Отсутствуют
Присутствуют
%
p=0,202
https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201304
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
. 2022; 24 1: 7379.76 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2022; 24 1: 7379.
левого процесса. Анализ частоты обнаружения диссемини-
рованных опухолевых клеток в костном мозге в зависимости
от стадии опухолевого процесса не обнаружи л достоверных
различий. Однако следует отметить, что при III стадии опу-
холевого процесса частота поражения костного мозга выше
и составила 78,6% (11 из 14 больных), тогда как при I ста-
дии – 33,3% (1 из 3 больных). При IV стадии отмечено 40,0%
положительных случаев (2 из 5 больных); рис. 2.
Далее выполнен анализ связи между размером (символ Т)
первичной опухоли и поражением костного мозга (табл. 2).
Как видно из таблицы, большинство положительных аспи-
ратов по наличию диссеминированных опухолевых клеток
наблюдалось при Т3 стадии: (68,4%, 13 из 19). При Т1 ста-
дии поражение костного мозга установлено у 33,3% боль-
ных. Но статистически значимых различий не наблюдалось.
Сравнение статуса лимфатических узлов и наличия в кос-
тном мозге диссеминированных опухолевых клеток в на-
шем исследовании достоверных различий также не выяви-
ло. Данные представлены на рис. 3. Обращало внимание то,
что отсутствие метастатического поражения регионарных
лимфоузлов (N0) не означало отсутствия диссеминирован-
ных опухолевых клеток в костном мозге больной. При ста-
дии N0 и N1 диссеминированные опухолевые клетки вы-
являлись примерно с равной частотой: 66,5% (10 из 16) и
66,7% (2 из 3). В 4 случаях индекс N не определен. У 3 из
этих больных установлено поражение костного мозга.
Проведенный анализ взаимосвязи наличия отдаленных
метастазов (М1) с поражением костного мозга не установил
каких-либо закономерностей. Проанализи ровав частоту по-
ражения кост ного мозга в зависимос ти от ви да кл ин ического
течения рака яичников, мы обратили внимание на одну осо-
бенность. Частота выявления диссеминированных опухоле-
вых клеток в костном мозге больных первичном раком яич-
ников выше по сравнению с рецидивным раком (рис. 4).
Такое наблюдение, на наш взгляд, вполне ожидаемо. Вероят-
ность обнаружени я диссеминированных опухолевых клеток
в костном мозге до нача ла специального лечения, вк лючаю-
щего лекарственную терапию, довольно высока, что описано
и при других видах злокачественных опухолей [7, 11, 25, 29].
Итак, при первичном раке яичников опухолевые клетки
обнаружены в 78,6% (n=11) аспиратов костного мозга, тогда
как при рецидивном – в 44,4% (n=4). Иными словами, дис-
семинированные опухолевые клетки присутствуют в кост-
ном мозге почти в 1/2 слу чаев после проведенного лечения
(это больные, которым выполнена пункция костного моз-
га при рецидиве болезни). Различия близки к достоверным
(р=0,094), хотя и на уровне тенденции.
Далее проанализированы показатели миелограммы боль-
ных раком яичников в зависимости от наличия диссемини-
рованных опухолевых клеток в костном мозге. При положи-
тельных случаях отмечено, что клеточность костного мозга
сни жена чаще: 35,7% (5/14) про ти в 25,0% (2/8), однако досто-
верности не достигнуто (р=0,6).
Интересно, что при отсутствии поражения костного моз-
га чаще наблюдались сниженные уровни миелоцитов (62,5%
про тив 33,3%), различия близки к достоверн ым ( р=0,08), чт о
представлено в табл. 3. При этом следует отметить, что п ри
наличии в костном мозге диссеминированных опухолевых
клеток не наблюдалось повышенных уровней миелоцитов.
Отдельный анализ при первичном раке яичников установил,
что пониженное содержание миелоцитов достоверно чаще на-
блюдается при отрицательных случаях ( р=0,026); табл. 4.
Необходимо отметить, что у большинства больных раком
яичников (86,7%, n=13), в костном мозге которых установ-
лено наличие диссеминированных опухолевых клеток, сни-
жен индекс созревания гранулоцитов, в то время как при от-
сутствии поражения костного мозга только у 62,5% (n=5)
Рис. 3. Частота выявления диссеминированных опухолевых клеток в костном
мозге больных раком яичников в зависимости от статуса лимфоузлов.
Fig. 3. The frequency of detection of disseminated tumor cells in the bone marrow
inpatients with ovarian cancer, depending on the status of the lymph nodes.
Рис. 4. Диссеминированные опухолевые клетки при первичном и рецидивном
раке яичников.
Fig. 4. Disseminated tumor cells in primary and recurrent ovarian cancer.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
N0 N1 Nx
75,0
66,7
62,5
25,0
33,3
37,5
Негативные случаи Позитивные случаи
%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Рецидивный рак яичников Первичный рак яичников
78,6
44,4
21,4
55,6
Негативные случаи
Позитивные случаи
%
Таблица 2. Частота выявления диссеминированных опухолевых
клеток в зависимости от символа Т
Table 2. The frequency of detection of disseminated tumor cells
depending on the T symbol
Индекс Т
Диссеминированные опухолевые
клетки Итого
отсутствуют присутствуют
1 . 2 1 3
% 66,7 33,3 100,0
2 . 0 1 1
% 0,0 100,0 100,0
3 . 6 13 19
% 31,6 68,4 100,0
. 8 15 23
% 34,8 65,2 100,0
р=0,333
Таблица 3. Взаимосвязь уровня миелоцитов с наличием
вкостном мозге диссеминированных опухолевых клеток
прираке яичников
Table 3. The relationship between the level of myelocytes
and the presence of disseminated tumor cells in the bone marrow
in case of ovarian cancer
Диссеминированные
опухолевые клетки
Миелоциты
Итого
снижены норма повышены
5 2 1 8
% 62,5 25,0 12,5 100,0
5 10 0 15
% 33,3 66,7 0,0 100,0
10 10 12 1
% 43,5 43,5 52,2 4,3
р=0,08
ORIGINAL ARTICLE
https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201304
. 2022; 24 1: 7379. 77JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2022; 24 1: 7379.
больных отмечалось снижение индекса созревания грануло-
цитов. Разница статистически незначима ( р=0,19).
Следующим этапом изучены взаимосвязи показателей
эритроидного ростка с поражением костного мозга больных
раком яичников. Нами не установлено четких закономер-
ностей. Уровни базофильных, полихроматофильных, окси-
фильных нормобластов в равной степени схожи при нега-
тивных и положительных сл учаях. Обращало внимание то,
что сумма клеток эритроидного ростка (СЭР) у большин-
ства (80,0%) больных с поражением костного мозга в норме,
в то время как при отсутствии диссеминированных опухо-
левых клеток – только у 62,5%, но ра зличия статистически
незначимы. Индекс созревания эритроцитов (ИСЭ) при от-
сутствии диссеминированных опухолевых клеток в костном
мозге больных раком яичников в основном повышен (62,5%
больных), тогда как при поражении костного мозга его зна-
чения чаще оказывались в пределах нормы, что отмечено у
60,0% больных.
Поскольку частота обнаружения диссеминированных
опухолевых клеток в костном мозге выше при первичном
раке яичников, мы изучили показатели миелограмм боль-
ных первичным раком яичников в зависимости от пораже-
ния костного мозга. В результате ана лиза средних значений
показателей миелограмм не выявлено достоверных ра зли-
чий за исключением сегментоядерных эозинофилов (1,5±0,7
и 0,6±0,1% соответственно при отсутствии и наличии в кос-
тном мозге диссеминированных опухолевых клеток). Об-
ращало внимание, что содержание лимфоцитов ниже при
поражении костного мозга: 11,5±0,9 и 16,3±3,2%, различия
близки к достоверным (р=0,058). Результаты проведенного
анализа представлены в табл. 5.
Таким образом, в ходе работы установлено наличие гема-
тогенной диссеминации рака яичников в костный мозг, ко-
торая отмечена даже на ранних стадиях опухолевого про-
цесса. Частота вы явления диссеминированных опухолевых
клеток в костном мозге больных раком яичников состави-
ла 65,2%. По данным разных источников, процент обнару-
жения диссеминированных опухолевых клеток в костном
мозге варьирует от 27 до 60% [17–21]. Сообщается, что при
начальных стадиях рака яичников поражение костного моз-
га встречается в 13–18% случаев [21, 23]. Надо сказать, это
достаточно высокие проценты. Поскольку диссеминиро-
ванные опу холевые клетки благодаря своим особенным ге-
нетическим программам способны осуществлять эпители-
ально-мезенхимальный переход, интра- и экстравазацию,
они, возможно, могут колонизировать первичную опухоль,
что может вести к бурному прогрессированию рака [6, 8, 16].
Это подчеркивает важность выполнения циторедуктивных
вмешательств в полном объеме.
Установлено, что при первичном раке яичников пораже-
ние костного мозга выявляется чаще по сравнению с ре-
цидивным. Взаимосвязи диссеминированных опухолевых
клеток с клинической стадией, размерами первичной опу-
холи (Т), статусом лимфатических узлов (N) нами не обна-
ружено. Аналогичные данные полу чены T. Fehm и соавт. и
P. Wimberger и соавт., исследования которых дополнительно
установили отсутствие связи между объемом циторедуктив-
ной операции и поражением костного мозга [19, 23]. Напро-
тив, оценка прогностической значимости, согласно литера-
турным данным, выявила, что наличие диссеминированных
опухолевых клеток в костном мозге является важным фак-
тором прогноза даже у больных, которым выполнена опти-
мальная циторедукция [17], а в своей работе L. Cui и соавт.
показали наличие связи поражения костного мозга больных
раком яичников с ответом на лечение [32].
Изучение показателей миелограмм в зависимости от на-
личи я в костном мозге диссеминированных опухолевых
клеток установило, что клеточность костного мозга сниже-
на. Уровень миелоцитов оказа лся достоверно ниже при от-
сутствии диссеминированных опухолевых клеток в костном
мозге у больных первичным раком яичников. Содержание
лимфоцитов ниже при наличии поражения костного мозга,
различия близки к достоверным. Изменения со стороны ге-
мопоэза описаны также и при других видах солидных опу-
холей. Это касается как изменения клеточности костного
мозга, так и отдельных показателей миелограммы, напри-
мер плазматических клеток, скопление которых является
маркером макроскопически выявляемого метастатического
поражения костного мозга [29]. При наличии в костном моз-
ге диссеминированных опухолевых клеток описаны измене-
ния пропорции гранулоцитарного ростка [28], что также на-
блюдалось и в нашей работе.
Заключение
Установлено наличие гематогенной диссеминации рака
яичников в костный мозг. Поражение костного мозга наблю-
далось даже на ранних стадиях опухолевого процесса. Ча-
стота обнаружения диссеминированных опухолевых клеток
в костном мозге больных раком яичников состави ла в 65,2%.
При первичном раке яичников отмечено более частое пора-
жение костного мозга. Не выявлено связи диссеминирован-
ных опухолевых клеток со стадией, размерами первичной
опухоли (Т), статусом лимфатических узлов (N). Получен-
ные результаты работы согласуются с литературными дан-
ными. Выявленные изменени я гемопоэза у больных раком
яичников при наличии диссеминированных опухолевых
клеток в костном мозге требуют дальнейшего накопления
материала для более углубленного анализа.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие
явных и потенциа льных конфликтов интересов, связанных
с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that that they have
no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие свое-
го авторства международным критериям ICMJ E. С.В. Чул-
кова – написание текста рукописи, анализ данных, перевод;
Н.Н. Тупицын – дизайн исследования, анализ данных, анализ
рукописи; И.В. Поддубная, Е.В. Артамонова, И.С. Стилиди,
А.В. Егорова – анализ рукописи; А.М. Кожоналиева – полу-
чение данных, написание текста рукописи; О.П. Колбацкая,
Н.А. Купрышина – получение и анализ данных.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance
of their authorship according to the international ICMJE criteria.
S.V. Chulkova – writing manuscript text, data analysis, translation;
N.N. Tupitsyn – research design, data analysis, manuscript analysis;
I.V. Poddubnaya, E.V. Artamonova, I.S. Stilidi, A.V. Egorova –
manuscript analysis; A.M. Kozhonalieva – obtaining data, writing
manuscript text; O.P. Kolbatskaya, N.A. Kupryshina – obtaining
data and data analysis.
Источник финансирования. Авторы декларируют от-
сутствие внешнего финансирования для проведения иссле-
дования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external
funding for the exploration and analysis work.
Таблица 4. Связь уровня миелоцитов с наличием в костном
мозге диссеминированных опухолевых клеток при первичном
раке яичников
Table 4. The relationship between the level of myelocytes
and the presence of disseminated tumor cells in the bone marrow
in case of primary ovarian cancer
Диссеминированные
опухолевые клетки
Миелоциты Итого
снижены норма
3 0 3
% 100,0 0,0 100,0
4 7 11
% 36,4 63,6 100,0
7 7 14
% 50,0 50,0 100,0
р=0,026
https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201304
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
. 2022; 24 1: 7379.78 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2022; 24 1: 7379.
Таблица 5. Средние значения показателей миелограмм больных первичным раком яичников в зависимости от наличия
диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге
Table 5. Average values of myelograms in case of patients with primary ovarian cancer depending on the presence of disseminated tumor cells
in the bone marrow
Показатель Диссеминированные опухолевые
клетки вкостном мозге N Среднее Стандартное
отклонение
Стандартная
ошибка среднего
3 39,000 9,5394 5,5076
6 37,667 24,9373 10,1806
3 0,800 0,5292 0,3055
11 0,727 0,3495 0,1054
3 4,933 1,9732 1,1392
11 7,127 2,5648 0,7733
3 5,267 0,6429 0,3712
11 6,345 2,3496 0,7084
3 16,933 6,5033 3,7547
11 18,800 7,4646 2,2507
3 31,533 7,8213 4,5157
11 31,200 11,3480 3,4215
2 0,600 0,5657 0,4000
11 0,382 0,2442 0,0736
3 0,533 0,4163 0,2404
11 0,764 0,3075 0,0927
р=0,017
3 1,533 1,2858 0,7424
11 0,655 0,3698 0,1115
3 62,333 5,6580 3,2667
11 66,309 5,6670 1,7087
3 0,233 0,0577 0,0333
11 0,322 0,1202 0,0362
3 3,467 1,1719 0,6766
11 2,764 1,0538 0,3177
р=0,058
3 16,333 5,6012 3,2338
11 11,545 3,0068 0,9066
3 0,8000 0,52915 0,30551
11 0,7091 0,58899 0,17759
3 1,000 0,8000 0,4619
11 0,945 0,6817 0,2055
3 8,667 6,8712 3,9671
11 9,473 3,4575 1,0425
3 6,067 1,0066 0,5812
11 7,345 2,3935 0,7217
3 15,733 8,4198 4,8612
11 17,764 5,9133 1,7829
3 0,9333 0,05774 0,03333
11 0,9455 0,05222 0,01575
3 6,333 3,1390 1,8123
11 5,109 2,4081 0,7261
Примечание. – , – .
ORIGINAL ARTICLE
https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201304
. 2022; 24 1: 7379. 79JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2022; 24 1: 7379.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. GLOBOCAN 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/
cancers/25-Ovary-fact-sheet.pdf. Accessed: 14.12.2021.
2. International Agency for research of cancer. 2020. Available at: http//globacan.
iarc.fr access ed on day/month/year. Accessed: 14.12.2021.
3. Покатаев И.А., Стенина М.Б., Чития Л.В., и др. Ретроспективный анализ эф-
фективности химиотерапии при платинорезистентном и платинорефрак-
терном раке яичников. Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009;20(2):34-9
[Pokatayev IA, Stenina MB, Ch itia LV, et al. Retrospective anal ysis of chemother apy
ecacy in platinumresistant and platinum-refractory ovarian cancer. Vestn.
RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2009;20(2):34-9 (in Russian)].
4. Румянцев А.А., Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Тюляндин С.А. Вопросы ка-
чества хирургического лечения при раке яичников. Злокачественные опу-
холи. 2018;8(1):31-7 [Rumyantsev AA, Pokataev IA, Tjulandina AS, TjulandinSA.
Surgical quality issues in ovarian cancer patients. Malignant Tumours.
2018;8(1):31-7 (in R ussian)]. DO I:10.18027/2224-50 57-2018-8 -1-31-37
5. Рябчиков Д.А., Безнос О.А., Дудина И.А., и др. Диссеминированные опухоле-
вые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Рос. био-
терапевт. журн. 2018;17(1):53-7 [Ryabchikov DA, Beznos OA, Dudina IA, et al.
DIsseminated tumor cells of luminal breast cancer patients. Russian Journal of
Biotherapy. 2018;17(1): 53-7 ( in Ru ssi an)]. D OI:10 .17650/17 26- 9784 -2018 -17-1-53-5 7
6. Тупицын Н.Н. Циркулирующие и диссеминированные раковые клетки
при раке молочной железы и раке яичников. Он когинекология. 2 013;1:12- 8
[Tupitsyn NN. Tsirkuliruiushchie i disseminirovannye rakovye kletki pri rake
molochnoi zhe lezy i rake iaichnikov. Onkoginekologiia. 2013;1:12-8 (in Russian)].
7. Бесова Н.С., Обаревич Е.С., Давыдов М.М., и др. Прогностическое значе-
ние диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге больных
диссеминированным раком желудка до начала противоопухолевой тера-
пии. Фарматека. 2017;17(350):62-6 [Besova NS, Obarevich ES, Davydov MM,
et al. Prognosticheskoe znachenie disseminirovannykh opukholevykh kletok
v kostnom mozge bol'nykh disseminirovannym rakom zheludka do nachala
protivoopukholevoi terapii. Farmateka. 2017;17(350):62-6 (in Russian)].
8. Chernysheva O, Markina I, Demidov L, et al. Bone marrow involvement
in melanoma. Potentials for detection of disseminated tumor cells and
characterization of their subsets by ow cytometry. Cells. 2019;8:627.
DOI:10.3390/cells8060627; PMID: 31234438
9. Flatmar k K, Borgen E, Nesland JM, e t al. Disseminated tum our cells as a prognos tic
biomarker in colo rectal cancer. Br J Cancer. 2011;104:1434-9.
10. Lilleby W, Stensvold A, Mills IG, Nesland JM. Disseminated tumor cells and their
prognostic signi cance in nonmetastatic prostate cancer patients. Int J Cancer.
2013;133:149 -55.
11. Джуманазаров Т.М., Чулкова С.В., Тупицын Н.Н., и др. Детекция диссеминиро-
ванных опухолевых клеток и их взаимосвязь с популяцией костномозговых
лимфоцитов у больных немелкоклеточным раком легкого. Современная Онко-
логия. 2020;22(3):94-9 [Djumanazar ov TM, Chulkova SV, Tupitsyn NN, et al. Detec tion
of disseminate d tumor cells and their relati onship with a population o f bone marrow
lymphocytes in patients with non-small cell lung cancer. Journal of Modern Oncol ogy.
2020;22(3):94-9 (in Russian)]. DOI:10.26442/18151434.2020.3.200137
12. Чулкова С.В., Чернышева О.А., Маркина И.Г., и др. Стволовые опухоле-
вые клетки меланомы. Поражение костного мозга. Обзор и представле-
ние собственных данных. Вестн. Рос. научного центра рентгенорадиоло-
гии. 2019; 4:182-97 [Chulkova SV, Chernysheva OA, Marki na IG, et al. Stem tumor
cells of melanoma. B one marrow involvement. Review an d own data. Vestn. Ros.
nauchnogo tsentra rentgenoradiologii. 2019; 4:182-97 (in Russian)].
13. Bartkowiak K, Eenberger KE, Harder S, et al. Discovery of a novel unfolded protein
response phenotype of cancer stem/progenitor cells from the bone marrow of breast
cancer patients. J Proteome Res . 2010;9 :3158- 68. DOI:10 .1021/pr10 0039d ; PMID : 204 23148
14. Sai B, Xiang J. Diss eminated tumour cells in bone m arrow are the source of canc er
relapse after therapy. J Cell Mol Med. 201 8;22 :5776- 86. DO I:10.1111/ jcmm.13867;
PMID: 302 55991
15. Ghajar CM . Metastasis pre vention by targeting th e dormant niche. Nat Rev Cancer.
2015;15(4):238 -47. DOI :10.1038/nrc 3910; PMID :25801619
16. Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Михайлова И.Н., Демидов Л.В. Гематогенное ме-
тастазирование опухолей: ключевые моменты и эволюционирующие па-
радигмы. Иммунология гемопоэза. 2018;6(1):109-32 [Markina IG, Tupitsyn NN,
Mikhailova IN, Demidov LV. Gematogennoe metastazirovanie opukholei:
kliuchevye momenty i evoliutsioniruiushchie par adigmy. Immunologiia gemopoeza.
2018;6 (1):109-32 (i n Russ ian)].
17. Braun S, Schindlbeck C, Hepp F, et al. Occult tumor cells in bone marrow of
patients with locoregionally restricted ovarian cancer predict early distant
metastatic relapse. J Clin Oncol. 2001;19(2):368-75.
18. Schindlb eck C, Hantsc hmann P, Zerzer M, et al. Prognostic im pact of KI67, p53, human
epithelial gro wth factor re ceptor 2, topoisomer ase IIalpha, epidermal gr owth factor
receptor, and nm23 exp ression of ovarian carci nomas and disseminated tu mor cells
in the bone marr ow. Int J Gynecol Cancer. 2007;17(5):1047-55.
19. Wimberger P, Heubner M, Otterbach F, et al. Inuence of platinum-based
chemotherap y on disseminated tumor c ells in blood and bone mar row of patients
with ovarian c ancer. Gynecol Oncol. 2007;107(2):331-8.
20. Fehm T, Becker S, Bachmann C, et al. Detection of disseminated tumor cells in
patients wi th gynecological can cers. Gynecol Onco l. 2006;103(3):942-7.
21. Banys M, Solomayer EF, Becker S, et al. Disseminated tumor cells in bone marrow
may aect pr ognosis of patients wit h gynecologic malignanc ies. Int J Gynecol Cancer.
2009;19(5):948-52.
22. Чигринова Е.В., Боки н И.И., Жорданиа К.И., и др. Микром етастазы в костн ом
мозге у больных раком яичников – новая проблема? Опухоли женской ре-
продуктивной системы. 2007;1-2:59-64 [Chigrinova YV, Bokin II, Zhordania KI,
et al. Bone marrow micrometastases in patients with ovarian cancer: is it a new
problem? Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2007;1-2:59-64 (in Russian)].
23. Fehm T, Banys M, Marth C, et al. Detection of disseminated tumor cells in the
bone marrow is an independent prognostic factor in primary ovarian cancer
patients. J Clin Oncol. 2012;15:5042. DOI:10.1200/jco.2012.30.15_suppl.5042
24. Мкртчян В.А., Воротников И.К., Чернышева О.А., и др. Взаимосвязь между
NK-клетками костного мозга больных раком молочной железы и биологичес-
кими особенностями опухоли и эритропоэзом. Онкогинекология. 20 19;3 :4-13
[Mkrtchian VA, Vorotnikov IK, Chernysheva OA, et al. Vzaimosviaz' mezhdu NK-
kletkami kostnogo mozga bol'nykh rakom molochnoi zhelezy i biologicheskimi
osobennostiami opukholi i eritropoezom. Onkoginekologiia. 2019;3:4-13 (in Russian)].
25. Тимонина Е.Г., Тупицын Н.Н., Подвязников С.О., и др. Результаты исследования
характери стик костн ого мозга больных пло скоклеточным р аком головы и шеи,
их клиническое значение. Опухоли головы и шеи. 2016;6(1):55-67 [Timonina EG,
Tupitsyn N N, Podvyaznikov SO, et al. Results of investigating the characteristics of
bone marrow in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck, their
clinical value. He ad and Neck Tumors. 2016;6 (1):55-67 (in Ru ssian)].
26. Тупицын Н.Н., Чэн Ц., Зейналова П.А. Иммунофенотипическое изучение
дифференцировки эритрокариоцитов костного мозга у больных диффуз-
ной В-крупноклеточной лимфомой. Рос. биотерапевт. журн. 2018;17(4):52-7
[Tupitsyn NN, Jiao C, Zeynalova PA. Immunophenotypic study of bone marrow
erythrokar yocyte dierentiation in patients with diuse large B-cell lymphoma.
Russian Journal of Bioth erapy. 2018;17(4):52-7 (in Ru ssian)].
27. Чулкова С.В., Кожоналиева А.М., Стилиди И.С., и др. Сравнительная оценка
показателей миелограммы при первичном и рецидивном раке яичников.
Мед. алфавит. 2021;10:39-47 [Chulkova SV, Kozhonalieva AM, Stylidi IS, et al.
Characteristics of hematopoiesis in primar y and recurrent ovarian cancer. Medical
Alphabet. 2021;(10):39-45 (in Russian)]. DOI: 10.33667/2078-5631-2021-10-39-45
28. Чулкова С.В., Кожона лиева А.М., Палладина А.Д., и др. Харак теристика гранул о-
цитарного ро стка кост ного мозга у больных рако м яичников: взаимосвя зь с кли-
нико-морфологическими характеристиками. Онкогинекология. 2020;4(36):26-36
[Chyulkova SV, Kozhonalieva AM, Stilidi IS, et al. Characteristic of granulocytic
bone marrow lineage in patients with ovarian cancer: its relation to the clinical and
morphological features. Onkoginekologiia. 2020;4(36):26-36 (in Russian)].
29. Крохина О.В. Иммуноцитологическая диагностика микрометастазов рака
молочной желе зы в костный мозг. Иммунология гемопоэза. 2007;2(4):116-32
[Krokhina OV. Immunoc ytological diagnosis of b reast cancer micrometa stases in
the bone marrow. Immunology of Hematopoiesis. 200 7;2(4):116-32 (in R ussia n)].
30. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Морфология клеток костного мозга в норме и
патологии, инте рпретация миелограм м. М., 2018 [Lugovskaia SA, Pochtar 'ME.
Morfologiia kletok kostnogo mozga v norme i patologii, interpretatsiia
mielogramm. Moscow, 2018 (in Russian)].
31. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 1. М., 2002 [Vorob'ev AI.
Rukovodstvo p o gematologii. T. 1. Moscow, 2002 (in Russian)].
32. Cui L, Kwong J, Wang CC, et al. Prognostic value of circulating tumor cells and
disseminated tumor cells in patients with ovarian cancer: a systematic review
and meta-analysis. J Ovarian Res. 2015;8:38. DOI:10.1186/s13048- 015-0168-9
OMNIDOCTOR.RU
Статья поступила в редакцию /
The article received: 19.11.2021
Статья принята к печати /
The article approved for publication: 15.03.2022
