Aktinische KeratosenActinic keratoses: Aktuelle Leitlinie und praxisbezogene EmpfehlungenCurrent guideline and practical recommendations

Abstract

Zusammenfassung
Am 30.06.2019 erfolgte die Veröffentlichung der S3-Leitlinie „Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut“. Zeitlich nachfolgend erschienen Publikationen, Übersichtsarbeiten und Metaanalysen mit neuen Fragestellungen zur Vergleichbarkeit von Studiendaten und zur Heterogenität der Auswertungen, die unter anderem durch divergente Messparameter wie auch unzureichende Berücksichtigung von Vorbehandlungen und kombinierten Behandlungen bedingt sind. Im Kontext der Kritik und mit Blick auf notwendige Entwicklungen und Forschung wurde diese prägnante Übersicht verfasst. Thematische Abschnitte zur Epidemiologie, Pathogenese, Prävention, Klinik und Therapie wie auch BK (Berufskrankheit) 5103 wurden erarbeitet. Die Therapie, untergliedert in lokal destruktive und topische arzneimittelgestützte Verfahren, basiert auf den Leitlinienempfehlungen, die als Zitate gekennzeichnet und mit dem zugehörigen Evidenzlevel versehen sind. Für die Umsetzung im Alltag werden Kerndaten, Nebenwirkungen und Besonderheiten der Therapeutika genannt. Die aktuellen Entwicklungen und Fragestellungen zu aktinischen Keratosen werden deutlich.

Full text

Hautarzt
https://doi.org/10.1007/s00105-020-04619-x
© Der/die Autor(en) 2020
Wissenschaftliche Leitung
E. Gaffal, Magdeburg
M. Meurer, Dresden
S. Ständer, Münster
R.-M. Szeimies, Recklinghausen
A. Zink, München
CME
Zertifizierte Fortbildung
Aktinische Keratosen
Aktuelle Leitlinie und praxisbezogene Empfehlungen
D. Nashan1·S.Hüning
1·M.V.Heppt
2· A. Brehmer1·C.Berking
2
1Hautklinik, Klinikum Dortmund gGmbH, Dortmund, Deutschland
2Hautklinik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Universitätsklinikum Erlangen,
Erlangen, Deutschland
Zusammenfassung
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Am 30.06.2019 erfolgte die Veröffentlichung der S3-Leitlinie „Aktinische Keratose und
Plattenepithelkarzinom der Haut“. Zeitlich nachfolgend erschienen Publikationen,
Übersichtsarbeiten und Metaanalysen mit neuen Fragestellungen zur Vergleichbarkeit
von Studiendaten und zur Heterogenität der Auswertungen, die unter anderem
durch divergente Messparameter wie auch unzureichende Berücksichtigung von
Vorbehandlungen und kombinierten Behandlungen bedingt sind. Im Kontext der
Kritik und mit Blick auf notwendige Entwicklungen und Forschung wurde diese
prägnante Übersicht verfasst. Thematische Abschnitte zur Epidemiologie, Pathogenese,
Prävention, Klinik und Therapie wie auch BK (Berufskrankheit) 5103 wurden erarbeitet.
Die Therapie, untergliedert in lokal destruktive und topische arzneimittelgestützte
Verfahren, basiert auf den Leitlinienempfehlungen, die als Zitate gekennzeichnet
und mit dem zugehörigen Evidenzlevel versehen sind. Für die Umsetzung im Alltag
werden Kerndaten, Nebenwirkungen und Besonderheiten der Therapeutika genannt.
Die aktuellen Entwicklungen und Fragestellungen zu aktinischen Keratosen werden
deutlich.
Schlüsselwörter
S3-Leitlinie · Diagnostik · Therapie · BK 5103 · Individualisierte Therapieziele
Lernziele
Nach der Lektüre dieses Beitrages ...
–werden Sie an Sicherheit in der Diagnostik aktinischer Keratosen gewonnen haben,
–kennen Sie die Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie zu aktinischen Keratosen,
–sind Sie mit den aktuellen Therapiemöglichkeiten sowie deren Vor- und Nachteilen
vertraut und können patientenorientierte und evidenzbasierte Therapiekonzepte
erstellen,
–sind Ihnen aktuelle Entwicklungen aus der Forschung bekannt.
Der Hautarzt 1

CME Zertifizierte Fortbildung
Einleitung
In einerS1-Leitlinie zum Thema aktinische Keratosen (AKs), die am
06.12.2011 fertiggestellt wurde, waren wissenschaftliche Grundla-
gen und Therapieoptionen als Exper tenkonsens niedergeschrieben
worden. Zahlreiche Gründe wie die zunehmende Inzidenz der AKs,
eine Vielfalt von neuen Therapieoptionen und Zulassungen sowie
die fehlende systematische Aufarbeitung der klinischen Studien
führten zur Erarbeitung einer S3-Leitlinie „Aktinische Keratose
und Plattenepithelkarzinom der Haut“, die seit Juni 2019 online
verfügbar ist [1]. Unterschiede insbesondere in der Zulassung von
Präparaten ermöglichen aktuell keinen internationalen Konsens,
obwohl auch ein Entwicklungsbedarf beispielweise für thematisch
verwandte Leitlinien aus Kanada, Großbritannien und Europa er-
kannt wird [2].
Im Folgenden sind die Empfehlungen der S3-Leitlinie zu den
AKs durch aktuelle Publikationen und einen Ausblick auf laufende
Forschung ergänzt. Evidenzbasierte Standards zu Klinik, Diagnostik
und möglichen Therapieregimen sollen ein qualitätsgesichertes
Vorgehen ermöglichen.
Epidemiologie
Nach aktuellem Stand wird die Prävalenz aktinischer Keratosen
(AKs) mit 2,7 % der Bevölkerung angegeben. Detailliertere epi-
demiologische Daten aus sonnenreichen Ländern liegen vor: Die
altersbezogenen Prävalenzen für 20-, 30- und 60-jährige Patienten
in Australien betragen 7 %, 27 % und 74 % und zeigen den frühen
Beginn wie auch eine altersbezogene Zunahme [3].
Die Inzidenz ist schwieriger zu beziffern, da zum einen durch
die Gruppierung der „non-melanoma skin cancer“ (NMSC) in einer
ICD (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und
verwandter Gesundheitsprobleme) (C44) neben AKs als einem Car-
cinoma in situ auch invasive kutane Plattenepithelkarzinome (PEK)
und Basalzellkarzinome (BZK) eingeschlossen sind. Zum anderen
fehlt eine flächendeckende Registrierung. Vom Robert Koch-Ins-
titut werden 229.750 Neuerkrankungen für 2016 angegeben, auf
100.000Personen143 Frauenund184Männer[4]. Die Erkrankungs-
häufigkeit bei 2844 konsekutiv in Schweizer Allgemeinarztpraxen
gesehenen Patienten betrug 25 % [5]. Mit einem kontinuierlichen
Anstieg von AKs ist weiterhin zu rechnen [6],wieauchdievielfach
aus AKs resultierende steigende Inzidenz von PEK die Aufgaben-
stellung von Prävention und frühzeitiger Behandlung verdeutlicht.
Pathogenese
Per definitionem handelt es sich bei AKs um chronische, durch
UV-Licht verursachte Schädigungen in der verhornten Epidermis.
Genderbezogen dominieren hinsichtlich der AKs die Männer, nicht
nur aufgrund einer androgenetischen Alopezie, sondern auch auf-
grund eines geringeren Risikobewusstseins und schlechterer pri-
märer und sekundärer Prävention im Vergleich zum weiblichen
Kollektiv [7].
Prädisponierend und aggravierend wirken sich Hauttyp I und II,
Sonnenbrände in der Kindheit, mangelnder Sonnenschutz und
Immunsuppression aus wie z. B. bei organtransplantierten Patien-
Abstract
Actinic keratoses. Current guideline and practical
recommendations
The S3 guideline “Actinic keratosis and squamous cell carcinoma of
the skin” was published on 30 June 2019. Subsequently, publications,
reviews and meta-analyses appeared with new questions regarding the
comparability of study data and heterogeneity of the evaluations, which
are caused, among other things, by divergent measurement parameters
as well as insufficient consideration of pretreatmentsand combined
treatments. This concise overview was written in the context of criticism
and in view of necessary developments and research. Topics include
epidemiology, pathogenesis, prevention, clinical presentati on, therapy
and BK5103. Therapy is divided into local destructive procedures and
topical applications. Recommendationswith quotation marks are based
on the actual guideline. Corresponding evidence levels are given. For
the implementation indaily routine basic data, side effects and features
of therapeutic options are mentioned.The current developments and
questions concerning actinic keratoses become clear.
Keywords
S3 guideline · Diagnosis · Therapy · BK5103 · Precision medicine
ten. Aber auch Patienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen
insbesondere unter Einnahme des Januskinaseinhibitors Ruxoliti-
nib oder unter Gabe von Hydroxyurea sind beschrieben [8]. Ein
HPV(humanes Papilloma-Virus)-Nachweis ist nach aktuellem Wis-
sen nicht vorrangig pathophysiologisch entscheidend, obwohl für
kutane PEK bei jüngeren Patienten – nicht für AKs – der Nachweis
von verschiedenen HPV-Hochrisiko-Genotypen publiziert wurde
[9]. AKs und PEK der Haut werden jedoch nicht in der HPV-Tu-
morliste geführt, wozu PEKs von Anus und Oropharynx, Vulva,
Vagina und Penis gehören [10]. Als genetische Ursachen einer
keratinozytären Kanzerogenese sind bisher p53-Mutationen und
Mutationen des Ras-Onkogens identifiziert worden. p53 in seiner
Schüsselrolle für Zellzyklusarrest, DNS(Desoxyribonukleinsäure)-
Reparatur, Seneszenz und Apoptose ist für die Mutagenese vieler
solider Tumoren verantwortlich. An eigentlichen Schlüsselgenen
für die Progression von AK zu PEK wird gearbeitet [11]–eine
spannende Analyse, da nur ein Teil der zumeist unbehandelten
AKs zu PEK werden, diese Umwandlung aber nicht vorhersehbar
ist.
Zuvor bestand die Einstufung der AKs als „keratinocyte intraep-
ithelial hyperplasia“ nach Röwert-Huber et al. (KIN I bis KIN III)[12].
Verbreitet im klinischen Gebrauch und auch Bezugspunkt in vielen
Studien und damit den Empfehlungen der Leitlinie folgend ist die
Olsen-Klassifikation,d ie semiquantitativ ebenso 3 Ausprägungen
unterscheidet. Allerdings stimmen die klinische und histologische
Graduierung nicht immer überein. Inzwischen ist die Hypothese
einer steten, kontinuierlichen Entwicklung von Grad I bis III mit
anschließender Invasion widerlegt. Fernández-Figueras [13]wies
als Erste nach, dass auch AKs Grad I nach Olsen in invasive PEK
übergehen können. Ergebnisse aus den Arbeiten von Dirschka
et al. wie auch der aktuellen Publikation von Schmitz et al. [14]
zeigen, dass sich unter den Tastbefunden divergente histologische
Muster verstecken und die Proliferation atypischer Keratinozyten
im basalen Segment der Epidermis, als „budding und papillary
sprouting“ beschrieben, wegweisend für weiteres invasives Ver-
halten sind [15]. Hinzu kommt, dass die Biopsie nur einer AK aus
2Der Hautarzt

CME Zertifizierte Fortbildung
einer Feldkanzerisierung nicht als repräsentativ angesehen wer-
den kann [16], sondern von einer histologischen Heterogenität
auszugehen ist. So fasst die Leitlinie zusammen: „Im Augenblick
können keine belastbaren Werte für die Wahrscheinlichkeit des
Übergangs AK in PEK angegeben werden.“ [1] Vor allem ein bes-
seres Verständnis der molekularen Faktoren, die eine Progression
von AK zu PEK fördern, ist notwendig, um prognostisch valide
Klassifikationssysteme zu entwickeln. Bis dahin fokussiert die Dis-
kussion zum Outcome und zur Wertung von Studiendaten auf
einem „core outcome“, der die Rezidivrate nach 6 und 12 Monaten
vorsieht und als Langzeitparameter die Progression in ein PEK [17].
7Merke
Die Leitliniefasst zusammen: „Im Augenblick können keine belastbaren
Werte für die Wahrscheinlichkeit des Übergangs AK in PEK angegeben
werden.“
Prävention
Zur primären Prävention werdenKleidung,Hut,Brille,bewusste
Lebensführung und Sonnencreme gezählt. Die sekundäre Prä-
vention umfasst Eigenuntersuchungen der Haut und hautärztliche
Untersuchungen.
7Merke
Primäre Prävention:
–Kleidung einschließlich Hut
–Sonnenbrille
–Lebensführung
–Sonnencreme
Sekundäre Prävention:
–Eigenuntersuchungen
–Hautkrebsscreening
Untersuchungen zu verschiedenen Interventionen wie eine „Smart
phone sun-safety mobile App“ [18] oder Aufklärungskampagnen
zeigen eine unzureichende und insbesondere Männer weniger
erreichende Durchsetzung präventiver Strategien.
Man hat auch herausgefunden, dass etwa 70% der Bevölke-
rung nur ein Viertel der effektiven Menge eines Sonnenschutzes
anwenden [19]. Auf eine adäquate Applikation von UV-Sonnen-
schutz ist daher bei Patienten mit AKs als Basismaßnahme immer
wieder hinzuweisen. Bezüglich aktinisch geschädigter Haut und
der Prävention von AKs wird in der Leitlinie „die regelmäßige Ap-
plikation eines wirksamen Lichtschutzfilters als Basismaßnahme“
empfohlen [1]. Diese sollte UVA- und UVB-Schutz umfassen und
ist in ausreichender Dicke aufzutragen. Bei einer gewünschten
Menge von 2mg/cm2Körperoberfläche bedeutet die Hochrech-
nung für einen 75kg schweren 1,80m großen Menschen ca.1,5m2
Körperoberfläc he und damit 30 g für die einmalige Anwendung
am gesamten Integument [20].
Als Medikation steht der Einsatz oraler Retinoide zur Diskussi-
on, da in einzelnen, älteren Untersuchungen eine reduzierte Anzahl
neu entstehender AKs gezählt wurde. Dieser Effekt ist aber auf
die Dauer der Einnahme beschränkt und geht nach dem Absetzen
des Medikamentes verloren. Darüber hinaus sind Nebenwirkun-
gen wie unter anderem Xerosis cutis, Mukositis, Leberenzym- und
Fettwerterhöhungen, Kopf-, Muskel- oder Gelenkschmerzen abzu-
wägen [21], sodass die Leitlinie „keine Empfehl ung für die Therapie
der AKs weder mit systemischen noch topischen Retinoiden“ gibt
(Level of Evidence [LoE] 2–3) [1]. Unter der Einnahme von Nico-
tinamid (500 mg/2-mal täglich über 12 M onate) hat sich in einer
placebokontrollierten Studie ebenfalls ein zeitlich limitierter prä-
ventiver Effekt gezeigt [22]. Bei überschaubarer Datenlage kann
daher bei Hochrisikopatienten Nicotinamid zur Prävention von
NMSC eingesetzt werden.
Neben dem Ziel einer reduzierten Entstehung von AKs ist der
zweite erstrebenswerte Effekt die Verhinderung eines Progresses
in ein invasives PEK. Entsprechend der Leitlinie haben sich der
Einsatz externer Retinoide sowie die systemische Anwendung von
Difluoromethylornithin (500mg/m2/Tag) dafür nicht bewährt, und
eine Chemoprävention mit Celecoxib (200mg/Tag) ist zurückhal-
tend und nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse einsetzbar.
Klinik
Vorrangig von AKs betroffene Lokalisationen sind der unbehaar-
te Oberkopf, Stirn, Nase, Wangen und Ohren. Man spricht auch
gerne von den „Sonnenterassen“. Am Körper sind häufig die
dorsalen Handflächen und Unterarme betroffen und bei entspre-
chend langfristiger UV-Exposition auch das restliche Integument.
Kennzeichnend ist ein Reibeisenphänomen: festsitzende rezidi-
vierende Keratosen, die dem Patienten häufig durch beständiges
Abkratzen bekannt sind, bis hin zu deutlich hyperkeratotischen,
zum Teil krustösen Läsionen und pigmentierten Varianten.
7Merke
Die Diagnose einer AK wird primär klinisch gestellt, wobei die Olsen-
Klassifikation und der AKASI-Score als klinische Schweregradeinteilun-
gen hinzugezogen werden können.
Eine Feldkanzerisierung ist bei UV-bedingtem poikilodermem
Hautbild mit Teleangiektasien, Atrophie, Hypo- und Hyperpig-
mentierungen sowie klinisch sichtbaren oder palpablen AKs zu
vermuten, wobei nicht alle genannten Zeichen gleichzeitig vorhan-
denseinmüssen(Abb. 1und 2). Damit ist die Feldkanzerisierung
zunächst eine klinische Diagnose, die therapeutisch zu berück-
sichtigen ist.
Im Sinne einer klinischen Schweregradeinstufung wurde der
AKASI(„actinic keratoses activity and severity index“)-Score entwi-
ckelt. Mit Blick auf eine mögliche Vergleichbarkeit von Resultaten
auch im Rahmen von Studien kann der AKASI-Score eingesetzt
werden. Dieser soll der Vielgestaltigkeit der klinischen Bilder ge-
recht werden und eine standardisierte Erfassung des Hautbefunds
ermöglichen. Erythem, Verteilung und Dicke der AKs werden vom
Untersucher dokumentiert. Die Zuteilung zu Kopfhaut (40 %), Stirn
(20 %) und rechter ( 20 %) oder linker (2 0 %) Gesichtshälfte ermö g-
licht die lokalisationsbezogene Punktevergabe von 0 bis 18 und
damit die Einteilung in Schweregrade auf einer kontinuierlichen
Skala [23]. Zur einfachen Umsetzung ist die Durchführung des
AKASI auch mit Smartphone-gestützter App möglich. Ein Nachteil
Der Hautarzt 3

CME Zertifizierte Fortbildung
Abb. 1 8Feldkanzerisierung am Kapillitium mit flächig verteilten festen
Keratosen, zum Teil auf rötlich entzündeterHaut, neben hypopigmentier-
ten und lentiginösen Hautveränderungen und mit bioptis chge sichertem
Plattenepithelkarzinom (PEK) frontal
Abb. 2 8Feldkanzerisierung am Dekolleté m it dem typischen poikiloder-
men Bild und initialen aktinischenKeratosen
des AKASI ist, dass er bisher nur für AKs auf dem Kopf oder im
Gesicht anwendbar ist.
Therapie
Grundsätzlich besteht eine Indikation für die Behandlung aller
AKs, da immer noch keine verlässliche Präzisierung, welche AK in
welchem zeitlichen Verlauf in ein invasives PEK übergeht, mög-
lich ist. In Abhängigkeit von klinischem Bild, Komorbiditäten, dem
Status des/r Patienten/in und den Vorbehandlungen ergeben sich
die Therapieentscheidungen. Beachtung finden sollten die An-
zahl, die Verteilung, der klinische Schweregrad der AKs und das
Vorliegen einer Feldkanzerisierung. Weitere individuelle Einfluss-
und Risikofaktoren sowie prognostische Erwägungen im Hinblick
auf Nichtbehandlung oder unzureichende Behandlung sowie ei-
ne Abwägung der unterschiedlichen Therapieregime mit Hinblick
auf Effizienz und Nebenwirkungen sollten berücksichtigt werden.
Schließlich spielen auch die persönlichen Erwartungen des/r Pa-
tienten/in nicht zuletzt auch in kosmetisch-ästhetischer Hinsicht
eine Rolle. In Abwägung dieser zahlreichen Entscheidungskri-
terien und unter Berücksichtigung der Patientenadhärenz lassen
sich meist eine recht klare Behandlungsstrategie und längerfristige
Prognose erstellen.
Die weiteren Abschnitte zu den Behandlungsoptionen sind in
mechanisch destruktive und lokaltherapeutische Verfahren einge-
teilt; 0,5% 5-Fluorouracil als Creme, 0,025%, 0,015% und 0,05 %
Ingenolmebutat als Gel, die in den Leitlinien abgehandelt sind,
werden aufgrund fehlender bzw. zurückgezogener Zulassungen
in Europa im Folgenden ausgespart.
Da die Behandlung immunsupprimierter Patienten eine be-
sondere Herausforderung darstellt, wird auf entsprechende Über-
sichtarbeiten und detailliertere Angaben in der Leitlinie verwiesen
[24]. Als konkrete Therapieempfehlungen werden für diese Hoch-
risikopopulation die photodynamische Therapie (PDT) in konven-
tioneller Durchführung, Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure
2,5 %-Gel und 5-Fluorouracil (5-FU) 5% in Cremegrundlage ausge-
sprochen. Für 5-FU 5% besteht jedoch keine explizite Zulassung
für chronisch immunsupprimierte Patienten.
Lokal destruktive Verfahren
Kryochirurgie
Mittels flüssigen Stickstoffs von –196 °C wird d urch Konta ktstem-
pel oder Sprayverfahren eine Temperatur von –25 °Cimbetroffenen
Hautareal angestrebt, um so durch die intra- und extrazelluläre
Kristallisation und temperaturbedingte Umkristallisation eine Ge-
webezerstörung zu erzielen. Etabliert hat sich die Kälteapplikation
von 15– 40 s in 2 kurz aufeinanderfolgenden Vereisungen mit einer
zwischenzeitlichen Auftauphase. Pauschal sind Abheilungsraten
von ca. 68 % an zunehmen [25,26,27]. Das Verfahren ist jedoch
wenig standardisiert, und die Abheilungsraten sind somit von der
Erfahrung und Expertise des Behandlers abhängig.
Die Leitlinie formuliert: „Die Kryochirurgie soll teläsio nsgerichtet
füreinzelneodermultipleAKdesGradsI–IIInachOlsenbeiimmun-
kompetenten Personen angeboten werden (LoE Expertenkonsens
[EK]) [1]“.
Aufgrund der Akzeptanz und Verbreitung der Kryochirurgie wer-
den Behandlungskombinationen eingesetzt mit teilweise unge-
wöhnlichen Ansätzen wie einem verkürzten Einsatz von 5-Fluo-
rouracil (5-FU) 0,5% mit 10 % Salicylsäure (SA) [28]. Da längere
Einfrierzeiten zwar mit einer besseren Remissionsrate, aber auch
mit mehr Nebenwirkungen einhergehen, sind mit der Kr yochirurgie
kombinierte topische Therapieansätze eine mögliche Alternative.
Ein aktueller Review unterstreicht die bessere Effizienz und To-
lerabilität solcher Kombinationen im Vergleich zur Monotherapie
v. a. bei Patienten mit multiplen AKs und Feldkanzerisierung [29].
Operativ invasive Verfahren
Die Diagnose einer AK fußt grundsätzlich auf einem typischen kli-
nischen Befund. Aber schon jeder Verdacht eines fortschreitenden
Carcinoma in situ, eines Morbus Bowen oder anderer Differenzial-
diagnosen bedarf einer histopathologischen Befundsicherung,
wobei dann eine Stanzbiopsie bzw. Probeexzision, Shave-Exzision
oder größere Exzisionen abzuwägen sind.
4Der Hautarzt

CME Zertifizierte Fortbildung
7Merke
Jeder Verdacht eines fortschreitenden Carcinoma in situ, eines Morbus
Bowen oder anderer Differenzialdiagnosen bedarf einer histopatholo-
gischen Befundsicherung.
In der Leitlinie heißt es im Expertenkonsens: „Eine operative Ent-
fernung von AK des Grads I–III nach Olsen (z.B. mittels Kürettage,
flacher Abtragung oder Komplettexzision) sollte bei einzelnen Lä-
sionen in immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten
angeboten werden (EK).“ [1]
DieoperativeEntfernungvonAKs steht im alltäglichen Gebrauch
nicht unbedingt an erster Stelle. Die oberflächliche Abtragung
ist zurückhaltend einzusetzen, da tiefer liegende, mögliche aggres-
sivere Veränderungen nicht erfasst werden [30]. Im Anschluss an
diese genannten invasiven Verfahren werden häufig Elektrokaustik
oder Laserbehandlung zur Glättung des Oberflächenreliefs oder
zur Blutstillung eingesetzt.
Nach Aufklärung und Zustimmung des Patienten können in
kurzer Zeit meist komplikationslos Läsionen in mehreren Lokali-
sationen behandelt werden. Die Abheilungsraten sind gut. Mit
der Zielsetzung optimaler kosmetischer Resultate schneiden inva-
sive Verfahren im Vergleich mit nichtinvasiven Verfahren allerdings
eher schlechter ab.
Laserverfahren
In Relation zu den umfangreich publizierten Beobachtungen und
weit verbreiteten Laserbehandlungen erreicht die Studienlage zu
ablativen Laserverfahren nur einen Evidenzlevel von 2–3. „Eine
Behandlung mit ablativen Laserverfahren kann für einzelne oder
multiple AK des Grads I–III nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung
in immunkompetenten Patienten angeboten werden.“ [1] Ohne ei-
ne größere Belastung für den Patienten oder größeren Zeitaufwand
lassen sich in einer kurzen Zeit AKs mit einem Er:YAG- oder CO2-La-
ser abtragen. Bei nachfolgendem Einhalten der Verhaltensregeln
durch den Patienten folgt eine Abheilung mit kosmetisch guten
Resultaten. Nachteil ist die fehlende histologische Bestätigung der
Diagnose; und bei organtransplantierten Hochrisikopatienten wur-
de durch die alleinige Laserabtragung im Vergleich zu anderen
primär feldgerichteten Ansätzen eine geringere Abheilungsrate
erreicht [24].
Die Evidenzlage zu nichtablativen Laserverfahren ist gering
und wird daher in der Leitlinie als „Kann-Empfehlung“ im Ex-
pertenkonsens angegeben: „Eine Behandlung mit nicht-ablativen
Laserverfahren kann für einzelne oder multiple AK des Grads I–II
nach Olsen angeboten werden.“ (EK) Für eine fundiertere Evi-
denz und stärkere Empfehlung sind randomisierte, kontrollierte
Studien zu fordern. Die Stärke von Laserverfahren liegt in der
guten Durchführbarkeit in der Praxis und ihrer zentralen Rolle bei
Kombinationsverfahren. In der Sequenz mit 5 % 5-FU oder PDT
wird auch von einer verbesserten Medikamenteneinschleusung
gesprochen (Konzept der „laser-assisted drug delivery“) [31].
Topische arzneimittelgestützte Verfahren
Neben der läsionsgerichteten Therapie, auch als Punkttherapie
bezeichnet, die eine lokal präzise Anwendung für einzelne AKs
bedeutet, und einer flächigen Behandlung, die in den Zulas-
sungstexten einzelner Präparate häufig mit 5 × 5 cm od er 25 cm2
festgehalten ist, besteht die Möglichkeit noch größerer flächiger
Applikationen (Abb. 3). Obwohl die Flächenangaben in den je-
weiligen Fachinformationen zu finden sind, sollte man sie nur als
Richtwerte interpretieren. Eine Applikatio n auf größere Areale ist in
der Praxis bei guter Verträglichkeit häufig unvermeidbar. Dennoch
haben gerade bei großen befallenen Arealen (gesamtes Kapilliti-
um, dorsale Arm- bzw. Handflächen oder Unterschenkel) Topika,
die für größere Auftragungsflächen vorgesehen sind, Vorteile. In
diesem Kontext ist die Behandlung einer Feldkanzerisierung zu
sehen. Sie ist als eine flächige Aussaat klinischer und subklinischer
AKs in UV-geschädigter Haut zu verstehen.
Für die Patienten bedeutsam ist auch die praktische Anwend-
barkeit, wie z.B. das selbstständige und punktgenaue Auftragen
am Hinterkopf, zeitlich länger dauernde Therapieregime, die die
Adhärenz erschweren, oder wiederholt notwendige Praxisbesu-
che im Falle von ärztlicher Durchführung. In Abb. 3ist durch eine
zunehmende Farbgebung die Unterteilung in mäßig lange und
lange Behandlungsdauer angezeigt.
Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure 2,5 %-Gel
Diclofenac 3% in Hyaluronsäure 2,5% ist seit 2011 zugelassen.
Anders als die anderen Präparate, die eine Immunmodulation, Ent-
zündung oder Antiproliferation induzieren, basiert die Wirkung auf
einer antientzündlichen COX-2-Inhibition. In der Zulassung ist die
Anwendung des Gels 2-mal täglich über 60 bis 90 Tage festge-
halten. AKs am gesamten Integument können damit behandelt
werden. Eine Höchstmenge von 8 g am Tag soll nicht überschritten
werden. Die Empfehlung richtet sich nach der Mehrzahl in den
Studien vorliegenden AKs Grad I–II und lautet in der Leitlinie: „Eine
Behandlung mit Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure 2,5 %
Gel sollte für einzelne oder multiple AK des Grads I–II nach Olsen
in immunkompetenten Personen angeboten werden (LoE 1). Eine
feldgerichtete Therapie mit Diclofenac 3% in Hyaluronsäure 2,5%
Gel sollte bei Feldkanzerisierung angeboten werden (LoE 2) [1].“
Vorteile dieser Behandlungsoption sind eine großflächige An-
wendung und im Vergleich mit anderen Lokaltherapeutika ein
gutes Verträglichkeitsprofil. Diclofenac-Natrium 3 %in Hyaluron-
säure-Gel 2,5 % führt hauptsächlich zu leichten Hautirritationen,
Rötung,SchuppungundmanchmalJuckreiz.DieAnsprechratenlie-
gen zwischen 25 % und 89%, eine Variationsbreite, die vermutlich
dem Ausmaß der AK-Grade und assoziierten Feldkanzerisierung
geschuldet sein dürfte [25,27]. Eine reguläre und damit lange
Anwendungsdauer setzt allerdings eine gute Therapieadhärenz
voraus.
5-Fluorouracil 0,5 % mit Salicylsäure 10 %
Dazu lautet die Empfehlung in der Leitlinie: „5-Fluorouracil (5-FU)
0,5% mit Salicylsäure (SA) 10 % in Lösung sollte läsionsgerichtet
oder feldgerichtet für einzelne oder multiple AK des Grads I–II
nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung in immunkompetenten
Der Hautarzt 5

CME Zertifizierte Fortbildung
Wirkstoff
EMA-
Zulassung
Lokalisaon –
zugelassen für
Fläche
Dauer der
Anwendung
5% 5-FU vor 1970
gesamtes
Integument
500 cm22-4 Wochen
2 x tgl.
0,5% -FU + 10% SA 2011
gesamtes
Integument
bis 25 cm26-12 Wochen
1 x tgl.
3% Diclofenac in
2,5% Hyaluronsäure*
2001
gesamtes
Integument
max. 8g/d
60-90 Tage
2 x tgl.
5% Imiquimod 2006 Kopf 5 x 5 cm
3 x /Woche
(2 x) 4 Wochen
3,75% Imiquimod 2013 Kopf 200 cm21 x tgl.
2 x 2 Wochen
Abb. 3 9Für die Behandlung von
AKs von der European Medical A sso-
ciation (EMA)zugelassene Präparate
mit der in der Zulassu ng angege-
benen Lokalisation, Fläche und Be-
handlungsdauer; weitere Details da-
zu werden im Text gegeben. In der
Farbgebung ist die Behandlungs-
dauerbeimäßiglangerZeitinhell-
blau und bei langer Dauer in dun-
kelblau dargestellt. *Bei ausgelaufe-
nem Patentschutz sind Folgepräpa-
rate auf dem M arkt, z. B. 3% Diclofe-
nac. 5-FU 5-Fluorouracil, SA Salicyl-
säure, dTag
Personen angeboten werden (LoE 2).“ [1] Zahlreiche Studien von
Stockfleth et al. zeigen die Effizienz besonders für milde und mo-
derate AKs [32]. Vergleiche mit einer Kryochirurgie oder der An-
wendung von Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure-Gel 2,5 %
unterstreichen die Effizienz von 5-FU 0,5 % mit SA 10 %, wobei
der Fokus des Präparates in der läsionsgerichteten Therapie lie-
gen dür fte. Der Einsatz von 5-FU 0,5 % mit SA 10 % bei stärker
hyperkeratotischen Läsionen ist möglich. Die Ergänzung im Sinne
einer Flächentherapie mit 25 cm2basiert auf einer doppeltblin-
den Phase-III-Studie [33]. AKs Grad I und II im Vergleich mit einer
Placebobehandlung zeigen im Rahmen der feldgerichteten The-
rapien nach 8 Wochen eine komplette Abheilung von 75% der
Läsionen und vollständige Abheilung in 50% der Fälle.
Allgemein sind 6 bis 12 Behandlungswochen einzukalkulieren,
wobei auch Behandlungserfolge nach kürzeren Behandlungsin-
tervallen gesehen wurden [34]. Eine bessere Effizienz korreliert
mit einer längeren Behandlung. Einmal tägliche Applikation und
manuelle Entfernung der gehärteten Lösung vor der erneuten
Applikation sind dem Patienten zu erklären. Hier sieht man dann
schon einmal Hauterosionen, wenn der Patient mechanisch in-
tensiv bei mitunter atropher Haut tätig geworden ist. Ansonsten
beschränken sich die Nebenwirkungen mehrheitlich auf Erythem
und moderate Entzündungen. Bei allen 5-FU-haltigen Präparaten
sollte bedacht werden, dass bei prädisponierten Personen mit ver-
ringerter Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)
selten auch systemische Nebenwirkungen wie Neutropenie, Neu-
rotoxizität, Stomatitis oder Diarrhöen auftreten können. Auf Wech-
selwirkungen mit Brivudin, das häufig bei Herpes zoster eingesetzt
wird und die DPD hemmt, ist im Einzelfall zu achten.
5-Fluorouracil 5 %
5-FU hemmt als Antimetabolit die Thymidinsynthese,waszueiner
Inhibition der DNS- und RNS(Ribonukleinsäure)-Syntheseführt.Seit
den 1970er-Jahren wird 5-FU in der Therapie gegen AKs eingesetzt.
Traditionell ist das Präparat für eine Fläche von bis zu 500 cm2
zugelassen. Zweimal täglich über 2 bis 4 Wochen ist die Creme
aufzutragen. Die Dauer der Therapie korreliert mit der Remission
der AKs. Nach 4 Wochen sind rund 90% der Läsionen reduziert und
ca. 50 % komplett abgeheilt. Als therapielimitierende oder a uch zur
Therapiepause führende Nebenwirkungen sind Rötung, Juckreiz,
Brennen, Erosionen, Ulzerationen und Schorfbildung bekannt.
Die Empfehlungen derLeitlinie lauten: „5-Fluorouracil 5 % Creme
sollte für die Behandlung von einzelnen und multiplen AK des
Grads I–II nach Olsen angeboten werden (LoE 1). Eine feldgerichtete
Therapie mit 5-Fluorouracil 5 % Creme sollte bei Feldkanzerisierung
eingesetzt werden (LoE 2–3).“ [1]. Klinische Studien von Krawtchen-
ko et al. [35] und Tanghetti et al. [36] untersuchen unverblindet
5 %5-FU (2-maltäglich über 4Wochen) im Vergleich zu Imiquimod
5% (3-mal/Woche über 4 Wochen mit möglicher Wiederholung
nach 2 bzw. 4 Wochen) und Kryochirurgie (20–40 s pro Läsion,
mögliche Wiederholung nach 2 bzw. 4 Wochen). Die kompletten
Abheilungsraten liegen bei 96 % für 5-FU 5 %, bei 85% für Imi-
quimod und bei 68 % für Kryochirurgie. Nach 12 Monaten sind
noch 54 % der mit 5-FU und 73 % der mit Imiquimod behandelten
Patienten erscheinungsfrei. Demgegenüber wurde in einer aktu-
ell publizierten direkten Vergleichsstudie eine Überlegenheit von
5-FU 5 % im Vergleich zu Imiquimod, PDT und Ingenolmebutat
beobachtet [37]. Wenn auch nicht „in-label“ konform, hat diese
Studie zu einer gewissen „Renaissance“ von 5-FU 5% in Creme-
grundlage geführt. In einer Folgestudie wurde kürzlich dargelegt,
dass die Behandlung mit 5-FU 5 % zumindest im Umfeld der Studie
am kosteneffektivsten war [38].
6Der Hautarzt

CME Zertifizierte Fortbildung
Imiquimod
Imiquimod ist mit der Konzentration von 5% seit 2006 und mit
einer Konzentration von 3,75% seit 2012 für die Behandlung
von AKs zugelassen. Die immunmodulatorische Wirkung von
Imiquimod entfaltet sich über den TOLL-like Rezeptor-7, was eine
Typ-I-IFN(Interferon)-Antwort in den Zellen induziert.
In anfänglichen Studien wurde die 3-mal wöchentliche Applika-
tion von Imiquimod 5% auf betroffene Areale von bis zu 25cm2als
optimal herausgestellt. Primäre Studienergebnisse mit kompletten
Abheilungsraten aller Läsionen in 55–60 % wurden immer wieder
ähnlich und auch in Metaanalysen bestätigt [25,39]. Die Leitlinie
fasst zus ammen: „Imiqu imod 5 % Creme sollte feld gerichtet für
einzelne oder multiple AK des Grads I–II nach Olsen sowie bei
Feldkanzerisierung bei immunkompetenten Personen angeboten
werden (LoE 1). Eine läsionsgerichtete Therapie mit Imiquimod
5 % Creme sollte bei Einzelläsionen des Grads I–II nach Olsen an-
geboten werden (LoE 2).“ [1] Für diese Substanz ist grundlegend
darauf hinzuweisen, dass der Einsatz bei Organtransplantierten
kontraindiziert ist. Randomisierte Studien von Imiquimod 5 % im
Vergleich mit Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure-Gel 2,5 %
weisen für Imiquimod ein besseres und längerfristiges Ansprechen
aus. In einer aktuellen Publikation [40] zeigt sich 3 Jahre nach einer
Imiquimod 5 %-Behandlung nur bei 5,4 % der Patienten verglichen
mit 11 % nach Diclofenac-Behandlung eine Entwicklung von AKs
Grad III und invasiven PEK im Behandlungsareal.
Imiquimod 5 % war das mit einer Entzündung einhergehen-
de Präparat, bei dem die Reaktionen wie Juckreiz, Schmerzen,
Erosionen und Krusten auf gerötetem Grund doch deutlich über-
raschten. Systemische Nebenwirkungen wie Fieber, Kopf- und Glie-
derschmerzen sind möglich, aber selten.
Neben den Wirkstoffen Diclofenac und 5-Flurouracil ist Imiqui-
mod 3,75% die dritte Option für eine großflächige Behandlung
von z. B. dem gesamten unbehaarten Kapillitium oder Stirn plus
Wangen. Die Leitlinie formuliert daher: „Imiquimo d 3,75 % Creme
sollte feldgerichtet für multiple AK des Grads I–II nach Olsen sowie
bei Feldkanzerisierung in immunkompetenten Personen im Ge-
sicht oder am unbehaarten Kapillitium angeboten werden (LoE 2).“
Wesentliche Punkte für die Patientenaufklärung beinhalten die
Dauer mit einem „2 on –2 off –2 on“-Rhythmus; d.h. Imiquimod
3,75 % ist 1-mal täglich über 2 Wochen und nach einer 2-wöchi-
gen Pause erneut 2 Wochen lang zu applizieren. Anfänglich mit
dem Begriff Lmax eingeführt sollte die unter Imiquimod-Therapie
sichtbare Zunahme von bis dato subklinischen AKs verdeutlicht
werden. Von den Patienten fälschlich nicht selten als Nebenwir-
kung interpretiert, zeigt sich unter der Behandlung sozusagen
ein „Aufblühen“, das im 1. Behandlungszyklus meist ausgeprägter
ist als im 2. Behandlungszyklus. Bei dieser Flächenbehandlung
mit Imiquimod 3,75 % lassen sich komplette Abheilungsraten von
34 % erzielen. Das geht aus gegen Placebo randomisierten Studien
hervor [41,42].GemessenandemLmax-Prinzip werden im Wesent-
lichen ähnliche Läsionsreduktionen von 91 % und 93 % gemess en,
unabhängig davon ob <10 oder >10 AKs im Behandlungsfeld
vorlagen [43].
In einer Metaanalyse von Heppt et al. wird u. a. die Kombination
von PDT und Imiquimod analysiert [44]. Basierend auf 4 Studien,
wird eine höhere Abheilungsrate der Läsionen durch die Kombi-
nation erzielt. Und auch die sequenzielle Behandlung mit 5-FU
5% unterstreicht eine synergistische Wirkung mit Imiquimod [36]
und damit den möglichen Einsatz von 2 primär feldgerichteten
Verfahren.
Photodynamische Therapie
Für die PDT stehen verschiedene für die Behandlung der AKs
zugelassene Präparate zur Verfügung wie auch unterschiedliche
Lichtquellen. Als Fertigarzneimittel werden Methyl-Aminolävulin-
säure(MAL)-Creme, ein ALA(Aminolävulinsäure)-Pflaster und ein
Gel mit einer ALA-Nanoemulsion genutzt. Zusammenfassend steht
in der Leitlinie: „Eine konventionelle photodynamische Therapie
mit 5-Aminolävulinsäure oder ihrem Methylester (5-ALA oder MAL)
sollte feldgerichtet bei einzelnen oder multiplen AK des Grads I–II
nach Olsen und bei Feldkanzerisierung angeboten werden (LoE 1).“
[1]
MAL-haltige Creme wird mit einer Dicke von 1 mm auf das
Behandlungsareal aufgetragen. Nach 3 h Okklusion ist die Be-
strahlung mit 570–670 nm (75 J/cm2) oder alternativ mit 630 nm
(37J/cm2) durchzuführen. In randomisierten Studien wurden kom-
plette Abheilungen in 83–86 % der behandelten AKs beobachtet
[45].
Mit BF-200 ALA für ein Behandlungsareal von 20 cm2des Ge-
sichtes und der unbehaarten Kopfhaut (seit März 2020 auch für
Rumpf und Extremitäten zugelassen) ist eine patientenbezoge-
ne komplette Abheilungsrate der milden bis moderaten AKs von
75,8 % erreicht wo rden [25]. Das selbstklebende ALA-Pflaster hat
eine Größe von 4 cm2, wobei bis zu 6 Pflaster zeitgleich eingesetzt
werden dürfen. Nach einer 4-stündigen Inkubationszeit ist der
Einsatz einer Schmalbandlichtquelle von 630 nm optimal [46,
47].
In Studien zeigte eine Wiederholung der jeweiligen PDT-Be-
handlung zumeist nach 12 Wochen signifikant bessere Resultate.
Aber wie in einer Metaanalyse kürzlich dargestellt, kann auch die
Kombination mit Lokaltherapien die Effizienz der PDT deutlich
steigern [44].
Neben dem Ansprechen werden in den Studien zum Einsatz
der PDT insbesondere auch die kosmetisch sehr zufriedenstellen-
den Ergebnisse betont; es wird sogar von einer längerfristig sicht-
und messbaren Hautverjüngung berichtet [46]. Subjektiv wahr-
nehmbare Verbesserungen betrafen die abnehmende Rauigkeit
der Haut und das Abblassen von Hyperpigmentierungen [45].
Die Nebenwirkungen wie Hautrötungen und Ödeme werden bis
auf Schmerzen unter der PDT-Behandlung mehrheitl ich als mild bis
moderat gewertet. Die Schmerzprofile unter der traditionellen PDT
können allerdings sehr belastend sein. Eine persönliche Betreuung
und örtliche Kühlung lassen die Schmerzen bei der Behandlung
erträglich werden.
Nach den Arbeiten von Wiegell et al. setzte sich trotz kritischer
Diskussionen – unter anderem zum Sonnenwetter in Deutschland
und Europa – die Tag es li cht-PDT durch [48,49], da die Patien-
ten von deutlich geringeren Schmerzen berichteten und in ran-
domisierten Studien überzeugende Ergebnisse geliefert wurden,
insbesondere für AKs Grad I [50]. Nach einer kürzeren Inkubations-
zeit (≤30 min) und anschließender Belichtung (2 h) geht man von
Der Hautarzt 7

CME Zertifizierte Fortbildung
einem geringeren kumulativen Gewebespiegel von Protoporphy-
rin IX aus. Neben dem geringeren Anfluten des Photosensibil isators
haben Lichtstärke, Eindringtiefe wie auch die Sensibilität des zu
behandelnden Areals Einfluss auf die empfundenen Schmerzen
[51,52]. In der Leitlinie lautet die Empfehlung: „MAL in Kom-
bination mit Tageslicht (Tageslicht-MAL-PDT) sollte feldgerichtet
für nicht pigmentierte, einzelne oder multiple AK des Grads I–II
nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung im Gesicht und am Kapil-
litium in immunkompetenten Personen angeboten werden (LoE
2–3) [1].“ Kürzlich publizierte Studien haben klar gezeigt, dass die
Tageslicht-PDT mit BF-ALA 200 gleichermaßen wirksam ist, sodass
beide Photosensitizer eingesetzt werden können [53]. Unlängst
wurde auch das Konzept einer heimbasierten Tageslicht-PDT eva-
luiert. Hierbei wurden Patienten aufgefordert, den Photosensitizer
innerhalb von maximal 7 Tagen selbst aufzutragen und sich an-
schließend dem Tageslicht zu exponieren. Dazu wurden komplette
Abheilungsraten von 58–62% nach 3 Monaten beobachtet. Das
Verfahren war mit einer hohen Patientenzufriedenheit verbunden,
setzt aber ein hohes Maß an Selbstständigkeit und Sachverstand
für die Durchführung voraus [54].
Berufskrankheit Nr. 5103
Die Berufskrankheit (BK) Nr. 5103 wurde im Januar 2015 als „Plat-
tenepithelkarzinome oder multiple aktinische Keratosen der Haut
durch natürliche UV-Strahlung“ in die Berufskrankheitenverord-
nung aufgenommen. Entsprechend wurde die BK 5103 in die
Leitlinie eingeführt.
Voraussetzung sind >5 AKs, die innerhalb von 12 Monaten ver-
einzelt stehend oder konfluierend (>4 cm2) klinisch diagnostiziert
werden. Optional aber zu empfehlen sind die Biopsie einer Läsion
und damit die histologische Sicherung. PEK, Morbus Bowen und
Bowen-Karzinome sind ebenfalls registrierbar. Die Tumoren müs-
sen in berufsbedingt UV-exponierten Arealen sein. Gezählt werden
Outdoorarbeitsjahre, bei der die berufliche Exposition zu 40 %
zusätzlicher, arbeitsbedingter UV-Belastung führt. Im Durchschnitt
liegtderWertbei170SED(Standarderythemdosis)proOutdoorjahr.
Technische Berechnungsgrundlagen hält die Deutsche Gesetzliche
Unfallversicherungvor[55].EineAnamneselohntsichbeispielswei-
se bei Straßenbauarbeitern, Landwirten, Bauarbeitern, Weinbau-
ern, Seeleuten, Skilehrern, Dachdeckern, Förstern und Bergführern.
Nach Hautarztbericht und Zustimmung sind alle genannten Be-
handlungsoptionen mit dem jeweiligen Unfallversicherungsträger
abzurechnen. Entsprechende UV-Schutzempfehlungen in Zusam-
menhang mit berufsgenossenschaftlichen Heilverfahren sind aus-
gearbeitet [56].
Schlussfolgerung und Ausblick
Die Behandlung von AKs hat in der alltäglichen dermatologi-
schen Versorgung einen wichtigen Stellenwert und in der gesell-
schaftlichen Wahrnehmung und politisch-ökonomischen Debatte
an Gewicht gewonnen. Wie dargelegt, wird an Verbesserungen
der Klassifikation von AKs, an Kernparametern bis hin zu neuen
molekularen Markern für die Dignität u nd Prognose von AKs und an
einer verbesserten Stratifizierung für Therapiestudien gearbeitet.
Einer aktuellen Übersicht von Cramer und Szeimies sind Substan-
zenfürneueund erstrebenswerte individualisierte Therapieziele
zu entnehmen. Tirbanibulin, ein nicht-ATP (Adenosintriphosphat)
kompetitiver Inhibitor des Protoonkogens Tyrosinkinase Src, oder
Tuvatexib, das die Hexokinase von Mitochondrien beeinflusst und
damit die Apoptose von Tumorzellen in der Haut angeht, wie auch
ein Grünteeblätterextrakt im Sinne der virusinduzierten Tumorge-
nese (Sinecatechins) werden präsentiert [57].
Neben zahlreichen Algorithmen hat sich die zweigleisige Un-
terteilung von läsionsgerichteter Therapie vs. Flächentherapie in
eine vermehrt auf Fläche und Feldkanzerisierung ausgerichtete
Betrachtung gewandelt [58]. Anstelle eines Standardvorgehens
haben jahrelange Erfahrungen mit den zugelassenen Präparaten
zu jeweils eigenen Sequenzen im therapeutischen Management
erfahrener Dermatologen geführt. Im Fokus sind der Patient und
die klinischen Dringlichkeiten unter Beachtung der histopatholo-
gischen Sicherung bei möglichem Progress, Differenzialdiagnosen
und Einordnung als BK 5103. Es folgt die Entscheidung, mit welcher
Therapie man das Ziel einer kompletten längerfristigen Remission
erreicht und einer Entwicklung von PEK entgegenwirkt.
Eine aktuelle Arbeit der Progressing Evidence in AK (PEAK) Wor-
king Group stellt klar, dass die Feldkanzerisierung kein einheitlich
verstandener oder sachlich definierterBegriffist[59]. Bei „mehreren
AKs in UV-geschädigter Haut im Sinne einer Feldkanzerisierung“
ist die Entscheidung zu treffen, ob man dafür erst die Fläche be-
handeln möchte und mögliche Residuen im 2. Schritt beseitigt
oder umgekehrt kleinere Areale im Fokus der Behandlung stehen
und nachfolgend die Fläche betrachtet wird. Die Evidenzen für
eine derartige Sequenzwahl sind noch begrenzt, wobei mögliche
Optionen im Text genannt wurden.
7Merke
Eine aktuelle Arbeit der Progressing Evidence in AK (PEAK) Working
Group stellt klar, dass die Feldkanzerisierung kein einheitlich verstan-
dener oder sachlich definierter Begriff ist.
Aufgrund eigener langjähriger Erfahrungen mit der Behandlung
von AKs haben sich in den Gesprächen mit den Patienten Er-
klärungen zur Pathogenese, zu klinischen Bildern und den ver-
schiedenen Anwendungen bewährt. Nie fehlt der Hinweis, dass
trotz aller leitliniengerechten Maßnahmen, insbesondere aber bei
Nichtbehandlung schnell aufschießende Tumorknoten möglich
sind und einer akuten Vorstellung bedürfen. Basierend auf den
Erkenntnissen der letzten Jahre, ist der sprunghafte Übergang von
AK I zu invasivem PEK bekannt, aber pathogenetisch noch weitge-
hend ungeklärt. Mit Hochdruck geht die Forschung diesen Themen
nach wie auch den Fragen einer klinischen Standardisierung und
kritischen Studienevaluation [17,60].
Fazit für die Prax is
5Die Behandlung von aktinischen Keratosen (AKs) hat in der alltägli-
chen dermatologischen Versorgung einen wichtigen Stellenwert.
5Die Therapie untergliedert sich in lokaldestruktive und topischearz-
neimittelgestützte Verfahren.
8Der Hautarzt

CME Zertifizierte Fortbildung
5Die zweigleisige Unterteilung von läsionsgerichteter Therapie vs.
Flächentherapie hat sich in eine vermehrt auf Fläche und Feldkan-
zerisierung ausgerichtete Betrachtung gewandelt.
5Auf Grund eigener langjähriger Erfahrungen mit der Behandlung
von AKs haben sich in den Gesprächen mit den Patienten Erklärun-
gen zur Pathogenese, zu klinischen Bildern und den verschiedenen
Anwendungen bewährt. Nie darf der Hinweis fehlen, dass trotz
leitliniengerechter Maßnahmen, insbesondere aber bei Nichtbe-
handlung schnell aufschießende Tumorknoten möglich sind und
einer akuten Vorstellung bedürfen.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. D. Nashan
Hautklinik, Klinikum Dortmund gGmbH
Beurhausstr. 40, 44137 Dortmund, Deutschland
Dorothee.Nashan@klinikumdo.de
Danksagung. Dieses Manuskript bezieht sich auf die S3-Leitlinie „Aktinische Ke-
ratose und Plattenepithelkarzinom der Haut“, Langversion 1.0, 2019, AWMF-Regis-
ternummer: 032/022OL (zuletzt abgerufen am 03.03.2020) [1]. Wir möchten uns bei
allen an der Erstellung dieser Leitlinie beteiligten Autoren/innen und Mitarbeitern/
innen bedanken wie auch für die k ritische Durchsicht vom Office Leitlinienpro-
gramm Onkologie der DKG.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. Gemäß den Richtliniendes Springer Medizin Verlags werden
Autorenu ndWissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und
Manuskriptfreigabe au fgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen
und nichtfinanziellen Interessenabzugeben.
Autoren. D. Nashan: A. Finanzielle Interessen:Referentenhonorar oder Kostener-
stattung als passiver Teilnehmer: MSD,BMS, Novar tis,Roche, Almirall, Mylan, Sanofi.
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Hautklinik Dor tmund gGmbH | Mitgliedschaften: DDG, ADF, ADO, EADO, DKG, DGP,
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tionsoberärztin, Ha utklinik Klinikum Dor tmund gGmbH | Mitgliedschaften: DDG, ADH
und ADO. M. Heppt: A. Finanzielle Interessen:Referentenhonorar oder Kostenerstat-
tung als passiver Teilnehmer: Galderma, Biofrontera.– Bezahlter Berater/interner
Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o.Ä.: Almirall Hermal. – B. Nichtfinanzielle In-
teressen: Oberarzt an der Hautklinik , Universitätsklinikum Erlangen. A.C. Brehmer:
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besteht. – B. NichtfinanzielleInteressen: Angestellte Assistenzärztin. C. Berking:A.Fi-
nanzielle Interessen: Finanzielle Unterstützung eines Diagnostik-Forschungsprojekts
von der Firma Leo Pharma (an Drittmittelkonto Unikliniku m München). – Honorar
als Referentin:Leo Pharma, Almirall-Hermal | Kostenerstattung für aktive Teilnahme
(Vortrag) am PDT-Kongress:Galderma. – Mitglied Advisory Board: Almirall-Hermal,
Biofrontera, Leo Pharma, Sun Pharma, Galderma.– B. Nichtfinanzielle Interessen:
Chefärztin,Hautklinik,Universitätsklinikum Erlangen (seit10/19) | Oberärztin, Derma-
tologie, Klinikum der UniversitätMünchen (bis 09/2019) | Mitglied und Vorstandsmit-
glied der ADO (der DKG und DDG) sowi e Nationale Versorgungskonferenz Hautk rebs
| Mitgliedschaften: Deu tsche Dermatologische Gesellschaft, UV-Schu tzbündnis |
Koordinatorin der S3-Leitlinie „Aktinische Ker atose und Plattenepithelkarzinom der
Haut“.
Wissenschaftliche Leitung. Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der
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41.SwansonN,AbramovitsW,BermanB,KulpJ,RigelDS,LevyS(2010)Imiquimod
2.5% and 3.75% for the treatment of actinic keratoses: Results of two placebo-
controlledstudiesofdaily application to thefaceand balding scalpfortwo 2-week
cycles.J Am AcadDermatol. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.07.004
42. Hanke CW,Beer KR, Stockfleth E, WuJ, Rosen T, Levy S(2010) Imiquimod 2.5% and
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43. Peris K, Stockfleth E, Gupta G et al (2015) Efficacy of imiquimod 3.75 % from Lmax
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photodynamic therapy using red light-emitting diode light for treatment of
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PDT with methyl aminolevulinate almost pain-free? A review on the underlying
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photodynamictherapyapplied at homefornon-hyperkeratotic actinic keratosis of
the face or scalp: an open, interventional study conducted in Germany.J Eur Acad
DermatolVenereol.https://doi.org/10.1111/jdv.15422
55. WittlichM (2018)TechnischeInformation zur Ermittlungin Berufskrankheiten(BK-
)fällen vor dem Hintergrund der neuen Berufskrankheit mit der BK-Nr. 5103
„Plattenepithelkarzinome oder multiple aktinische Keratosen der Haut durch
natürlicheUV-Strahlung“. InformationBK-FälleBK-Nr.5103,S1–18
56. Rocholl M, Ludewig M, Skudlik C, Wilke A (2018) Occupational skin cancer:
Prevention and recommendations for UV protection as part of the treatment
10 Der Hautarzt

CME Zertifizierte Fortbildung
approved by the public statutory employers’ liabili ty insurance. Hautarzt. https://
doi.org/10.1007/s00105-018-4171-0
57. CramerP, StockflethE (2020)Actinic keratosis:where dowe standand whereisthe
futuregoingto takeus?ExpertOpin EmergDrugs25(1):49–58. https://doi.org/10.
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58. Dirschka T,Gupta G, Micali G et al (2017) Real-world approach to actinic keratosis
management: practical treatment algorithm for office-based dermatology.
JDermatologTreat.https://doi.org/10.1080/09546634.2016.1254328
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a literature review and discussion.J Eur Acad Dermatol Venereol.https://doi.org/
10.1111/jdv.14652
60. Heppt MV,Steeb T, Schmitz L et al(2019) Harmonisation of Outcome Parameters
and Evaluation (HOPE) for actinic keratosis: protocol for the development of a core
outcomeset.Trials. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3696-6
Der Hautarzt 11

CME-Fragebogen
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Aktinische Keratosen
?Welche Aussage zur Epidemiologie
aktinischer Keratosen trifft zu?
◯Die Prävalenz aktinischer Keratosen wird
mit ca. 15 % der Bevölkerung angegeben.
◯Die Inzidenz ist in den letzten Jahren auf-
grund des pichtbewussten Umgangs mit
Sonnenschutzprodukten in der Bevölke-
rung abnehmend.
◯Frauen sind häuger betroen als Männer.
◯Mit einem kontinuierlichen Anstieg von
aktinischen Keratosen ist auch in den
nächsten Jahrzehnten zurechnen.
◯Solarienbesuche haben keinen Einuss auf
die Entstehung von aktinischen Keratosen.
?In Ihrer Praxis stellt sich ein 74-jähriger
Rentner mit zahlreichen aktinischen
KeratosenimGesichtundamKapil-
litium vor. Beim Anamnesegespräch
berichtet er, dass er schon immer ein
Sonnenliebhaber gewesen sei und seit
10 Jahren die Sommermonate immer
in Andalusien verbringe. Die in den
letzten Jahren aufgetretenen Hauter-
scheinungen wurden immer bei seinen
Aufenthalten in Deutschland behan-
delt. Es kommen aber immer neue
Stellen dazu. Sie besprechen mit dem
Patienten einen längerfristigen Be-
handlungsplan. Welchen zusätzlichen
Hinweis zur Prävention geben Sie dem
Patienten?
◯Die sekundäre Prävention umfasst Eigen-
untersuchungen der Haut sowie regelmä-
ßige ärztliche Hautkrebsscreenings.
◯Systemische Therapien mit oralen Reti-
noiden und Nicotinamid führen zur dau-
erhaften und anhaltenden Reduktion von
aktinischen Keratosen.
◯Als primäre Prävention ist die Verwendung
von UVA-Lichtschutzltern zu empfehlen.
◯Behandelte Hautareale bedürfen keiner
weiteren Nachkontrollen.
◯Das Risikobewusstsein sowie die primäre
und sekundäre Prävention sind im männ-
lichen Kollektiv stärker und verlässlich
ausgeprägt.
?Eine 80-jährige Patientin mit ausge-
dehnten UV-Schäden von Gesicht und
relativ schütter behaartem Kapilliti-
um stellt sich in Ihrer Sprechstunde
vor. Sie möchte über längerfristige
Behandlungserfolge lokaler Thera-
piemaßnahmen informiert werden.
Zusätzlich fragt sie nach einem ästhe-
tisch zufriedenstellenden Ergebnis mit
möglichst wenigen Nebenwirkungen
der lokalen, eigenständig durchzu-
führenden Behandlung. Über welche
Nebenwirkungen der Lokaltherapie ist
nicht aufzuklären?
◯Lokale Erytheme
◯Krustenbildung
◯Juckreiz
◯Paresen
◯Schmerzen
?Ein 72-jähriger Patient stellt sich mit ei-
ner ausgedehnten Feldkanzerisierung
des Kapillitiums vor. Bevor er wieder
in den mehrmonatigen Winterurlaub
nach Frankreich fährt, möchte er ger-
ne eine effiziente Therapie der flächig
ausgesäten aktinischen Keratosen des
Grads I–II durchführen, gerne in einer
überschaubaren Zeit und mit einer
verlässlichen Besserung des Befundes.
Welche der genannten Therapien ist in
diesem Sinne für die Anwendung am
gesamten Kapillitium zugelassen?
◯5-Fluorouracil-Creme 0,5 %
◯Imiquimod 3,75%
◯5-Fluorouracil 0,5 % + Salicylsäure 10 %
◯10 % H arnsto in Cold Cream
◯Topische Retinoide
?Welche Aussage bezüglich der heim-
basierten Tageslicht-PDT (photodyna-
mische Therapie) trifft zu?
◯Der Photosensibilisator ist unbedingt in
der Praxis aufzutragen.
◯Der Patient sollte den Photosensibilisator
selbstständig innerhalb von 7 Tagen ap-
plizieren und sich anschließend der Sonne
exponieren.
◯Eine Nachbehandlung mit einem weite-
ren spezischen Lokaltherapeutikum ist
notwendig.
◯Es werden Kontrollen nach 6 Monaten
gefordert.
◯Es ist keine ausgesprochene Compliance
vorauszusetzen.
Informationen zur zertifizierten Fortbildung
Diese Fortbildung wurde von der
Ärztekammer Nordrhein für das
„Fortbildungszertifikat der Ärztekammer“
gemäß § 5 ihrer Fortbildungsordnung mit
3Punkten(Kategorie D) anerkannt und ist
damit auch für andere Ärztekammern
anerkennungsfähig.
Anerkennung in Österreich: Für das
Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP)
werden die von deutschen
Landesärztekammern anerkannten
Fortbildungspunkte aufgrund der
Gleichwertigkeit im gleichen Umfang als
DFP-Punkte anerkannt (§ 14, Abschnitt 1,
Verordnung über ärztliche Fortbildung,
Österreichische Ärztekammer (ÖÄK) 2013).
Hinweise zur Teilnahme:
– Die Teilnahme an dem zertifi-
zierten Kurs ist nur online auf
www.springermedizin.de/cme möglich.
– Der Teilnahmezeitraum beträgt
12 Monate. Den Teilnahmeschluss
finden Sie online beim Kurs.
– Die Fragen und ihre zugehörigen
Antwortmöglichkeiten werden
online in zufälliger Reihenfolge
zusammengestellt.
–ProFrageistjeweilsnureineAntwort
zutreffend.
– Für eine erfolgreiche Teilnahme müssen
70% der Fragen richtig beantwortet
werden.
– Teilnehmen können Abonnenten
dieser Fachzeitschrift und e.Med- und
e.Dent-Abonnenten.
12 Der Hautarzt Online teilnehmen unter www.springermedizin.de/cme

CME-Fragebogen
?Welche der folgenden Empfehlungen
zur Therapie von aktinischen Kerato-
sen (AKs) steht nicht in der S3-Leitlinie?
◯„Imiquimod 3,75% Creme sollte feldge-
richtet für multiple AKs des Grads I–II nach
Olsen sowie bei Feldkanzerisierung in im-
munkompetenten Personen im Gesicht
oder am unbehaarten Kapillitium angebo-
ten werden.“
◯„5-Fluorouracil 0,5 % mit Salic ylsäure 10 %
in Lösung sollte läsionsgerichtet oder feld-
gerichtet für einzelne oder multiple AKs
des Grads I–II nach Olsen sowie bei Feld-
kanzerisierung angeboten werden.“
◯„5-Fluorouracil 5% Creme sollte für die
Behandlung von einzelnen und multiplen
AKs des Grads I–II nach Olsen angeboten
werden (LoE 1). Eine feldgerichtete Thera-
pie mit 5-Fluorouracil 5% Creme sollte bei
Feldkanzerisierung (LoE 2–3) eingesetzt
werden.“
◯„Eine Behandlung mit Diclofenac-Natrium
3 % in Hyaluronsäure 2,5 % Gel sollte für
einzelne oder multiple AKS des Grads I–III
nach Olsen in immunkompetenten Per-
sonen angeboten werden (LoE 1). Eine
feldger ichtete Therapi e mit Diclo fenac 3 %
in H yaluronsäure 2,5 % Gel sollte bei Feld-
kanzerisierung angeboten werden (LoE 2).“
◯„Eine konventionelle photodynamische
Therapie mit 5-Aminolävulinsäure oder
ihrem Methylester (5-ALA oder MAL) sollte
feldgerichtet bei einzelnen oder multi-
plen AKs des Grads I–II nach Olsen und
bei Feldkanzerisierung angeboten werden
(LoE 1).“
?Ein immunsupprimierter Patient aus
Italien, der in Deutschland für län-
gere Zeit arbeitet, möchte zu seiner
persönlichen Behandlungssituation
informiert werden. Er fragt nach der
neuen Leitlinie, persönlichen Risiken
und Behandlungsoptionen. Welche
der folgenden Aussagen trifft für ihn
zu?
◯Die publizierte S3-Leitlinie ist hinsichtlich
der Therapieempfehlungen in ganz Europa
gültig.
◯0,025 % I ngenolmebutat ist aktuell für die
Behandlung von aktinischen Keratosen
in Deutschland zugelassen, insbesondere
auch bei Immunsuppression.
◯Für die Behandlung der AKs liegt ein fester
Algorithmus vor.
◯Die Feldkanzerisierung ist ein fester stan-
dardisierter Begri.
◯Patienten mit einer Immunsuppression
haben ein erhöhtes Risiko der kutanen
Kanzerogenese.
?Eine 65-jährige Patientin hat bereits
wiederholte Behandlungen aktini-
scher Keratosen erfahren. Nun ist eine
feldgerichtete Therapie von aktini-
schen Keratosen des Grads I–II nach
Olsen an Stirn und Schläfe zu bespre-
chen. Hinsichtlich des persönlichen
Wunsches einer PDT (photodynami-
sche Therapie) ist folgende Aussage zu
machen?
◯Eine seltene Nebenwirkung der PDT sind
Schmerzen.
◯Bis zu 10 ALA(Aminolävulinsäure)-Paster
können zeitgleich angewendet werden.
◯Die Tageslicht-PDT bekommt in der Leitli-
nie keine Empfehlung.
◯Die kosmetischen Ergebnisse einer PDT-
Behandlung werden mehrheitlich positiv
bewertet.
◯Bei der Tageslicht-
ALA(Aminolävulinsäure)-PDT geht man
von einer rascheren Verstowechse-
lung in den zytotoxischen Sensibilisator
Protoporphyrin aus.
?Mit welchen Tumoren befasst sich die
Berufskrankheit Nr. 5103?
◯Plattenepithelkarzinome oder multiple
aktinische Keratosen derHaut durch natür-
liche UV-Strahlung
◯Melanom und sonstige bösartige Neubil-
dungen der Haut
◯Bösartige Neubildungen von Mukosa und
Haut
◯NMSC („non-melanoma skin cancer“) ein-
schließlich seltener Adnextumoren
◯Beruich induzierte Tumoren einschließ-
lich Induktion von Arsen
?Eine 45-jährige Patientin, die lange
Zeit in Australien gelebt hat, weist
mehrere einzeln stehende aktinische
Keratosen an Gesicht und Armen auf.
Noch handelt es sich um aktinische Ke-
ratosen des Grads I nach Olsen. Da sie
keine Lokaltherapie möchte, wird über
lokal destruktive Verfahren gespro-
chen. Wozu kann ihr geraten werden?
◯Die Kryochirurgie ist dasoptimale standar-
disierte Verfahren.
◯Die operative Entfernung wird gerade für
die aktinischen Keratosen an den Extremi-
täten gewählt.
◯Ein ablatives Laserverfahren kann für diese
aktinischen Keratosen angeboten werden.
◯Shave-Exzision und Kürettage sind auf-
grund der Möglichkeit der histologischen
Diagnostik und des optimalen kosmeti-
schen Resultats zu empfehlen.
◯Die Kombination mit einer Lokaltherapie
neben mechanisch destruktivem Vorge-
hen ist unerlässlich.