Content uploaded by Victor Atanasov
Author content
All content in this area was uploaded by Victor Atanasov on Mar 17, 2020
Content may be subject to copyright.
On the reduction of COVID-19 associated case fatality rate
1
: reckoning of a physicist
Върху намалението на степента на смъртност
2
от COVID-19: мислите на физик
Victor Atanasov
3
/ Виктор Атанасов
Sofia University, Faculty of Physics, 5 blvd J. Bourchier 1164 Sofia, Bulgaria / Софийски Университет,
Физически Факултет, бул. Дж. Баучер 5, 1164 София, България
Abstract/Абстракт
We argue that the human immune system is perfectly equipped to tackle SARS-CoV-2 virus and COVID-19
associated case fatality rate (C.F.R.) can be largely reduced by improving the zinc dietary intake and zinc
cellular absorption (via Zn2+ ionophores for the elderly).
Твърдим, че имунната система на човека е перфектно оборудвана за справяне с вируса SARS-CoV-2 и
COVID-19 свързаната степен на смъртност (С.С.) може значително да се намали чрез подобряване на
приема на цинк чрез диетата и клетъчната абсорбция на цинка (чрез Zn2+ йонофори за възрастните
хора).
Key words: SARS-CoV-2, 2019-nCoV, COVID-19, coronavirus / ключови думи: САРС-КоВ-2, 2019-нКоВ,
КОВИД-19, корона вирус
Date/Дата: 17/03/2020
English lang. text/Текст на англ. език
The Observables associated with COVID-19 include [1]:
1. 80.9% of people will get over the SARS-CoV-2 virus infection (and COVID-19 disease) with mild or no symptoms at all.
2. COVID-19 is mild if present at all in children under 9 years of age (0% C.F.R.).
3. COVID-19 is manifest with progressively increasing C.F.R. as a function of the age ( 10-39y 0.2%; 40-49y 0.4%; 50-59y
1.3%; 60-69y 3.6%; 70-79y 8% and >80y 14.8%).
4. COVID-19 associated C.F.R. is sex dependent with bias towards men. Male’s C.F.R. of 2.8% and is markedly higher than
female’s 1.7%.
5. COVID-19 associated C.F.R. dominates in the retiree occupation group 5.1%.
6. COVID-19 associated C.F.R. increases with the presence of comorbidities: cardiovascular disease 10.5%; diabetes 7.3%;
chronic respiratory disease/ hypertension 6%; cancer 5.6%.
7. Hemoglobin median concentration (in g/L) in ICU
4
care patients is 122, while for non-ICU care patients is 130.5, with little
statistical significance (p=0.2) [2].
The first observable is key to conquering the panic over the present lack of a vaccine and/or a specific virus chemotherapy, that is the
identification (approval) of a small molecule capable of a.) inhibiting the virus replication; b.) achieving therapeutic concentrations in
affected tissues (lung, heart, intestines) in vivo and c.) being non-toxic.
The first observable is a proof that the human immune system is perfectly equipped to tackle the virus, therefore disease C.F.R. is
mainly rooted in its improper functioning.
Naturally, we pose the question: What is the most likely reason for the immune system dysfunction, which leads to non-negligible
COVID-19 associated C.F.R. and is capable of explaining away the rest of the observables as self-evident?
For the purpose of working out an answer to the question, we would raise a hypothesis based on the recommended Chinese treatment
with chloroquine [3,4]. The almost universal anti-viral action of chloroquine (an inhibitor of endosomal acidification) is mainly
associated with inhibiting pH-dependent steps of the viral replication[5].
1
Case Fatality Rate C.F.R. = #deaths/(#deaths + #recovered); 2.3% according to [1].
2
Степен на Смъртност С.С. = #смъртни случаи/(# смъртни случаи + # излекувани); 2.3% според [1].
3
vatanaso@phys.uni-sofia.bg
4
Intensive Care Units (ICU)
However, chloroquine is amongst the few Zn2+ ionophores [6]. Others include zinc pyrithione, zinc dimethyldithiocarbamate (Ziram)
and clioquinol [7]. The latter being a potential alternative to chloroquine. Ionophores are facilitators of ion transport across the cellular
membrane.
Next, it is realized that Zn2+ inhibits coronavirus RNA polymerase activity in cell culture provided it is effectively heralded into the
intracellular milieu, that is zinc ionophores block the replication of the virus [8].
Now we are in position to raise the following hypothesis: Zn-deficit (in all its aspects) is the major cause of the COVID-19 associated
high C.F.R.
Suppose, this is indeed the most likely reason for the immune system dysfunction, than it should be able to explain the rest of the
observables.
Let us begin:
Observables 2, 3 & 5 are exhausted by the statement that COVID-19 is characterized by progressively increasing C.F.R. as a
function of the age and are explained away by Zn-deficiency being age related [9]: The serum Zn concentration is correlated
inversely with age (r=-0.11, p=0.018). Note, the age-dependent deficiency is not necessarily dietary dependent but is rather
an absorption issue.
Zn-deficiency and anemia are gender related [9]: The serum Zn concentration is 77.4 +/- 9.7
microg/dL in men and 79.1 +/- 10.4 microg/dL in women (p= 0.09). Anemia (A) diagnosed by the World Health
Organization criteria is present in 17.3% of men and in 13.5% of women - Amen/Awomen = 1.28, while Covid-19 associated
C.F.R.men/C.F.R.women = 1.65 which is close enough (28%) to explain Observable 4.
Observable 6, that is COVID-19 associated C.F.R. increases with the presence of comorbidities, can be explained away by
the chronic condition induced Zn-deficiency in cancer (5.6% COVID-19 C.F.R.) and diabetes (7.3% COVID-19 C.F.R.)
sufferers. The rest of the relevant comorbidities generally reduce survivability in acute inflammatory instances.
Zn is also the only variable associated with anemia risk [10] and is correlated with hemoglobin concentration [9], that is
hemoglobin concentration can be used to infer Zn-deficiency. The serum Zn concentration is significantly lower in patients
with anemia than in those without anemia. Note, Observable 7 points to complications due to COVID-19 being associated
with hemoglobin concentration being in the lower end (or below) of the range for the average healthy individual, which we
interpret as an indication of Zn-deficiency.
In conclusion, we would like to turn the attention towards the 1+ billion people worldwide, who are Zn-deficient [11] and therefore at
risk with respect to COVID-19 associated complications. The three major causes of Zn- deficiency are 1.) dietary – vegeratians at
highest risk; 2.) poor absorption – elderly or suffering from acrodermatitis enteropathica; 3.) chronic conditions: alcohol addiction,
cancer, diabetes, ect. The present hypothesis represents a falsifiable statement. If proven correct, improvement in the zinc dietary
intake and zinc cellular absorption (via Zn2+ ionophores for the elderly) can lay the foundation for a doable and strong SARS-CoV-2
viral counter-measure and greatly reduce COVID-19 associated C.F.R., therefore reduce the need for draconian social distancing
which vastly damages world economy.
Текст на български език /Bulgarian lang. text
Наблюдаемите, свързани с COVID-19 включват [1]:
1. 80,9% от хората ще преболедуват SARS-CoV-2 вирусната инфекция (и болестта COVID-19) с лека или никаква
симптоматика.
2. COVID-19 е мека, ако изобщо присъства при деца под 9 години (0% С.С.).
3. COVID-19 се проявява с прогресивно увеличаваща се С.С. като функция на възрастта (10-39г 0,2%; 40-49г 0,4%;
50-59г 1,3%; 60-69г 3,6%; 70-79г 8% и > 80г 14,8%).
4. COVID-19, обвързаната C.С. зависи от пола с уклон към мъжете. Мъжката C.С. от 2,8% и е значително по-висока
от 1,7% при жените.
5. COVID-19, обвързаната C.С. доминира в окупационната група на пенсионерите 5,1%.
6. COVID-19, обвързаната C.С. нараства с наличието на съпътстващи заболявания: сърдечно-съдови 10,5%; диабет
7,3%; хронични респираторни / хипертония 6%; рак 5,6%.
7. Средната концентрация на хемоглобина (в g / L) при пациентите, които се нуждаят от интензивно лечение, е 122,
докато при пациентите, които не се нуждаят от интензивно лечение, е 130,5 с малка статистическа значимост (p =
0,2) [2].
Първото наблюдаемо е от ключово значение за побеждаването на паниката порoдена от липсата на ваксина и/или
специфична вирусна химиотерапия, тоест идентифицирането (и одобрението) на малка молекула, способна да а.) инхибира
репликацията на вируса; б.) постигане терапевтични концентрации в засегнатите тъкани (белите дробове, сърцето, червата)
ин виво и в.) която не е токсична.
Първото наблюдаемо е доказателство, че имунната система на човека е перфектно оборудвана за справяне с вируса,
следователно степента на смъртност от болестта се корени главно в неправилното функциониране на имунната система.
Естествено, ние поставяме въпроса: Коя е най-вероятната причина за дисфункцията на имунната система , и която води до
не-пренебрежима С.С. свързана с COVID-19 и е в състояние да обясни останалата част от наблюдаемите като очевидни?
За да се достигне до отговор на въпроса, излагаме хипотеза на базата на препоръчаното китайско лечение с хлороквин [3,4].
Почти универсалното анти-вирусно действие на хлороквина (инхибитор на ендозомното подкисляване) е свързано главно с
инхибиране на pH-зависимите етапи на вирусната репликация [5].
Хлороквинът обаче е сред малкото Zn2+ йонофори [6]. Други подобни молекули включват цинк пиритион (zinc pyrithione),
цинк диметилдитиокарбамат (zinc dimethyldithiocarbamate (Ziram)) и клиоквинол (clioquinol) [7]. Последният е потенциална
алтернатива на хлороквина. Йонофорите са молекули улесняващи транспортирането на йони през клетъчната мембрана.
По-нататък, показано е, че Zn2+ инхибира активността на коронавирусната РНК полимераза в клетъчна култура, при условие
че е ефективно въведена във вътрешноклетъчната среда, тоест цинковите йонофори блокират репликацията на вируса [8].
Сега сме в състояние да изкажем следната хипотеза: Дефицитът на цинк (във всичките му аспекти) е основната причина за
свързаната със COVID-19 висока степен на смъртност.
Да предположим, че това наистина е най-вероятната причина за дисфункцията на имунната система, тогава трябва да можем
да обясни останалата част от наблюдаемите като очевидни.
Нека започнем:
Наблюдаеми 2, 3 и 5 се изчерпват с твърдението, че COVID-19 се характеризира с прогресивно увеличавaща се C.С.
като функция на възрастта и се обясняват с това, че дефицитът на цинк е свързан с възрастта [9]: Серумната
концентрация на цинк е анти-корелирана с възрастта (r = -0,1, p = 0,02). Забележете, възрастово обусловеният
дефицит на цинк не е непременно свързан с хранителния режим, а е по-скоро въпрос на затруднено усвояване.
Дефицитът на цинк и анемията са свързани с пола [9]: Серумната концентрация на цинк е 77,4 +/- 9,7 microg/dL при
мъжете и 79,1 +/- 10,4 microg/dL при жените (p = 0,09). Анемията (A), диагностицирана по критериите на Световната
здравна организация, е налична при 17,3% от мъжете и при 13,5% от жените, т.е. отношението - A мъже / A жени = 1,28,
докато С,С.мъже/С.С.жени=1,65 свързана с Covid-19, е достатъчно близо (28%), за да се обясни Наблюдаемо 4.
Наблюдаемо 6, което е свързано със увеличаваща се с наличието на придружаващи заболявания С.С. при COVID-19,
може да се обясни със хроничния цинков дефицит на страдащите от рак (5,6% С.С. при COVID-19) и диабет (7,3%
С.С. при COVID-19). Останалите от значимите съпътстващите заболявания са стандартно свързани с редукция на
преживяемостта при остри възпалителни заболявания.
Концентрацията на цинк е и единствената променлива, свързана с риска от анемия [10] и определя концентрацията
на хемоглобин [9], тоест концентрацията на хемоглобин може да се използва за установяване на дефицит на цинк.
Серумната концентрация на цинк е значително по-ниска при пациенти с анемия, отколкото при тези без анемия.
Забележете, Наблюдаемо 7 сочи, че усложненията при COVID-19 се дължат на това, че концентрацията на
хемоглобин при страдащите е в долния край (или под) диапазона за средно статистическия здрав индивид, което ние
интерпретираме като индикация за дефицит на цинк.
В заключение, бихме искали да обърнем внимание на това, че 1+ милиарда души по света, страдат от дефицит на цинк [11] и
следователно са изложени на риск от усложнения, свързани с COVID-19. Трите основни причини за недостиг на цинк са: 1.
хранителен режим - вегетарианци са с най-висок риск; 2.) лоша абсорбция - възрастните хора или страдащите от
акродерматит ентеропатика; 3.) хронични състояния: алкохолна зависимост, рак, диабет и др. Настоящата хипотеза
представлява фалшифицируемо твърдение, т.е. може да бъде подложена на проверка. Ако се окаже правилна, подобряването
на приема на цинк в хранителния режим и клетъчната абсорбция на цинк (чрез Zn2+ йонофори за възрастните хора) може да
постави основата за изпълнимо и силно противодействие на вируса SARS-CoV-2 и значително да намали свързаната с
COVID-19 степен на смъртност, като по този начин доведе до отпадане на нуждата от драконовски мерки за социална
изолация – силно увреждаща световната икономика.
Bibliography/Библиография
[1] Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. [The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus
Diseases (COVID-19) in China]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2020; 41(2):145–151. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.003.
[2] Chaolin Huang, et.al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, the Lancet,395, p497 (2020) https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30183-5
[3] Jianjun Gao, Zhenxue Tian, Xu Yang, Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in
clinical studies, BioScience Trends, 2020, Volume 14, Issue 1, Pages 72-73, Released March 16, 2020, [Advance publication] Released February 19, 2020, Online
ISSN 1881-7823, Print ISSN 1881-7815, https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047
[4] Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–
271 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
[5] A. Savarino, J. R. Boelaert, A. Cassone, G. Majori, R. Cauda, Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases, The Lancet, 3, p722
(2003); https://doi.org/10.1016/S1473-3099(03)00806-5
[6] Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, et al. (2014) Chloroquine Is a Zinc Ionophore, PLoS ONE 9(10): e109180. doi:10.1371/journal.pone.0109180
[7] Ding, W.‐Q. and Lind, S.E. (2009), Metal ionophores – An emerging class of anticancer drugs, IUBMB Life, 61: 1013-1018. doi:10.1002/iub.253
[8] te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, et al. (2010) Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro
and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. PLoS Pathog 6(11): e1001176. doi:10.1371/journal.ppat.1001176
[9] Idei M, Miyake K, Horiuchi Y, et al. [Serum zinc concentration decreases with age and is associated with anemia in middle-aged and elderly people]. Rinsho byori.
The Japanese Journal of Clinical Pathology. 2010 Mar; 58(3):205-210. PMID: 20408437 – 40 years course study!
[10] Lisa A Houghton, Winsome R Parnell, Christine D Thomson, Timothy J Green, Rosalind S Gibson, Serum Zinc Is a Major Predictor of Anemia and Mediates the
Effect of Selenium on Hemoglobin in School-Aged Children in a Nationally Representative Survey in New Zealand, The Journal of Nutrition, Volume 146, Issue 9,
September 2016, Pages 1670–1676, https://doi.org/10.3945/jn.116.235127
[11] Kumssa, D., Joy, E., Ander, E. et al. Dietary calcium and zinc deficiency risks are decreasing but remain prevalent. Sci Rep 5, 10974 (2015).
https://doi.org/10.1038/srep10974
