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Universitas Médica
ISSN: 0041-9095
revistascientificasjaveriana@gmail.com
Pontificia Universidad Javeriana
Colombia
Moreno-Castillo, Maira A.; Ramírez-Cheyne, Julián; Medina-Cárdenas, Sebastián
Transición epitelio-mesénquima y migración celular en células de la cresta neural y
células metastásicas de carcinomas. Revisión de la literatura
Universitas Médica, vol. 57, núm. 1, enero-marzo, 2016, pp. 83-107
Pontificia Universidad Javeriana
Bogotá, Colombia
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Univ. Méd. ISSN 0041-9095. Bogotá (Colombia), 57 (1): 83-107, enero-marzo, 2016
Recibido: 10/09/2015 Revisado: 29/09/2015 Aceptado: 21/01/2015
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Transición epitelio-mesénquima y migración
celular en células de la cresta neural y
células metastásicas de carcinomas.
Revisión de la literatura
Maira a. Moreno-Castillo1, Julián raMírez-Cheyne2, sebastián Medina-Cárdenas3
Resumen
Introducción: Evidencias moleculares y celulares muestran mecanismos comunes
entre la migración de las células de la cresta neural (CCN) y la metástasis en las células
cancerosas. La delaminación de las CCN implica una transición epitelio-mesénquima
(TEM) parcial o completa, la cual es regulada por una compleja red de factores de
transcripción. Métodos: Se realizó una revisión de la literatura acerca de las similitudes
existentes entre los procesos de delaminación de las CCN y la progresión tumoral.
Resultados y conclusiones: El proceso de TEM es clave tanto en la morfogénesis
embrionaria como en la progresión de tumores primarios hacia tumores metastásicos,
por lo que comprender cómo se dan los cambios que conducen a la migración celular
constituye una importante herramienta para encaminar futuras alternativas terapeúticas
en neurocristopatías y cáncer.
Palabras clave: cresta neural, cáncer, metástasis.
1 Estudiante de Odontología. Escuela de Odontología, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia.
2 Médico. Profesor, Universidad del Valle, Cali, Colombia.
3 Odontólogo. Estudiante de la Maestría en Ciencias Biomédicas, Escuela de Ciencias Básicas, Facultad de
Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia.
Cómo citar este artículo. Moreno MA, Ramírez J, Medina S. Transición de epitelio-mesénquima y migración
celular en células de la cresta neural y células metastásicas de carcinomas. Revisión de la literatura. Univ Med.
2016;57(1):83-107. doi: http//dx.doi.org/10.11144/Javeriana.umed57-1.temm
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Maira A. Moreno-Castillo et al. Transición epitelio-mesénquima y migración celular en células de la cresta neural...
Title: Epithelial-Mesenchymal Transi-
tion and Cellular Migration in Neural
Crest Cells and Metastatic Carcinoma
Cells. Literature Review
Abstract
Introduction: Molecular and cellular evidences
show common mechanisms between neural crest
cells (NCC) migration and metastasis in cancer
cells. Delamination of NCC involves partial or
complete epithelial-mesenchymal transition
(EMT), which is regulated by a complex network
of transcription factors. Methods: A literature
review on the similarities between CCN’s dela-
mination and tumor progression was performed.
Results and conclusions: The EMT process is
a key factor in both, embryonic morphogenesis
and progression of primary tumors to metastatic
tumors, so understanding how changes that lead
cell migration are given is an important tool to
guide future therapeutic alternatives to neuro-
cristopathy and cancer.
Key words: Neural crest, cancer, metastasis.
Introducción
Las células de la cresta neural (CCN)
constituyen una población celular mul-
tipotente, capaz de originar diversos
tipos celulares como neuronas, célu-
las gliales, miocitos lisos, condrocitos,
odontoblastos, entre otros [1,2]. Una
característica notoria de las CCN es
su capacidad migratoria. Han sido lla-
madas exploradores de los embriones,
pues migran distancias extremadamen-
te largas, siguiendo vías especícas y
colonizando casi todos los tejidos del
embrión [3]. Varias de las vías de seña-
lización que controlan la migración en
las CCN también regulan la metástasis.
La cresta neural se desarrolla a partir
de una pequeña porción del tubo neu-
ral dorsal [4]. Posteriormente, hacen
una transición epitelio-mesénquima
(TEM), se desprenden y migran a sitios
distantes para diferenciarse y formar
los respectivos derivados. Dado que la
TEM es una condición necesaria para
que las células tumorales adquieran la
propiedad invasiva metastásica [3], las
CCN constituyen un modelo excepcio-
nal para estudiar cómo los programas
normales de desarrollo son usurpados
durante la malignización. Por ejem-
plo, cuando el melanoma metastásico
humano se trasplanta en el tubo neural
de un embrión de pollo, las células del
melanoma migran y se comportan como
células de la cresta neural. Ello sugiere
que las células tumorales del melanoma
son capaces de responder a las señales
que controlan la migración de las CCN
[5]. A menudo, estos tumores exhiben
sobrexpresión y desregulación de genes
involucrados en el desarrollo de la cres-
ta neural, en especial aquellos requeri-
dos para la TEM y la migración, lo cual
se correlaciona con cánceres altamente
agresivos y metastásicos, y pronósticos
pobres [6]
Materiales y métodos
Con el objetivo de obtener información
actual acerca de las similitudes molecu-
lares entre los procesos de migración de
las CCN y la metástasis, así como de las
moléculas y las vías de señalización que
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son comunes tanto en las células can-
cerosas como en aquellas provenientes
de la cresta neural, se buscaron en las
bases de datos PubMed-Medline y Scho-
lar Google, los términos MeSH neural
crest cells, tumor progression, cancer y
metastasis, cruzando el término neural
crest cells con los demás por medio del
operador booleano AND. Se incluyeron
artículos publicados desde 1997. Todos
estos se sometieron a un análisis cualita-
tivo por cada uno de los investigadores.
Similitudes entre la transición
epitelio-mesénquima y migración
de la cresta neural y las células
metastásicas
La metástasis consiste en el desprendi-
miento de las células cancerosas desde
un tumor primario, intravasación de
células tumorales, supervivencia en cir-
culación, extravasación en un órgano
distante, angiogénesis y crecimiento sin
inhibición [7]. Muchos de estos eventos
también se observan en los procesos de
TEM durante la embriogénesis normal.
Para que una TEM ocurra son necesa-
rios múltiples cambios morfológicos y
funcionales celulares (desensamble de
uniones célula-célula, remodelación del
citoesqueleto, pérdida de la polaridad
celular) y en el ambiente extracelular
(degradación de la membrana basal, in-
vasión de la matriz brilar y construc-
ción de complejos de adhesión con una
nueva matriz extracelular) [6].
Se han descrito múltiples genes im-
portantes para conseguir dichos cambios
en la TEM normal de la embriogénesis y
en la metástasis (tabla 1). En ambas si-
tuaciones, la célula debe seguir señales
moleculares que la conducen hacia sitios
distantes especícos, así como regular
positivamente los mecanismos de super-
vivencia para soportar tales cambios.
Tabla 1. Resumen de las moléculas implicadas en la migración y transición
epitelio-mesénquima de las células de la cresta neural y las células tumorales
Polaridad Scribble, Crb3, PATJ, aPKC, Par3
Adhesión Cadherina-E, cadherina-N, cadherina-6, cadherina-11, ocludina, ZO-1
GTP-asas Rho RhoB, Rac, RhoU
MEC, proteasas integrinas Laminina, colágeno IV, MMP-2, MMP-9, ADAM-10, integrina-β1
Polaridad celular planar Fzd7, Dvl1
Señalización Wnt, BMP, TGF-β, Notch
Transcripción Snail/Slug, Twist, Sox
Ligando-receptores Efrinas, semaforinas, CXCL12, CXCR-4
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Polaridad celular
La polaridad correcta es crucial para la
siología celular normal y la homeos-
tasis tisular. La pérdida de polaridad,
la desorganización tisular y la proli-
feración excesiva son características
del cáncer [8]. La organización de las
uniones entre las células epiteliales
establece un dominio apical y otro ba-
solateral. Las CCN premigratorias y
las células tumorales no metastásicas
forman un epitelio con polaridad típi-
ca que se pierde con el objetivo de que
estas migren, conforme las uniones es-
trechas se reemplazan progresivamente
por uniones gap [3,9] (guras 1a y 1b).
No resultaría extraño que defectos en la
polaridad celular estén implicados en la
formación de tumores metastásicos.
Se han descrito tres complejos prin-
cipales implicados en la regulación de
la polaridad ápico-basal de las célu-
las epiteliales: Scribble, Crumbs y Par
[10,11].
Figura 1. Transición epitelio-mesénquima (TEM) en las células de cresta neural versus TEM
durante la invasión metastásica: a) Etapas de la TEM en las células de la cresta neural. b) Etapas
de la TEM en células tumorales premetastásicas
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• Cuando el factor de transcripción
Snail1 reprime la transcripción de
Crumbs3, se anula la localización de
los complejos Par y de las proteínas
de polaridad celular del complejo
Crumbs en las uniones estrechas
[12]. Se cree que el rearreglo de es-
tos complejos debería ocurrir para
permitir la migración celular [6]
• El desensamble de Scribble causa
pérdida de polaridad, disminución
en la adhesión y, por lo tanto, migra-
ción [13,14]. La pérdida de Scribble
es requerida por el oncogén Ras para
mediar el aumento de la invasión in
vitro en tumores oculares o de los
discos imaginales de la antena en
Drosophila [15,16]. Los tres miem-
bros de Scribble son regulados ne-
gativamente en un gran número de
cánceres, incluyendo cuello uterino,
colon y melanoma [17,18]. PATJ
del complejo Crumbs también se
encuentra disminuida en cáncer de
cuello uterino y colon [19,20].
• PAR3 (miembro del complejo Par)
está suprimido en 15 % de los carci-
nomas primarios de células escamo-
sas esofágicas y regulado a la baja
en una serie de tejidos tumorales,
incluyendo mama y queratoacanto-
mas en la piel [21-23]. El complejo
Par6-aPKC se ha identicado como
un potencial supresor tumoral, pues
se ha observado la desregulación
de Par6 en tumores de mama ER-
positivos [24].
Todos estos datos apoyan la estrecha
relación causa-efecto entre la desregu-
lación de las proteínas básicas de pola-
ridad celular y el cáncer humano.
Uniones célula-célula y cambios
en la adhesión celular
En los tejidos epiteliales, las células se
adhieren entre sí por medio de molécu-
las de adhesión célula-célula que forman
uniones intercelulares especializadas
[25]. Las cadherinas son una familia de
proteínas de adhesión célula-célula que
incluyen cadherinas clásicas, protocad-
herinas y cadherinas atípicas [26]. Tanto
en CCN como en células metastásicas,
la falta de cadherinas se correlaciona
con el inicio de la migración celular; por
ejemplo, la pérdida de cadherina-E se
considera marcadora de TEM en células
cancerosas metastásicas (gura 1a) y en
CCN (gura 1b) [27,28]. Las cadherinas
E y N son las prototípicas en los tejidos
epiteliales y mesenquimales, respecti-
vamente, y están involucradas en la re-
gulación de eventos morfológicos como
gastrulación, neurulación, cardiogéne-
sis y somitogénesis [29]. Además de sus
funciones durante la embriogénesis, la
cadherina-E es importante para preve-
nir metástasis por su contribución en la
adhesión célula-célula y por su función
reguladora negativa de señalizaciones
de β-catenina [30], una proteína de las
uniones adherentes, con función de fac-
tor de transcripción que simula la seña-
lización canónica Wnt, importante tanto
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para el desarrollo normal como para la
formación del cáncer [31]. Estudios de
expresión reducida y de sobreexpresión
en numerosos modelos de cáncer (pán-
creas, mama, vejiga y pulmón) han de-
mostrado que la cadherina-E participa
en la inhibición de la invasión [32,33]
En el cáncer de colon y el de mama se
ha observado una correlación entre la
no expresión de cadherina-E y pobre
pronóstico [34,35]. Pacientes portado-
res de mutaciones germinales en el gen
de la cadherina-E evidenciaron predis-
posición para la propagación de cáncer
gástrico y carcinoma lobular [36], lo
cual conrma a la cadherina-E como
supresor tumoral.
La sobreexpresión de cadherina-N
también se ha observado en varios tu-
mores (melanoma, mama y próstata)
[37-39]. Cuando una célula cancerosa se
adhiere a células endoteliales, se regula
positivamente la vía Src cinasa en la cé-
lula endotelial, se fosforila la β-catenina,
tanto la unida a cadherina-N como a
cadherina-E [40]. Esto lleva al fracaso
de la conexión intercelular entre dos cé-
lulas endoteliales adyacentes y la célula
cancerosa se desliza entre ellas [40]. La
expresión aumentada de cadherina-6 ha
sido correlacionada con etapas avanza-
das de carcinoma celular renal [41].
Se ha demostrado que la inhibición
de la expresión de cadherina-N se co-
rrelaciona con el desprendimiento de
las CCN [42]. Este es un punto donde
los paralelos de expresión de cadherinas
entre la migración de CCN y carcinogé-
nesis se apartan, ya que la pérdida de la
cadherina-N durante la progresión me-
tastásica solo ha sido observada en unos
pocos cánceres [9,39,43].
Normalmente, la cadherina-11 (cad-
herina-OB o CDH11) se expresa cons-
titutivamente en células del estroma y
células osteoblásticas [44], y su pérdida
de expresión en cáncer de mama y prós-
tata coincide con una mayor invasivi-
dad y mal pronóstico (tabla 2) [38,45].
Modelos experimentales metastásicos
de cáncer de mama sugieren que la
expresión aumentada de cadherina-11
promueve la supervivencia y migración
de dicho tumor hacia hueso, y en cán-
ceres de próstata humanos, la expresión
de cadherina-11 aumenta con la progre-
sión tumoral hasta metástasis linfática y
en particular ósea [46,47]. Sin embar-
go, se ha demostrado que CDH11 actúa
como un inhibidor del crecimiento tu-
moral, motilidad y difusión celular en
carcinomas comunes [48,49].
Existen otros complejos de unión
involucrados en la migración de CCN.
Por ejemplo, se ha demostrado que las
uniones estrechas o que las especializa-
ciones laterales más apicales se pierden
cuando las conexinas de las uniones
gap son reguladas positivamente en
CCN migratorias [50,51]. La localiza-
ción aberrante de conexinas en algunas
células tumorales se asocia con falta de
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función de las moléculas de adhesión
celular; por el contrario, los niveles de
conexinas no se correlacionan de forma
especíca con el proceso metastásico
[52,53].
Cambios en la expresión de proteí-
nas de unión también son observados
durante la progresión tumoral. En lí-
neas celulares de cáncer de mama se
ha demostrado que la sobrexpresión de
ocludina disminuye la motilidad-invasi-
Tabla 2. Anomalías en las cadherinas asociadas a carcinomas
Proteína Gen
(humanos) Tipo de tumor*
Anomalías
asociadas a
carcinomas
Correlaciones
clínicas Referencias
Cadherina-E CDH1
Numerosos LOH** Progresión maligna Berx y cols., 2009
Gástrico (DGC)
Mama (CLI)
Mutaciones en
líneas germi-
nales
Síndrome de cáncer
gástrico difuso he-
reditario (CGDH)
Dunbier y cols.,
2001
Mama (CLI)
Gástrico (CDG)
Pancreático
Mutaciones
somáticas
Patrones de creci-
miento altamente
invasivo
Berx y cols., 2009
Colon
Mama
Pérdida de
expresión Pronóstico pobre
ElMoneim y cols.,
2011; Elzagheid y
cols., 2012
Cadherina-N CDH2
Mama
Pancreático
Próstata
Melanoma
Regulación al
alza
Aumento de mi-
gración e invasión,
incremento de
metástasis; mal
pronóstico
Sanders, 1999;
Kovacs, 2003;
Bussemakers,
2000; Derycke,
2004
Cadherina-11
(Cadherina-
OB)
CDH11 Mama
Próstata
Regulación al
alza
Cáncer de alto
grado; cáncer de
próstata con metás-
tasis al hueso
Bussemakers et
al., 2000; Tomita
et al., 2000; Chu
et al., 2008
Cadherina-6 CDH6 Renal (CCR) Sobreexpresión Pronóstico pobre Paul y cols., 2004
*CDG: carcinoma difuso gástrico; CIM: carcinoma inamatorio de mama; CLI: carcinoma lobular invasivo; CCR:
carcinoma celular renal.
** Loss of heterozygosity (pérdida de heterocigosidad).
vidad in vitro e inhibe el desarrollo tu-
moral y la metástasis in vivo en ratones
[54]. Estudios de expresión reducida de
la misma proteína en líneas celulares de
cáncer de mama produjeron aumento de
la invasividad [55].
Reorganización del citoesqueleto
y GTP-asas rho
La migración de las CCN requiere un
estricto control de la adhesión celular, la
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dinámica del citoesqueleto y la motilidad
celular [56]. Análogamente, la migra-
ción de las células cancerígenas es fun-
damental para el proceso metastásico,
donde también están involucrados los
reordenamientos del citoesqueleto de ac-
tina [57]. Los miembros de la familia de
pequeñas GTP-asas rho (gura 2) están
involucrados en la regulación de múl-
tiples procesos celulares, por ejemplo,
reorganización del citoesqueleto, con-
tacto intercelular, regulación de la expre-
sión génica y control de la progresión del
ciclo celular [58,59]. Cuando miembros
de la subfamilia rho actúan sobre rho-ci-
nasa (ROCK), este último interactúa con
el citoesqueleto de actina promoviendo
la formación de bras de estrés y adhe-
rencias focales [57,60]. En contraste, la
inhibición de RhoB/RhoA (miembros
de la subfamilia rho) conlleva el desen-
samble de bras de estrés y adherencias
focales que permiten el desprendimiento
de las CCN [61,62]
Durante la oncogénesis, la subfami-
lia rho también se ha relacionado con
actividades promigratorias. Se cree que
RhoA podría desempeñar un papel en
la proliferación y supervivencia celular
tumoral [63]. La RhoA constitutiva-
mente activa puede estimular la trans-
formación o aumentar la invasividad
de células tumorales in vitro. La parti-
cipación de RhoC en la progresión del
cáncer parece estar restringida en gran
medida a la metástasis, por lo que se
propone como un marcador de mal pro-
nóstico en diferentes cánceres [63,64].
En un modelo de cáncer de colon se en-
contró que la expresión de RhoC incre-
menta durante la TEM y contribuye a
la migración TEM-inducida [65]. Estu-
dios en ratones por knockout para RhoC
muestran que RhoC es imprescindible
para la metástasis [64]. Una explicación
aparente podría ser que RhoC induce
la producción de factores angiogénicos
(demostrado en cáncer de mama) [66].
Figura 2. Clasicación de las pequeñas GTP-asas rho
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Contrario a RhoA y RhoC, RhoB
es regulado negativamente en tumores
humanos y su expresión se correlacio-
na inversamente con la agresividad del
tumor [67]. Se ha propuesto a RhoB
como supresor tumoral, ya que se acti-
va en respuesta a estímulos como daño
al ADN o hipoxia, y se ha informado un
papel inhibitorio de la progresión tumo-
ral, así como funciones proapoptóticas
[67]. El papel de RhoB en el tráco en-
dosomal podría ser importante en la re-
gulación del suministro de proteínas de
señalización a compartimentos intrace-
lulares especícos, y esto podría inuir
en la proliferación e invasión [63,68]:
La subfamilia Rac también pare-
ce ser importante para la progresión
tumoral. Se ha observado una regu-
lación positiva de Rac1 en muchos ti-
pos de cánceres, y se correlaciona con
un aumento en la progresión de la en-
fermedad (mama, estómago y testícu-
lo) [69,70]. Rac1 estimula el proceso
neoplásico, a menudo en concierto con
Ras; de hecho, la inhibición de Rac en
modelos de carcinomas (piel, colorrec-
tal) en ratones previene la formación
tumoral [71,72]. Rac1 podría contribuir
a la proliferación celular estimulando
la expresión de ciclina D1, inducir la
transformación celular in vitro y regular
la producción de metaloproteinasas de
la matriz (MMP, por su sigla en inglés)
y sus inhibidores tisulares especícos
llamados TIMP [60,73]. Así, Rac acti-
va puede mediar la pérdida de las unio-
nes adherentes en algunas situaciones y
promover un fenotipo más migratorio
[71]. De manera similar, Rac2 y Rac3
se encuentran sobrexpresadas en algu-
nos tumores [63].
RhoU (Wrch1) y RhoV (Wrch2) son
miembros de RhoUV, subfamilia de
Rho. RhoU es regulada positivamente
por la vía de señalización Wnt, y podría
estar implicada en la transformación on-
cogénica impulsada por esta vía. RhoU
sobreexpresada estimula la progresión
del ciclo celular e induce la transfor-
mación; de hecho, estudios in vitro en
células epiteliales mamarias transfor-
madas y en células HeLa demostraron
que la sobrexpresión de RhoU conduce
a un aumento en la formación de bras
de estrés e incremento de lopodia. En
contraste, su inhibición resulta en me-
nor movilidad celular [74]. Por su parte,
RhoV es abundante en líneas celulares
cancerígenas, está regulada al alza en
algunos cánceres humanos y estimula
la vía de señalización quinasa Jun N-
terminal (JNK, por su sigla en inglés).
La relevancia de estos hallazgos para la
progresión del cáncer aún es descono-
cida [75].
Matriz extracelular, proteasas
e integrinas
Subyacente al epitelio está la membra-
na basal, una capa continua de la matriz
extracelular constituida por proteínas
brosas (elastina, colágeno y bronec-
92
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tina), proteoglucanos y glucosaminoglu-
canos [76]. Cuando las CCN comienzan
a migrar, se rompe la membrana basal,
lo que se correlaciona con la regula-
ción positiva de muchas proteasas, in-
cluidas las MMPs2, 8 y 9, y la familia
de metaloproteinasas ADAMs10 y 13
(gura 1a) [77-80]. Esto permite a las
CCN escapar hacia la matriz extracelu-
lar brosa circundante. Los programas
genéticos asociados con la habilidad
para romper la membrana basal son
regulados positivamente en muchas cé-
lulas tumorales durante la progresión
neoplásica e incluyen MMP2 y 9, y
ADAM10 (gura 1b) [9,81]. Estas tres
proteasas son reguladas positivamente
en numerosos cánceres, incluyendo el
glioblastoma y el melanoma [82,83]. La
regulación positiva de MMP/ADAM
en pacientes con cáncer se correlaciona
con un pronóstico pobre [84,85].
Además de mediar la ruptura de la
membrana basal, existen varios me-
canismos por los que las MMP y los
miembros de la familia ADAM contri-
buyen a la proliferación de células tu-
morales; en particular, pueden modular
la biodisponibilidad de factores de cre-
cimiento y la función de receptores de
supercie celular [78,86]. Por ejemplo,
estas proteasas pueden liberar los pre-
cursores de membrana celular de varios
factores de crecimiento, como los facto-
res de crecimiento similares a la insuli-
na y los ligandos del receptor del factor
de crecimiento epidérmico [87].
Las integrinas son el otro tipo de
molécula de adhesión celular crucial en
la regulación de la metástasis [88]. Las
CCN migratorias regulan positivamente
la integrina α1β1 unida a laminina, y las
integrinas α4β1 y α5β1 unidas a bro-
nectina [9]. La subunidad β1, común a
las tres, ha sido implicada en varias eta-
pas de progresión del cáncer de mama y
particularmente en etapas avanzadas de
tumores recurrentes [89,90].
Migración, polaridad celular planar
y señalización Wnt
El término polaridad celular planar
(PCP) se acuñó para describir la orien-
tación coordinada de células y estructu-
ras celulares a lo largo de un eje dentro
del plano de una supercie epitelial
[91]. La orientación celular polarizada
y la migración controlada por PCP es
fundamental para múltiples procesos de
desarrollo, pues los componentes de la
PCP parecen regular cambios en el ci-
toesqueleto, la actividad protrusiva de
la membrana, la adhesión célula-célula
y la trayectoria de la migración [91].
Para migrar adecuadamente, las CCN
deben estar polarizadas con protru-
siones celulares en el borde de avance
[92]. Incluso, para la migración craneal
de las CCN se requiere la señalización
Wnt-PCP no canónica [93].
Existe evidencia de que vías de seña-
lización implicadas en la embriogénesis
(entre estas Wnt, Hedgehog y Notch) se
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encuentran desreguladas en la tumori-
génesis [94,95]. La caracterización de
una variedad de componentes de la vía
PCP y sus respectivos moduladores ha
demostrado su participación en la me-
tástasis [96]. Wnt5a, miembro de la
familia WNT, ha sido relacionado con
promoción de la metástasis mediante ac-
tivación de Rac y JNK (melanoma, es-
tómago y mama) [97-99]. En Xenopus,
Fzd7, miembro de la familia frizzled,
que codica receptores transmembrana
para proteínas Wnt, puede activar la se-
ñalización Wnt no canónica en la mor-
fogénesis. La señalización Fzd7 regula
movimientos celulares mediante acti-
vación de JNK y Rho [100,101]. Fzd7
también regula la morfogénesis ósea en
pollo [102]. En seres humanos, Fzd7
promueve la migración del carcinoma
hepatocelular y la invasión de las líneas
celulares de cáncer de colon, lo que pa-
rece estar mediado por la señalización
Wnt no canónica [103,104].
Tres miembros de la familia Dis-
hevelled (Dsh) (Dvl1, Dvl2 y Dvl3)
se han identicado en humanos [96].
Un estudio demostró que la expresión
de Dvl1 y Dvl3 es signicativamente
mayor en las metástasis nodales que en
los tumores primarios en el primarios
en cáncer de pulmón de células no pe-
queñas (NSCLC) [105].
Por su parte, los receptores Eph, re-
ceptores de efrinas, conforman la mayor
familia conocida de receptores tirosi-
na cinasas. La señalización Eph/efrina
desempeña papeles críticos en el desa-
rrollo embrionario y en la homeostasis
de órganos adultos, mediante la regula-
ción de procesos celulares como adhe-
sión, repulsión, motilidad, migración y
comunicación celular [106]. Se ha en-
contrado que los miembros de la fami-
lia efrina B (EphB) se sobrexpresan en
células cancerígenas y están asociados
con angiogénesis y metástasis [107].
Por otra parte, se ha observado una ex-
presión disminuida de receptores EphB
asociada a bajas tasas de supevivencia
en cáncer de mama y colon [108,109].
Se han reconocido semaforinas pro-
tumor como promotoras de invasión,
metástasis y TEM en cáncer gástrico y
de ovario [110,111] Sin embargo, tam-
bién existen reportes de pérdida de ex-
presión de semaforinas en cáncer [112].
Resulta interesante observar que los
receptores EphB2 y Semaforina3 son
regulados negativamente durante la mi-
gración de las CCN y, análogamente,
también son reguladas negativamente
en tumores, por lo que se sugiere que
actúan como supresores tumorales
[109,113].
Existen múltiples reguladores positi-
vos de la migración de la cresta neural,
incluidos los factores de crecimiento
broblástico, el factor de crecimien-
to derivado de plaquetas, y la quimio-
quina SDF-1 (también conocida como
CXCL12) [9]. El factor de crecimiento
94
Maira A. Moreno-Castillo et al. Transición epitelio-mesénquima y migración celular en células de la cresta neural...
broblástico y el de crecimiento deri-
vado de plaquetas son regulados posi-
tivamente en muchos cánceres, donde
contribuyen con la TEM y la invasión
[114-117]. SDF-1 y su receptor CXCR4
también son importantes durante la
atracción de CCN hacia la población
celular del cartílago craneofacial y el
ganglio trigeminal, así como hacia el
ganglio de la raíz dorsal [118-120] Se
ha descubierto que SDF-1/CXCR4 guía
células tumorales hacia órganos espe-
cícos metastásicos, incluidos hueso y
pulmón [121,122].
Factores de transcripción
y de señalización
El desprendimiento y la migración de las
CCN son procesos impulsados por redes
complejas de señalización, a su vez diri-
gidas por la activación de varios facto-
res de transcripción, los cuales también
se relacionan con la progresión tumoral.
Hay muchos inductores del programa
TEM de las CCN que se han implicado
en la promoción de funciones similares
en modelos tumorales, entre estos los
miembros de las vías Wnt, BMP, TGFβ
y Notch [123-126]. Estas vías conver-
gen gracias a la activación de factores de
transcripción de la cresta neural, inclu-
yendo los miembros de la familia Snail1
y Snail2 (también conocido como Slug),
Twist y Sox, los cuales también se en-
cuentran implicados en la estimulación
de células tumorales [127-130].
Los blancos de transcripción de
Snail1/2 incluyen componentes de las
uniones adherentes y estrechas, y los
complejos de polaridad [131]. Adicio-
nalmente, las proteínas Snail pueden
interferir con el ciclo celular y proveer
resistencia a la apoptosis, tanto a cé-
lulas embrionarias migratorias como
a células cancerígenas [132]. La so-
brexpresión de Twist en líneas celula-
res cancerígenas lleva a la pérdida de
cadherina-E, activación de marcadores
mesenquimales y aumento de la movi-
lidad celular [133]. Sox10, expresado
durante el desarrollo de las CCN, ha
sido implicado en funciones promigra-
torias de células tumorales (melano-
ma) [134,135].
Conclusiones
• El proceso de TEM es clave tanto en
la morfogénesis embrionaria como
en la progresión de tumores prima-
rios hacia tumores metastásicos.
• Para que la migración celular tenga
lugar en CCN y en células tumo-
rales metastásicas, son necesarios
múltiples cambios intra y extracelu-
lares, que incluyen rearreglos de las
uniones celulares, reorganización
de la polaridad celular, activación
de GTP-asas, expresión de protea-
sas de la matriz extracelular y la
formación de nuevas uniones en el
ambiente extracelular.
95
Univ. Méd. ISSN 0041-9095. Bogotá (Colombia), 57 (1): 83-107, enero-marzo, 2016
• Las poblaciones celulares móvi-
les de la cresta neural y las células
epiteliales tumorales utilizan me-
canismos semejantes para invadir
nuevos microambientes durante el
desarrollo y la carcinogénesis res-
pectivamente.
• Los símiles observados entre el de-
sarrollo de la cresta neural durante
la embriogénesis normal y la pro-
gresión carcinogénica convierten a
las CCN en modelo propicio para
el estudio de la oncogénesis, la pro-
gresión tumoral y, en especial, la
metástasis.
• Entender cómo se dan los cambios
que conducen a la migración celu-
lar constituye una importante he-
rramienta para encaminar futuras
alternativas terapéuticas en neuro-
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Correspondencia
Julián Ramírez Cheyne
Departamento de Morfología
Laboratorio de Citogenética
Universidad del Valle,
campus San Fernando
Calle 4B #36-60, Edicio 116
Cali, Colombia
juracheyne@gmail.com
