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The metastasis-promoting roles of extravasated platelet aggregation in pancreatic cancer and stroma
... La libération de TGFβ par les plaquettes serait notamment provoquée par leur interaction avec la PDPN exprimée par les cellules tumorales [242]. De plus, il a été montré que le niveau d'activation des plaquettes était corrélé au niveau d'expression des marqueurs de la TEM [243]. ...
En plus d’assurer l’hémostase suite aux blessures, les plaquettes préviennent également les saignements au cours des réactions inflammatoires et dans les tumeurs solides en réparant les lésions vasculaires générées par les leucocytes. Les récepteurs plaquettaires GPVI (principal récepteur plaquettaire au collagène) et CLEC-2 (récepteur de la podoplanine) ont été identifiés comme étant potentiellement essentiels à la prévention des saignements inflammatoires et tumoraux. Notre objectif a été dans un premier temps de déterminer si et comment les récepteurs GPVI et CLEC-2 coopèrent pour assurer la fonction hémostatique des plaquettes dans les organes inflammés. A l’aide de différents modèles d’inflammation aiguë chez la souris, nous montrons que le récepteur CLEC-2 intervient dans l’hémostase inflammatoire uniquement en cas de déficit en GPVI, assurant ainsi une redondance fonctionnelle partielle permettant de limiter les saignements inflammatoires. Par ailleurs, nos résultats montrent qu’alors que GPVI et CLEC-2 assurent ensemble l’hémostase inflammatoire dans la peau inflammée, ils n’interviennent pas dans cette même fonction en cas d’inflammation pulmonaire ou cérébrale. Ainsi, nos résultats montrent que la contribution respective des différents récepteurs d’adhésion et d’activation plaquettaires, dont GPVI et CLEC-2, à l’hémostase inflammatoire varie en fonction du stimulus inflammatoire ainsi que de l’organe affecté. Suite à ces résultats montrant l’importance du récepteur GPVI dans la prévention des saignements inflammatoires cutanés, nous avons évalué le risque de saignement inflammatoire associé à la prise de glenzocimab, un nouveau médicament antiplaquettaire ciblant la GPVI et actuellement en phase 2 d’évaluation clinique pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Nos résultats montrent que contrairement à un déficit génétique en GPVI, l’inhibition pharmacologique de la GPVI par le glenzocimab n’augmente pas le risque de saignements inflammatoires cutanés. Ces résultats indiquent donc que le traitement par du glenzocimab n’interfère pas avec la fonction de la GPVI dans l’hémostase inflammatoire et présenterait donc un excellent profil de sûreté même en conditions inflammatoires. Enfin, en vue des analogies mécanistiques existant entre hémostase inflammatoire et tumorale, nous avons cherché à déterminer la contribution des récepteurs plaquettaires GPVI et CLEC2 au maintien de la vasculature tumorale dans deux modèles de tumeurs : cancer du sein (PyMT, lignée cellulaire AT3) et mélanome sous-cutanée (lignée cellulaire B16F1). Dans ces deux modèles, nous montrons que des interactions physiques ont lieu en permanence entre plaquettes et vaisseaux tumoraux. Cependant, le déficit en GPVI ou en CLEC-2 n’a aucun impact sur ces interactions ni même sur la survenue de saignements tumoraux. Nos résultats indiquent que les plaquettes sont des composants importants du microenvironnement vasculaire tumoral mais les récepteurs plaquettaires impliqués dans les interactions plaquettes/tumeurs et dans la stabilisation des vaisseaux tumoraux restent encore à identifier. Dans leur ensemble, nos résultats contribuent à une meilleure compréhension des fonctions des plaquettes et de leurs récepteurs GPVI et CLEC-2 dans les réactions inflammatoires et dans l’hémostase tumorale, une première étape nécessaire au développement de nouvelles applications thérapeutiques des médicaments antiplaquettaires.
... The platelet activators expressed on tumor cell surfaces, on one hand, lead to the cancer cells-induced aggregation of platelets and, on the other hand, induce the EMT of tumor cells. It has been reported that in pancreatic cancer and stroma, there is a significant correlation between platelets activation levels (marked by CD42b expression) and EMT markers such as Snail 1 upregulation and E-cadherin downregulation [65]. Co-culturing HT29 colon carcinoma cells with platelets results in EMT of the cancer cells with decreased E-cadherin, increased Twist1, and enhanced cell mobility. ...
Besides the critical functions in hemostasis, thrombosis and the wounding process, platelets have been increasingly identified as active players in various processes in tumorigenesis, including angiogenesis and metastasis. Once activated, platelets can release bioactive contents such as lipids, microRNAs, and growth factors into the bloodstream, subsequently enhancing the platelet–cancer interaction and stimulating cancer metastasis and angiogenesis. The mechanisms of treatment failure of chemotherapeutic drugs have been investigated to be associated with platelets. Therefore, understanding how platelets contribute to the tumor microenvironment may potentially identify strategies to suppress cancer angiogenesis, metastasis, and drug resistance. Herein, we present a review of recent investigations on the role of platelets in the tumor-microenvironment including angiogenesis, and metastasis, as well as targeting platelets for cancer treatment, especially in drug resistance.
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