Pharmaceutical equivalence of naproxen 500 mg tablets

Abstract

Naproxen (NP) is a non-steroidal anti-inflammatory drug, with analgesic and antipyretic activity, widely used to treat rheumatics diseases and acute painful process. The aim of this study was to compare the nine products, NP tablets 500 mg, which were available in the argentine pharmaceutical market, looking to the pharmaceutical equivalence between them. The following tests were made: evaluation of packaging specifications, description of tablets, identification and quantification, uniformity of dosage units, dissolution test and dissolution profiles. We conclude that there is not pharmaceutical equivalence between all the studied products at the moment of the present study.

Full text

530 ISSN 0326-2383
PALABRAS CLAVE: Antiinflamatorio no esteroideo, Analgésico, Naproxeno, Equivalentes Farmacéuticos.
KEY WORDS: Nonsteroidal anti-inflammatory, Analgesic, Naproxen, Pharmaceutical equivalents.
* Autor a quien dirigir la correspondencia. E-mail: kv@biol.unlp.edu.ar
Latin American Journal of Pharmacy
(formerly Acta Farmacéutica Bonaerense)
Lat. Am. J. Pharm. 26 (4): 530-5 (2007)
Trabajos originales
Recibido el 7 de febrero de 2007
Aceptado el 6 de abril de 2007
Equivalencia Farmacéutica de Comprimidos
conteniendo Naproxeno 500 mg
M. Esperanza RUIZ, Agustina RUBINI, J. Sebastián MANDEL & María G. VOLONTÉ
Cátedra de Control de Calidad de Medicamentos. Facultad Ciencias Exactas
(Universidad Nacional de La Plata), 47 y 115 (1900) La Plata,
Provincia de Buenos Aires, República Argentina
RESUMEN. El naproxeno (NP) es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), analgésico y antipirético,
usado para el tratamiento de enfermedades reumáticas y procesos dolorosos inflamatorios agudos (mial-
gias, dismenorreas, etc). El objetivo del presente trabajo fue realizar un estudio comparativo de las nueve
marcas de comprimidos conteniendo 500 mg de NP, presentes en el mercado farmacéutico argentino y
aprobadas para su comercialización, con la finalidad de establecer equivalencia farmacéutica entre ellas.
Se realizaron los siguientes ensayos: evaluación de rótulos y prospectos, descripción de los comprimidos,
identidad y contenido de NP, uniformidad de unidades de dosificación, ensayo de disolución y perfiles de
disolución. Se concluyó que no todas las especialidades medicinales conteniendo NP 500 mg, en su forma
farmacéutica comprimidos, a la fecha del presente estudio, son equivalentes farmacéuticos.
SUMMARY. “Pharmaceutical Equivalence of Naproxen 500 mg Tablets”. Naproxen (NP) is a non-steroidal anti-
inflammatory drug, with analgesic and antipyretic activity, widely used to treat rheumatics diseases and acute
painful process. The aim of this study was to compare the nine products, NP tablets 500 mg, which were avail-
able in the argentine pharmaceutical market, looking to the pharmaceutical equivalence between them. The fol-
lowing tests were made: evaluation of packaging specifications, description of tablets, identification and quantifi-
cation, uniformity of dosage units, dissolution test and dissolution profiles. We conclude that there is not phar-
maceutical equivalence between all the studied products at the moment of the present study.
INTRODUCCIÓN
Hemos llevado a cabo este trabajo como par-
te de una línea de investigación dedicada a rea-
lizar estudios de equivalencia de aquellos medi-
camentos en los que, por sus implicancias far-
macológicas, por su alto consumo y por su po-
tencial bioexención de estudios de bioequiva-
lencia 1-3, resulte importante efectuar esta eva-
luación. La Equivalencia Farmacéutica entre me-
dicamentos se demuestra comprobando que los
mismos cumplen en forma similar con ciertos
estándares de calidad, tales como: identidad,
potencia, uniformidad de dosis, ensayo de diso-
lución y perfil de disolución, así como también
que otorguen la misma información sobre las
condiciones de almacenamiento para garantizar
una óptima conservación.
Con este mismo objetivo ya hemos publica-
do los resultados obtenidos con todos los pro-
ductos que contienen Carbamacepina 4, Diaze-
pam 5, Clorhidrato de Propranolol 6y Clorhidra-
to de Ranitidina 7en su forma farmacéutica
comprimidos y que se encuentran disponibles
en el mercado farmacéutico argentino.
En el presente trabajo hemos determinado la
Equivalencia Farmacéutica de comprimidos con-
teniendo Naproxeno (NP) en la dosis de 500
mg, que en la actualidad se presentan como
nueve especialidades de distintos laboratorios
elaboradores.
El NP es un antiinflamatorio no esteroideo
(AINE), analgésico y antipirético, usado para el
tratamiento de enfermedades reumáticas y pro-
cesos dolorosos inflamatorios agudos (mialgias,
dismenorreas, etc.). Su mecanismo de acción
consiste fundamentalmente en disminuir la sín-

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Latin American Journal of Pharmacy - 26 (4) - 2007
tesis de prostaglandinas (PG) y tromboxanos
(Tx) a partir del ácido araquidónico, al inhibir la
actividad de la enzima ciclooxigenasa. También
inhibe la migración leucocitaria, la producción
de leucotrienos y superóxidos, y la liberación
de enzimas de lisosomas, propios de la inflama-
ción. El efecto antipirético es producido por la
inhibición de la síntesis de PGE2 y de citoqui-
nas en el hipotálamo, lo cual conduce a vasodi-
latación periférica y sudoración. La inhibición
de la síntesis de PG intrauterinas lo hace res-
ponsable del alivio del dolor espasmódico de la
dismenorrea. También inhibe la síntesis de PG
causantes del dolor por constricción o dilatación
arteriolar cerebral, y la síntesis de PG involucra-
das en el mantenimiento de la hemodinámica
renal, provocando retención de sodio y agua 8,9.
Por otro lado, debido a su alta permeabili-
dad, el NP ha sido considerado como un fárma-
co modelo, sugerido para ser usado al estable-
cer la idoneidad de los métodos para determinar
permeabilidad 2. Según algunos autores 10,11, ex-
hibe características similares a aquellos fármacos
de Clase I del Sistema de Clasificación Biofarma-
céutica, por lo que podría ser considerado co-
mo potencial biowaiver, es decir, que podría ser
exceptuado de los estudios de Bioequivalencia
in vivo cuando se formule como comprimido de
liberación inmediata y de rápida disolución, y
solamente con estudios in vitro ser considerado
bioequivalente al producto de referencia 1-3.
Frente a esta posibilidad cobran mayor relevan-
cia los estudios de Equivalencia Farmacéutica de
comprimidos conteniendo NP.
MATERIALES Y METODOS
Sustancia de Referencia
Naproxeno (Fig. 1) Sustancia de Referencia
para ensayos físico-químicos, de título 99,4% so-
bre droga tal cual (sdtc), origen Famérica S.A.
das, todas ellas dentro de su período de validez,
a las que se designó con letras A, B, C, etc.
Método Analítico
Se desarrolló y validó un método analí-
tico por espectroscopia UV a 331 nm en Etanol
96°. Se utilizó un espectrofotómetro UV-Visible
ThermoSpectronic, modelo Heliosß, cuyas prue-
bas de calibración se realizaron de acuerdo a la
Farmacopea Británica (BP) 12.
Validación del Método analítico
Se determinaron los siguientes parámetros de
validación: linealidad, sensibilidad, precisión y
selectividad, siguiendo las recomendaciones de
la Farmacopea de Estados Unidos (USP) 13 y la
Farmacopea Argentina (FA VII ed. Vol. 1) 14.
Para evaluar linealidad se obtuvo una curva
de calibración a partir de cinco niveles de con-
centración de NP sustancia de referencia: 20,28;
30,02; 40,55; 60,04 y 90,06 µg/ml, soluciones
preparadas en etanol 96°. Se aplicó un Análisis
de Residuales y el Método del Factor Respuesta.
La sensibilidad del método fue evaluada por el
valor de la pendiente de la curva de calibración.
Se determinó la precisión del sistema, midiendo
seis veces (n = 6) una misma solución de NP a
331 nm, a dos niveles de concentración, 40,55
µg/ml y 60,54 µg/ml, expresándola como coefi-
ciente de variación (CV%). Se determinó la se-
lectividad del método para cada producto en
particular, relacionando las absorbancias a dos
longitudes de onda (λ), tanto de la solución de
referencia como de la solución muestra. Las lon-
gitudes de onda seleccionadas fueron: λ1= 317
nm y λ2= 331 nm.
Preparación de la Solución de Referencia
Se pesaron exactamente alrededor de 30 mg
de NP sustancia de referencia y se disolvieron
en 50 ml de etanol 96°, sonicando 2 min. A par-
tir de esa solución se realizó una dilución 1:10
con el mismo solvente y se leyó la absorbancia
a 331 nm.
Preparación de la muestra
En un mortero se pulverizaron 10 comprimi-
dos de la especialidad a analizar. Luego se pesó
una cantidad de polvo equivalente a 30 mg de
NP, se disolvió con aproximadamente 25 ml de
etanol 96° en un matraz de 50 ml. Se sonicó du-
rante 10 min y se llevó a volumen con el mismo
solvente. Luego se midió una porción adecuada
la que se centrifugó a 5000 rpm durante 10 min.
A partir del sobrenadante se realizó una dilu-
Figura 1. Fórmula estructural del Naproxeno.
Muestras
La muestra estuvo formada por tantos enva-
ses como fueran necesarios para realizar los en-
sayos de calidad, todos del mismo lote, de cada
una de las marcas conteniendo 500 mg de NP,
disponibles en farmacias, donde fueron directa-
mente adquiridas. Se analizaron comprimidos
de las nueve marcas aprobadas y comercializa-

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RUIZ M.E., RUBINI A., MANDEL J.S. & VOLONTÉ M.G.
ción 1:10 con etanol 96° y se determinó la ab-
sorbancia a 331 nm. El procedimiento se realizó
por triplicado (n = 3).
Ensayos de Control de Calidad
Se realizaron los siguientes ensayos: identi-
dad del principio activo, contenido de principio
activo, uniformidad de unidades de dosificación,
test de disolución, perfil de disolución, evalua-
ción de rótulos y prospectos y descripción de
los comprimidos.
Identidad del principio activo
Se identificó NP en los comprimidos ensaya-
dos mediante espectroscopía derivativa, con la
derivada 1ª. Se realizó la superposición de los
espectros de la solución de referencia y de la
muestra, ambas preparadas según las condicio-
nes descritas anteriormente.
Contenido de principio activo
Se llevó a cabo la valoración de NP en los
comprimidos por triplicado (n = 3) utilizando el
método analítico propuesto.
Las especificaciones de BP 2003 15 y de USP
28 16 respecto de la cantidad de NP que debe
estar presente en los comprimidos, son las si-
guientes: 95,0 a 105,0% y 90,0 a 110,0% sobre el
valor declarado (%SVD), respectivamente.
Uniformidad de unidades de dosificación
Se realizó el ensayo de uniformidad de uni-
dades de dosificación, mediante el método de
Uniformidad de Peso, de acuerdo a USP y FA,
ya que la dosis de NP es mayor a 50 mg y en
todos los productos la cantidad de NP corres-
ponde a más del 50% del peso de la unidad del
comprimido. Por lo tanto, con el resultado obte-
nido en la determinación del contenido de prin-
cipio activo y los valores de la pesada individual
de diez comprimidos de cada muestra, se calcu-
ló el contenido de NP en cada uno de ellos.
Test de Disolución
Se realizó el Test de Disolución, según USP,
utilizando 900 ml de Buffer Fosfato pH 7,4 co-
mo medio de disolución, 50 rpm y aparato 2
(paletas). La especificación para su cumplimien-
to es que no menos del 80% de la cantidad de-
clarada debe disolverse en 45 min (Q45). Se uti-
lizó un equipo de disolución Sotax AT7 (Sotax
AG, Basilea, Suiza).
Perfil de Disolución
Se realizó en las condiciones del ensayo de
Disolución tomando muestras de 10 ml a los 5,
10, 15, 30, 45 y 60 min, con reposición de me-
dio fresco.
Evaluación de rótulos y prospectos
Se comparó la información presente en rótu-
los, tanto del envase primario como secundario,
y de los prospectos de las distintas especialida-
des.
Descripción de los comprimidos
Se realizó una observación detallada de los
comprimidos para describir las características de
los mismos.
RESULTADOS
El análisis de regresión demostró que el mé-
todo presenta una respuesta lineal con respecto
a la concentración en el intervalo estudiado, con
una ordenada al origen de 0,00749 ± 0,0114 y
una pendiente de 0,00724 ± 0,0002, cada pará-
metro con su respectivo intervalo de confianza
para el 95% de probabilidad y con un coeficien-
te de determinación r2= 0,9975. El Análisis de
Residuales dio una sumatoria de los mismos de
1,39 x 10-16. El Factor Respuesta se mantuvo
constante a lo largo del rango de concentración
de trabajo. Ambos ensayos confirmaron los re-
sultados de la regresión.
La sensibilidad del método, evaluada por la
pendiente de la curva de calibración, arrojó un
valor de 0,00724 ± 0,0002.
La precisión del sistema a las dos concentra-
ciones ensayadas fue: 0,16% para 40,55 µg/ml, y
0,075% para 60,54 µg/ml.
Los cocientes obtenidos entre las absorban-
cias a 317 y 331 nm, tanto de la solución de re-
ferencia como de la solución muestra, realiza-
dos con el objetivo de evaluar selectividad, no
presentan diferencias significativas, demostran-
do que no existen interferencias por parte de
los excipientes u otras impurezas que pudieran
estar presentes.
El estudio comparativo de la información
contenida en rótulos y prospectos de todos los
productos, así como la descripción visual del as-
pecto de los comprimidos, figuran en la Tabla 1.
Salvo los casos que se aclaran expresamente en
la tabla, las recomendaciones indicadas son
iguales en el envase secundario (caja) como en
el prospecto.
Los resultados obtenidos del ensayo de iden-
tidad nos indican que todos los productos cum-
plen con este ensayo. En la Figura 2 se obser-
van los espectros superpuestos del producto A
con la solución de referencia de NP.
En las Tablas 2, 3 y 4 figuran los resultados

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obtenidos luego de realizar los ensayos de con-
trol de calidad.
En la Figura 3 pueden verse los perfiles de
disolución superpuestos obtenidos para las nue-
ve especialidades ensayadas.
DISCUSIÓN
La comparación de la información contenida
en rótulos y prospectos se realizó en base a las
indicaciones de la OMS, que considera que el
concepto de intercambiabilidad es aplicable no
Muestra Descripción de los Comprimidos Condiciones de Almacenamiento
A No recubiertos, blancos, redondos, Conservar en lugar seco y preferentemente
ranurados (una cara) a una temperatura entre 15 y 30 °C
B No recubiertos, amarillo claro, alargados, Mantener a temperatura ambiente
bicóncavos, ranurados (una cara) entre 0 y 30 °C, en lugar seco
C No recubiertos, blancos, redondos, Conservar en lugar seco y fresco
ranurados (ambas caras) * a temperatura inferior a 30 °C
D No recubiertos, blancos, alargados, Conservar en lugar seco
bicóncavos, ranurados (una cara) a temperatura inferior a 30 °C
E Recubiertos, rojos, alargados, bicóncavos, Conservar entre 15 y 30 °C,
ranurados (ambas caras) al abrigo de la luz natural
F No recubiertos, celestes, alargados, Caja: conservar a temperatura menor
ranurado en una cara y logo en otra a 30 °C en lugar seco, al abrigo de la luz
Prospecto: conservar a temperatura ambiente
entre 15 y 25 °C en estuche original.
Evitar exposición a la luz.
G No recubiertos, amarillos, alargados, Conservar en lugar seco y fresco
bicóncavos, ranurados (una cara) a temperaturas no superiores a 30 °C
H No recubiertos, blancos, alargados, Caja: conservar a temperatura menor a 30 °C
ranurados (una cara) Prospecto: conservar a temperatura ambiente,
menor a 30 °C
I No recubiertos, amarillo claro, redondos, Caja: conservar a temperatura ambiente,
bicóncavos, ranurados (ambas caras) menor a 30 °C
Prospecto: conservar a temperatura
menor de 30 °C. No congelar
Tabla 1. Descripción de los comprimidos e información sobre las condiciones de almacenamiento de los pro-
ductos. * Único producto cuyo envase primario es inactínico.
Figura 2. Derivada Primera del Producto A (Muestra)
y de la Solución de Referencia de Naproxeno.
sólo a la forma farmacéutica sino también a las
instrucciones de uso y a las especificaciones de
conservación en los envases, sobre todo cuando
las mismas son críticas para la estabilidad y fe-
cha de vencimiento 17. Los resultados de este
análisis demuestran, en primer lugar, que exis-
ten productos donde no es coincidente la infor-
mación que aparece en la caja (envase secunda-
rio) con la del prospecto.
Figura 3. Perfiles de Disolución de las nueve especia-
lidades conteniendo Naproxeno 500 mg.

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RUIZ M.E., RUBINI A., MANDEL J.S. & VOLONTÉ M.G.
En segundo lugar, y teniendo en cuenta que
uno de los factores que perjudica a este princi-
pio activo es la luz 15, observamos que no todos
los productos indican que deben conservarse
protegidos de la misma. Ocurre lo propio con la
humedad, otro factor también importante en la
conservación del NP. Respecto a la temperatura,
si bien en todos los productos recomiendan
proteger de la temperatura, no hay coincidencia
en el rango de temperatura óptima para su con-
servación.
Entonces, considerando que la indicación
correcta sería “conservar entre 15-30 °C, protegi-
Contenido de Uniformidad de Unidades de Dosificación
Muestra Naproxeno
(%SVD ± CV)(1) (n=3) Rango (%SVD) CV (2)
A 104,6 ± 0,85 a103,5 -106,2 b0,75
B 104,6 ± 0,76 101,1 - 108,7 1,81
C 98,9 ± 1,29 95,8 - 100,2 1,22
D 101,9 ± 0,62 100,0 - 103,8 1,20
E 100,7 ± 0,80 95,5 - 106,4 2,76
F 99,4 ± 0,85 97,4 - 101,4 1,33
G 97,5 ± 0,60 97,0 - 98,0 0,32
H 99,9 ± 0,63 98,4 - 102,8 1,24
I 98,1 ± 0,68 97,9 - 98,3 0,20
Tabla 2. Resultados del contenido de Naproxeno y del Ensayo de Uniformidad de Unidades de Dosificación.
(1) Porcentaje Sobre Valor Declarado ± Coeficiente de Variación. (2) CV del valor medio para n=10 Especificacio-
nes: a95,0-105,0 %SVD (BP) y 90-110 %SVD (USP); b85-115 %SVD y CV ≤6%.
% Disuelto 45 min.
Muestra Especificaciones
Comprimido Nº USP 28
123456
A 103,47 104,23 100,26 105,49 104,52 105,23 Cumple
B 94,06 97,69 93,86 92,83 92,85 94,06 Cumple
C 94,94 97,62 110,31 97,41 93,19 96,64 Cumple
D 94,43 92,98 91,29 91,80 91,80 91,77 Cumple
E 96,51 95,08 100,39 97,73 95,54 96,02 Cumple
F 101,52 100,50 99,54 100,02 100,27 99,29 Cumple
G 100,17 99,66 97,87 99,64 98,13 98,12 Cumple
H 95,16 96,59 94,43 99,48 93,97 95,13 Cumple
I 86,40 90,70 87,83 89,22 85,70 83,55 No Cumple
Tabla 3. Test de disolución. Etapa S1. Especificaciones: Q45 no menor al 85% SVD (USP 28).
%Disuelto 45 min.
Muestra Comprimido Nº
78 9101112
I 93,94 93,29 95,60 90,40 92,40 90,18 89,93 Cumple
Tabla 4. Test de disolución. Etapa S2. El promedio (n=12) de Q45 no debe ser menor al 80% SVD (USP 28), y
ningún Q45 menor de 65%.
Especificaciones
USP 28
Valor Medio
(S1+S2, n = 12)
do de la luz y la humedad”, sólo el producto F
cumple con esta pauta. Los productos A, B, C,
D, G, H e I no dan información respecto a la
luz. Los productos E, H e I no dan información
respecto a la humedad. Llama la atención la in-
dicación de “no congelar” del producto I.
En cuanto a los estándares de calidad, el
presente estudio demuestra que no todos los
productos se comportan en forma similar, ya
que si bien las nueve especialidades analizadas
cumplen con los ensayos de Identificación, Va-
loración y Uniformidad de Unidades de Dosifi-
cación, aparecen diferencias en los resultados

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Latin American Journal of Pharmacy - 26 (4) - 2007
del ensayo de Disolución. El producto I no
cumple con dicho ensayo en la etapa S1, aun-
que sí lo hace en S2, y son pocos los productos
que presentan perfiles de disolución similares.
En el caso del producto I se ensayaron dos lotes
distintos, con resultados de disolución semejan-
tes.
Realizamos una comparación de los perfiles
de disolución, entre todos los productos y el
producto I, seleccionado por ser el producto lí-
der del mercado argentino, y por no disponer
en nuestro país del producto de referencia (in-
novador). Dicha comparación se realizó me-
diante una aproximación matemática utilizando
un modelo independiente del proceso de diso-
lución 18. Este modelo establece el cálculo de un
factor de similitud (f2) a partir del número de
puntos experimentales y del porcentaje de fár-
maco disuelto a cada tiempo, correspondiente al
producto de referencia y a cada producto eva-
luado. Este factor de similitud puede estar com-
prendido entre 100 para curvas superponibles y
0, pero desde un punto de vista práctico un va-
lor comprendido entre 50 y 100 puede ser con-
siderado indicativo de similitud de curvas. Para
su aplicación hemos considerado que los tiem-
pos de toma de muestra sean los mismos para
los perfiles sometidos a comparación y tan sólo
hemos utilizado un punto experimental una vez
alcanzado el 85% de la cantidad máxima sus-
ceptible de disolverse en el producto de refe-
rencia.
Los resultados de este análisis nos demues-
tran que todos los productos presentan valores
de f2 entre 13 y 34, con lo cual no podemos
asegurar que sean similares.
Posteriormente se decidió realizar por segun-
da vez este análisis pero considerando al pro-
ducto C como referencia, por su más adecuado
perfil de disolución. En este caso únicamente
los productos A, D, E y G son similares con el
producto C, mientras que los restantes presen-
tan valores de f2 entre 16 y 37.
CONCLUSIONES
No todos los productos que contienen Na-
proxeno 500 mg, formulados como comprimi-
dos, disponibles en el mercado argentino a la
fecha del presente estudio, son equivalentes con
respecto a la información brindada sobre las
condiciones de almacenamiento.
En cuanto a los ensayos de calidad, po-
dríamos afirmar que los productos A, C, D, E y
G son equivalentes farmacéuticos entre sí, mien-
tras que los restantes no pueden ser considera-
dos equivalentes.
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