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La teoría de la neuroinmunomodulación en enfermedades
neurodegenerativas: nuevas evidencias cientícas
Neuroinmmunomodulation in neurodegenerative diseases:
new scientic evidence
Inelia Morales1,2, Loredana Arata1,2 y Ricardo B. Maccioni1,2,3
Microglial cells play a major role in the innate immunity of the central nervous system. Alterations
in the normal cross-talks between microglia and brain neuronal cells may lead to serious
disturbances and neurodegenerative diseases. We have postulated that neuroinflammatory
processes are a critical factor triggering the pathological cascade leading to neuronal degeneration.
In our neuroimmunomodulation theory, external or internal damage signals activate microglial
cells, producing cytotoxic factors that induce neuronal degeneration. These factors activate
protein-kinases, that lead to tau hyperphosphorylation, and its consequent oligomerization. The
tau aggregates released into the extracellular medium favor a positive feedback mechanism that
determines neurodegeneration. Nowadays, natural components with a string anti-inflammatory
activity and that cross the blood brain barrier appears as candidates for prevention and treatment
of degenerative brain disorders such as Alzheimers´disease.
Key words: Neurodegenerative diseases, neuroimmunomodulation, glial cells, proinflammatory
cytokines, tau protein, neuronal cells.
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2015; 53 (1): 53-58
artículo dE rEvisión
Recibido: 07/01/2015
Aceptado: 02/04/2015
Los autores no presentan ningún tipo de conicto de interés.
1 Laboratorio de Biología celular, molecular y neurociencia, Facultad de Ciencias, Universidad de Chile, Santiago, Chile.
2 Centro Internacional de Biomedicina (ICC), Santiago, Chile.
3 Departamento de Ciencias Neurológicas, Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.
REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2015; 53 (1): 53-58
Nuevas evidencias científicas
Las células de microglia juegan un papel impor-
tante en el sistema inmune a nivel cerebral.
La función saludable y apropiadamente regulada
de estas células es esencial para la homeostasis
del sistema nervioso central (SNC), ya sea en las
condiciones normales o en presencia de una en-
fermedad. Numerosas señales que representan un
peligro para la homeostasis del SNC, tales como las
estructuras y/o residuos de bacterias, virus, hongos,
proteínas endógenas anormales, factores de com-
plemento, anticuerpos, citoquinas, quimioquinas,
entre otros, se unen a determinados receptores de
la microglia, entre ellos los toll-like receptors (TLR),
receptores RAGE, los que inducen su activación1.
Bajo estas condiciones, estas células regulan la
expresión de diferentes marcadores de superficie,
tales como el complejo mayor de histocompatibi-
lidad II (CMH-II)2 receptores de reconocimiento
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de patrones moleculares (PPRs), produciendo así
citoquinas proinflamatorias como la interleuquina
1 beta (IL-1β), interleuquina 6 (IL-6), interleuqui-
na 12 (IL-12), interferón gamma (IFN-γ) y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y también sin-
tetizan y liberan factores citotóxicos de corta vida
media como son los radicales superóxido (O2-), el
óxido nítrico (NO) y especies reactivas de oxígeno
(ROS)3,4. De acuerdo con esto, claramente las cé-
lulas microgliales tienen un papel importante en
la inmunidad innata y son la principal fuente de
factores proinflamatorios en el cerebro humano.
El proceso de activación microglial es fenotípica
y funcionalmente diverso, ya que la respuesta de-
pende del tipo, intensidad y contexto del estímulo,
y sobre la base a estos factores puede generarse un
efecto neuroprotector o también un posible efecto
proinflamatorio. Precisamente, el delicado equi-
librio entre los efectos neurotóxicos y neuropro-
tectores, así como, las acciones pro-inflamatorias
y anti-inflamatorias, determinan la actividad de la
microglia en una enfermedad neurológica o en una
condición específica.
Sobre la base de la investigación actual, no
debemos considerar la activación microglial como
un evento de todo o nada, o un solo proceso, sino
mas bien considerar que las respuestas a los even-
tos patológicos dependen del contexto celular, y
adaptarse mientras se producen los cambios del
microambiente. Evidencias importantes sobre
la función crítica de la neuroinflamación en en-
fermedades neurodegenerativas provienen de
varios tipos de resultados experimentales: 1) La
epidemiología muestra una notable mejoría en
la capacidad cognitiva de los pacientes con EA,
que han sido expuestos a tratamientos con drogas
anti-inflamatorias. Esta evidencia epidemiológica
proviene de estudios con pacientes que reciben fár-
macos anti-inflamatorios no esteroidales (AINE)
para sus tratamientos crónicos, a veces por largos
períodos de tiempo. Los resultados mostraron una
disminución en la incidencia de la enfermedad de
Alzheimer (EA), lo que sugiere que la atenuación
de la respuesta inflamatoria ayudaría a prevenir o
reducir la posibilidad de desarrollar EA5-7; 2) Los
estudios en animales transgénicos demostraron
el efecto neuroprotector de inhibidores contra la
enzima ciclooxigenaza (COX-1), la inhibición de
estos factores proinflamatorios, en tanto en anima-
les no tratados, se evidenció la neuropatología de
cerebros del tipo EA que demuestran la presencia
de células gliales activadas; 3) Los estudios en sis-
temas celulares8,9.
Así, una vez detonada la sobre-activación de
las células microgliales, con la consecuente pro-
ducción de factores citotóxicos y las citoquinas
pro-inflamatorias, las que constituyen la causa
del fenómeno neuroinflamatorio. Este fenómeno
está directamente relacionado con la degeneración
neuronal, principalmente por efecto de moleculas8
pro-inflamatorias, y la relevancia de la microglia, y
de las citoquinas como agentes claves en el desarro-
llo de trastornos neurodegenerativos del tipo EA9.
Sobre la base de estos antecedentes, se llega a la
hipótesis de la función de neuroinmunomodula-
ción en la patogénesis de la EA. Hemos postulado
que, manifestaciones persistentes de varios signos
de daños innatos, de manera prolongada, podría
causar la activación microglial de manera estable
y permanente, provocando así el status de sobre-
activación10-13. Un estado de activación incesante
desencadenaría el daño neuronal, resultando en
una muerte creciente de neuronas, y la liberación
de tau patológica hacia el medio extracelular. Sobre
la base de esta hipótesis, realizamos estudios que
mostraron que los agregados de tau patológicos
que inducen la activación microglial, desencade-
naron los eventos que llevan a la cascada neuroin-
flamatoria. Es decir, con el inicio de la muerte neu-
ronal, agregados de la proteína tau patológica se
liberan hacia el medio extracelular, lo que causaría
la activación de la microglia, favoreciendo un me-
canismo de retroalimentación positiva y generando
una cascada constante de daño celular13 (Figura 1).
Específicamente en la EA, se ha demostrado una
alta expresión de mediadores inflamatorios en las
proximidades del β-amiloide (Aβ), de los depósi-
tos de péptidos y filamentos helicoidales aparea-
dos (PHF), marcadores clásicos de la EA, que se
asocian con zonas de alta neurodegeneración14.
Estudios realizados por el grupo de Kitazawa,
mostraron que las células microgliales se activan
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gradualmente y en forma dependiente de la edad,
y al mismo tiempo, esta activación se correlaciona
con el inicio de la acumulación de péptidos Aβ
fibrilares y la hiperfosforilación de tau.
Al mismo tiempo, los experimentos en ratones
transgénicos jóvenes, la exposición a lipopolisacá-
rido (LPS), un conocido inductor de la inflamación
del SNC, demostraron que la activación microglial
podría exacerbar esta patología, aunque no se
observaron alteraciones en el procesamiento de
la proteína precursora de amiloide. Además, LPS
indujo significativamente la hiperfosforilación de
tau en sitios específicos, lo que demuestra que la
activación microglial fortalece la aparición de mar-
cadores neuropatológicos tales como la formación
de ovillos neurofibrilare15. Por lo tanto, las ideas
presentadas anteriormente están estrechamente
relacionadas, donde la inflamación y la formación
de ovillos neurofibrilares están relacionados de
forma secuencial en el desarrollo de EA.
Como se recoge de la información acumulada,
las células microgliales se convierten en uno de los
puntos de convergencia en el desarrollo del proce-
so neuroinflamatorio, ya que no sólo el proceso de
Figura 1. Agregados de tau promueven el proceso de degeneración neuronal mediante la activación de la microglia por
efecto de las denominadas señales de peligro (entre ellas, la tau patológica), a través de un mecanismo de retroalimentación
positiva. La activación microglial por señales que representan un peligro para la homeostasis del SNC, tales como, bacterias,
virus, hongos, proteínas endógenas anormales, factores de complemento, anticuerpos, citoquinas, quimioquinas, moléculas
pro-oxidantes, entre otros, representan las señales de peligro a la homeostasis del SNC. Todo lo cual parece desencadenar
la cascada que conduce a un fenotipo neurodegenerativo. Estos factores actuarían mediante la activación de las células
microgliales, lo que a su vez induce la liberación de factores citotóxicos (IL-1β, IL-6, IL-12, IFN-α, TNF-α O2-, NO, ROS),
que estimulan la cascada neuroinflamatoria que conduce a la degeneración neuronal. Como consecuencia, neuronas muertas
liberan agregados patológicos de tau y oligómeros hacia el medio extracelular, los que promueven una “sobre-activación” de
la microglia, generando así una cascada continua de daño celular.
INELIA MORALES et al.
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activación y los cambios que ocurren determinan
esta condición, pero también se demostró que una
activación permanente puede aumentar la permea-
bilidad de la barrera hematoencefálica y promo-
ver un aumento de la infiltración de macrófagos
periféricos. Estas alteraciones pueden complicar
las proximidades de la zona dañada y contribuir a
la disfunción neuronal, acelerando así el proceso
neurodegenerativo16.
Hasta al fecha, los tratamientos para la EA se
han establecido sobre la base de la naturaleza de la
EA sintomática, y en la mayoría de los casos tratan
de contrarrestar la perturbación producida en el
nivel de los neurotransmisores implicados en esta
enfermedad.
Las terapias basadas en la proteína tau, sugieren
que esta proteína es un blanco interesante, debido
a que la formación de los PHFs constituyen un
evento crítico en el proceso neurodegenerativo. Ac-
tualmente, nuestro laboratorio está investigando la
actividad antiinflamatoria de una fórmula natural
que contiene el Compuesto Andino, un producto
natural endémico del norte de Chile, y vitaminas
del complejo B (es decir, B6, B9 y B12), que fue
llamado BrainUp-10®. Curiosamente, de acuerdo
con estudios realizados por el Doctor Cornejo y
colaboradores (2011), el principio activo de este
compuesto, ácido fúlvico, es capaz de bloquear
la auto-agregación de tau in vitro que afecta a la
longitud y la morfología de los PHFs generados17.
Además, este compuesto tiene la capacidad de
desensamblar los PHFs preformados y oligómeros
y especies de tau, liberados al medio extracelular.
Este compuesto natural es una sustancia anti-in-
flamatoria potente, y un compuesto nutracéutico18
biológicamente muy seguro. En un ensayo clínico
piloto, los pacientes con EA que se sometieron a
tratamiento con este compuesto mostraron una
menor tendencia hacia el deterioro cognitivo,
sumado a una reducción de los síntomas neuropsi-
cológicos y menor estrés neuropsiquiátrico para los
cuidadores de los pacientes. El Compuesto Andino
es una mezcla compleja de sustancias húmicas ge-
neradas por la descomposición en el propio suelo
de material vegetal a través de cientos o miles de
años. Se genera así, un producto natural endémico
de la Cordillera de Los Andes. Su principio activo
son los ácidos fúlvicos y esta formulación emerge
como un nuevo potencial nutracéutico contra de-
sórdenes cerebrales neurodegenerativos19.
En la actualidad, existen enfoques terapéuticos
basados en el uso de antioxidantes, los que se han
encontrado, serían capaces de contribuir a una
mejor salud y calidad de vida de los pacientes con
EA. Los estudios basados en este tipo de com-
puestos naturales, han ido creciendo, así como la
búsqueda de compuestos antioxidantes naturales
con una fuerte actividad anti-inflamatoria y que
crucen la barrera de sangre a nivel cerebral. Estos
aparecen como una alternativa al tratamiento de
esta enfermedad. Por lo tanto, una estrategia im-
portante, para prevenir el daño cerebral se basa en
los cambios en la dieta y los suplementos alimen-
tarios, alimentos funcionales y nutracéuticos, entre
otros múltiples factores, incluyendo ejercicios, vida
social activa y actividad intelectual sostenida. Sin
embargo, aún queda mucho por investigar, con el
fin de validar médicamente este tipo de alternativas
naturales, pero su aplicación como un enfoque
preventivo es un punto importante a considerar
en la búsqueda de nuevas vías para el tratamiento
de la EA.
Agradecimientos
La investigación fue apoyada por el subsidio
de Fondecyt 1110373, e Innova Corfo proyecta
12IDL2-18218 y Tecnología Avanzada proyecto
14IEAT-28658. Agradecemos la generosa coope-
ración de Tatiana Ponce, en el desarrollo de este
trabajo.
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Resumen
Las células microgliales juegan un papel importante en la inmunidad innata del sistema
nervioso central. Las alteraciones en la normal diafonía celular, entre microglias y células
neuronales cerebrales, pueden conducir a graves disturbios y enfermedades neurodegenerativas.
En este contexto, hemos postulado que los procesos neuroinflamatorios son un factor crítico a
desencadenar la cascada patológica que conduce a la degeneración neuronal. En nuestra teoría
Neuroinmunomoduladora, señales de daños externos o internos activan las células microgliales,
favoreciendo la producción de factores citotóxicos que inducen la degeneración neuronal. Estos
factores activan la proteína-quinasas, que conducen a la hiperfosforilación de la proteína tau, y
su consecuente oligomerización. Estos agregados de tau liberados al medio extracelular, al activar
a la célula microglial, provocarían un mecanismo de retroalimentación positiva favoreciendo
la neurodegeneración. Hoy en día, compuestos de origen natural con una fuerte actividad
anti-inflamatoria, capaces de cruzar la barrera hematoencefálica del cerebro, aparecen como
candidatos para la prevención y el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Palabras clave: Enfermedades neurodegenerativas, neuroinmunomodulación, células gliales,
citoquinas proinflamatorias, proteína tau, células neuronales.
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Correspondencia:
Dr. Ricardo Benjamin Maccioni
International Center for Biomedicine.
Avda. Vitacura 3568, of. 513, Vitacura.
Santiago, Chile.
E-mail: rmaccion@manquehue.net
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