Modulación de la respuesta inmunológica durante el embarazo

Abstract

Immunologic system is able to recognize the own and the non-own, therefore the curious question: Why the fetus is not rejected? Nowadays, it is known that during pregnancy there are physiological modifications about the innate immunity as in the adaptive one allowing fetus to develop without any aggression by the immune response of the mother against the environment aggressors. These changes manifesting in the immunologic system are consequences of hormonal variations associated with pregnancy due to the immunologic system cells and the release of cytokines is different in each trimester of pregnancy, now it is possible to know that the involvement of these cytokines is essential in the implantation of fetus, as well as in pathological processes associated with pregnancy including the pre-eclampsia and the spontaneous abortions.

Full text

Revista Cubana de Obstetricia y Ginecología. 2011; 37(2):277-287
http://scielo.sld.cu 277
COLABORACIÓN EXTRANJERA
Modulación de la respuesta inmunológica durante el
embarazo
Immunologic response modulation during pregnancy
Oscar Amado Armenta Martínez,I Natalia Espinosa Villaseñor,II José Carlos
Arroyo Kuribreña,III Elena Soto VegaIV
IMédico pasante. Faculta de Medicina. Benemérita Universidad Autónoma de Puebla.
México.
IIMédico pasante del Servicio Social. Facultad de Medicina. Universidad Popular
Autónoma del Estado de Puebla. México.
IIIMédico Especialista. Hospital Universitario de Puebla. Benemérita Universidad
Autónoma de Puebla. México.
IVCatedrático-Investigador. Ciencias de la Salud. Universidad Popular Autónoma del
Estado de Puebla. México.
RESUMEN
El sistema inmunológico está capacitado para reconocer lo propio y lo no propio,
por el cual, la pregunta ¿por qué el feto no es rechazado?, ha causado curiosidad.
Actualmente se sabe que durante el embarazo existen modificaciones fisiológicas
tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa que le permiten al feto
desarrollarse sin ser agredido por la respuesta inmune de la madre y al mismo
tiempo le permiten a la madre continuar protegida contra los invasores del medio.
Estos cambios que se manifiestan en el sistema inmune son consecuencia de las
variaciones hormonales asociadas a la gestación, como consecuencia las células del
sistema inmune y la liberación de citocinas es diferente en cada trimestre del
embarazo, además también ahora se sabe que la participación de estas citocinas
son esenciales en la implantación del feto, así como en los procesos patológicos
asociados al embarazo como preeclampsia y abortos espontáneos.
Palabras clave: Inmunidad, embarazo, citocinas, linfocitos, anticuerpos.

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ABSTRACT
Immunologic system is able to recognize the own and the non-own, therefore the
curious question: Why the fetus is not rejected? Nowadays, it is known that during
pregnancy there are physiological modifications about the innate immunity as in the
adaptive one allowing fetus to develop without any aggression by the immune
response of the mother against the environment aggressors. These changes
manifesting in the immunologic system are consequences of hormonal variations
associated with pregnancy due to the immunologic system cells and the release of
cytokines is different in each trimester of pregnancy, now it is possible to know that
the involvement of these cytokines is essential in the implantation of fetus, as well
as in pathological processes associated with pregnancy including the pre-eclampsia
and the spontaneous abortions.
Key words: Immunity, pregnancy, cytokines, lymphocytes, antibodies.
INTRODUCCIÓN
El sistema inmune está preparado para reconocer lo propio y destruir lo ajeno, por
lo que el embarazo resulta un proceso paradójico desde el punto de vista
inmunológico; se han postulado diversas teorías para explicar cómo evade el
rechazo por el sistema inmune de la madre, la primera teoría fue propuesta por
Little en 1924, en la que se proponía que el feto no presentaba ninguna
característica que lo hiciera un ser suficientemente diferente a la madre como para
ser rechazado. En 1953, Billingham y Medawar plantean que existe una separación
anatómica entre el feto y la madre, proponen al útero como un sitio
inmunológicamente privilegiado. Además plantean que los antígenos fetales que
generan rechazo se expresan escasamente en el embarazo, al mismo tiempo se
plantea por primera vez el concepto de tolerancia inmunológica en el embarazo.
Actualmente se sabe que las ideas de Billingham y Medawar sobre el embarazo son
parcialmente correctas, ya que la circulación sanguínea entre la madre y el feto
está separada por la placenta y los antígenos que se involucran en el rechazo al
tejido se desarrollan gradualmente durante el embarazo.1
El feto desde el punto de vista inmunológico puede considerarse como un
semialoinjerto, ya que es el resultado de la recombinación genética de sus padres,
por lo que debería de seguir las leyes de rechazo inmunológico, sin embargo
durante el embarazo se crean mecanismos de tolerancia que le permiten al embrión
desarrollarse en el útero, existen estudios que muestran que la pérdida de esta
tolerancia inmunológica se asocia con abortos espontáneos, preeclampsia,
eclampsia, entre otras patologías del embarazo.2 Gran parte de los conocimientos
sobre la participación del sistema inmune en el embarazo, se han obtenido de las
mujeres con padecimientos autoinmunes, en las que existen modificaciones en el
curso de la enfermedad durante el embarazo, por ejemplo, las mujeres con artritis
reumatoide presentan una mejoría clínica, mientras que, aquellas con lupus
eritematoso sistémico la enfermedad se exacerba, estos datos son una clara
muestra de que el embarazo modifica el sistema inmune3 y en este proceso

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intervienen múltiples factores que modulan la respuesta inmune innata y adaptativa
de la madre (tabla 1).
INMUNIDAD INNATA Y EMBARAZO
La respuesta inmune innata es una respuesta rápida, no específica, compuesta de
barreras mecánicas, mucosas y células productoras de citocinas y quimiocinas. La
inmunidad innata actúan organizadamente hasta la activación de la inmunidad
adaptativa.
El feto es protegido de forma intrauterina por diferentes barreras mecánicas, como
la placenta, el saco vitelino y el moco cervical, este último debido a su gran
viscosidad y su alto contenido de péptidos antimicrobianos. Se ha descrito que las
células amnióticas producen b-defensinas con actividad antimicrobiana, además de
que el líquido amniótico tiene propiedad bacteriostática.4
Alrededor de 40 % de las células deciduales son células de la inmunidad innata,
una proporción considerable, tomando en cuenta que el útero no es un órgano
linfoide.5
Células de la inmunidad innata
Durante un embarazo normal la decidua está poblada por una gran variedad de
leucocitos, en su gran mayoría pertenecientes a la inmunidad innata (neutrófilos,
macrófagos, células asesinas naturales y células dendríticas), son células que
cumplen múltiples funciones como la fagocitosis, producción de citocinas,
producción metabolitos del oxígeno (oxido nítrico (ON), anión superóxido, entre
otros), quimiotaxis, liberación de prostaglandinas, proteínas de fase aguda y
péptidos antimicrobianos.

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En el embarazo se han encontrado modificaciones en estas células, por ejemplo, los
neutrófilos tienen una disminución en la quimiotaxis, así como en la adherencia y
liberación de metabolitos del oxigeno. Kindzelskii y otros demostraron que en los
neutrófilos obtenidos de mujeres embarazadas se activan pasos reguladores del
metabolismo de NADPH+ y la glucosa-6-fosfato, estos cambios están asociados con
modificaciones en el citoesqueleto cuya finalidad es reducir la liberación de
metabolitos del oxígeno de las células maternas.6
Los macrófagos son una población normal en el útero, que se modifica durante los
ciclos menstruales, son más abundantes durante la fase lútea que en la secretoria.
Durante el embarazo esta población celular se localiza en la decidua, produciendo
citocinas con perfil TH2 (IL-10, TNF-a, IL-1B), prostaglandinas, factores de
crecimiento y estimuladores de colonias además de tener un papel importante
contra las infecciones durante el proceso de implantación de la placenta. Se han
identificado dos poblaciones de macrófagos deciduales, CD14+ CD68+ y CD14-
CD68+, los macrófagos CD14- tienen una menor actividad fagocítica y no producen
citocinas como TGF-β y TNF-α las cuales funcionan como reguladoras durante la
invasión trofoblástica.7 Los macrófagos persisten durante toda la gestación, sus
funciones son inciertas pero podrían estar asociados con la presentación de
antígenos a linfocitos T, fagocitosis de bacterias y restos celulares que se producen
durante la implantación, entre otras.8 Heikkien y otros demostraron que al término
del embarazo los macrófagos tienen bajos niveles de moléculas coestimuladoras de
células T (CD80/CD86) y expresan indolamina 2,3-dioxigensas, por lo que se les ha
atribuido un papel en la prevención de las células T maternas.
Las células inmunológicas más abundantes en la interfase materno-fetal son las NK
uterinas, que constituyen aproximadamente el 70 % de todas las células
inmunológicas presentes en éste tejido,5 una de sus funciones es cooperar con el
trofoblasto extravelloso, así como el inicio del remodelado vascular para formar las
arterias espirales, además son las encargadas de destruir mediante mecanismos
citotóxicos las células infectadas por virus o las células malignas, asimismo liberan
citocinas como el IFN y la IL-4. Sin embargo la población decidual de células NK
disminuye durante la segunda mitad del embarazo.
Se piensa que las NK uterinas se reclutan de sangre periférica cuando la IL-5 es
secretada por las células estromales del endometrio y difieren de las células NK de
sangre periférica, las que se encuentran en el útero no expresan CD16, el receptor
FcR y IIIA que se requiere para llevar a cabo la respuesta citotóxica mediada por
células dependientes de anticuerpos, estas células NK uterinas son
fundamentalmente inmunomoduladoras que citotóxicas, ya que secretan galectina-
1 para inducir células dendríticas tolerogénicas.
Un balance inapropiado de células NK reguladoras y citotóxicas podría contribuir a
desarrollar preeclampsia o abortos recurrentes.5
Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos más eficientes
del organismo y son también, las encargadas de activar al linfocito T. Algunos
estudios han sugerido que durante un embarazo normal las células dendríticas son
alrededor del 1 al 2 % de los leucocitos deciduales; esta población es modificada
por los niveles hormonales del embarazo, durante el segundo trimestre existe una
disminución de células dendríticas, que puede asociarse con el cambio de fuente de
producción de progesterona. Es importante mencionar que en las mujeres con
síndrome de HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia)
existen incrementos en los niveles de las células dendríticas de la decidua.9

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Citocinas Th1/Th2
El proceso de implantación y desarrollo del embarazo requiere de un balance
perfecto en las señales que participaran en la diferenciación celular, reorganización
tisular, así como en la unión del blastocito con el endometrio. Las citocinas
liberadas por los leucocitos presentes en la decidua tienen un papel fundamental en
este proceso ya que modulan la expresión de las moléculas de adhesión, participan
en la liberación de proteasas para remodelar la matriz-extracelular, además de que
promueven la invasión y diferenciación del trofoblasto.10
Se han realizado estudios para conocer cuál es el patrón de citocinas presentes en
la interfase materno-fetal en los embarazos normales, se ha considerado que las
citocinas Th1 (IL-2, IL-12, INF-γ y TNF-α) favorecedoras de la inmunidad citotóxica,
son peligrosas para el desarrollo del embarazo, por ejemplo, un exceso de TNF-α o
IFN-γ se ha asociado con partos pretérmino; mientras que las citocinas Th2 (IL-4,
IL-5, IL-6 e IL-10) relacionadas con la inmunidad humoral, y se han establecido
como protectoras para el desarrollo del feto, esta citocinas participan en la
implantación del embrión y el desarrollo de la placenta,11 niveles bajos de IL-4 e IL-
10 se han asociado con mujeres que tienen abortos espontáneos recurrentes
durante el primer trimestre de embarazo.12-15
La IL-10 participa en la inducción de las moléculas de histocompatibilidad HLA-G
presentes durante la gestación, y la inhibición de las moléculas de
histocompatibilidad clase I y clase II clásica, permitiendo de esta forma que el feto
sea inmunotolerado.16 Kanellopoulos y otros demostraron que una prevalencia de
respuesta Th1 sobre Th2 se asocia con un incremento en las reabsorciones fetales,
fallos en la implantación y mayor incidencia de infecciones.17
El patrón de citocinas no es constante durante todo el embarazo, las citocinas
varían dependiendo el momento del embarazo en que se determinen,
manteniéndose un patrón Th2 durante el primer trimestre periodo en el cual se
lleva a cabo la implantación del producto, formación de la placenta. Al final del
tercer trimestre predomina un patrón de citocinas tipo Th1, algunos autores han
considerado que este cambio en el perfil de citocinas a un ambiente inflamatorio es
necesario para el inicio del parto.
Actualmente se ha establecido que existe un balance de las citocinas Th1/Th2, el
cual es regulado entre otros factores por los niveles hormonales, la pérdida de este
equilibrio se asocia con la pérdida fetal, desarrollo de preeclampsia, entre otros
problemas.14 Por lo que debe considerarse que para la evolución normal de un
embarazo debe existir un balance entre las citocinas proangiogénicas y
antiangiogénicas para generar un ambiente viable para el desarrollo del producto
(tabla 2).

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Sistema del complemento
El sistema del complemento está compuesto por un grupo de proteínas cuyas
funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la
lisis de los antígenos extraños, durante su activación se liberan productos
bioactivos (C3a, C4a y C5a), los cuales tienen actividad como anafilotoxinas, tienen
la capacidad de inducir contracción del músculo liso, incremento de la
permeabilidad vascular y actuar como factores quimiotácticos. La producción
excesiva de C3a y C5a se ha asociado con enfermedades como sepsis, asma,
artritis reumatoide, síndrome respiratorio agudo, daño por isquemia y pérdida de
embarazo.
La cuantificación de estas proteínas en el suero de mujeres con embarazos
normales ha mostrado que existe un incremento en los niveles de las anafilotoxinas
C3a, C4a y C5a, permaneciendo constante a lo largo de toda la gestación18 por la
estimulación de los altos niveles de hormonas esteroideas. Se ha demostrado la
presencia de diferentes componentes del complemento en la placenta, se ha
propuesto que la función de estas proteínas en este sitio se relaciona con los
cambios vasculares. Además se ha relacionado al complemento con algunas
patologías del embarazo como es la restricción del crecimiento intra uterino, y el
síndrome antifosfolípidos.18,19
Algunas de las funciones de C5a in utero se han asociado como inductores potentes
de la respuesta inflamatoria y activación de neutrófilos.
El trofoblasto expresa CD46, CD55 y CD59, las cuales son proteínas reguladoras de
la activación del complemento, por ejemplo, CD46 y CD55 inhiben la actividad de la
C3 convertasa, mientras que la CD59 inhibe la formación del complejo de ataque a
la membrana (MAC), lo que protege al feto de las reacciones maternas mediadas
por el complemento.20
Péptidos antimicrobianos
Son péptidos que en condiciones normales son expresados por las células
epiteliales del tracto genital femenino y tienen una función antibacteriana, antiviral
y antifúngica. Existen dos familias principales de péptidos antimicrobianos, las
defensinas y las proteínas con motivo WAP. En el embarazo se ha demostrado que
las β-defensinas son sintetizadas por las células de la placenta y del trofoblasto;

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durante el último trimestre también son sintetizados por células de la decidua y el
epitelio amniótico. Otros péptidos antimicrobianos como SLPI (secretory leukocyte
peptidase inhibitor) se han asociado con algunas condiciones patológicas del
embarazo como es el parto pretérmino y corioamnionitis.21
Receptores Toll-like (TLR)
Son una familia de receptores transmembranales, que reconocen patrones
moleculares bacterianos conservados evolutivamente y desencadenan la liberación
de citocinas y/o quimiocinas que activan la respuesta inmune. Estos receptores son
regulados hormonalmente, durante el ciclo menstrual varían los niveles
encontrándose una mayor concentración en la fase secretoria comparada con la
fase proliferativa.22 Estudios realizados en trofoblastos han identificado receptores
TLR-2 y TLR-4 lo que sugiere que los trofoblastos son capaces reconocer y
responder contra patógenos a través de estos receptores.23
COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CPH) son aquellas que
participan en la activación de la inmunidad adaptativa ya que ellas son las
encargadas de la presentación del antígeno a los linfocitos T. El CPH es esencial
para el reconocimiento de lo propio y lo no propio en los trasplantes, por lo que su
regulación durante la gestación es fundamental para que el producto no sea
rechazado. El HLA G es una molécula del CPH clase I no clásica, con un limitado
polimorfismo, se expresa selectivamente en las células del citotrofoblasto velloso en
la interfase materno-fetal, el HLA-G es una molécula implicada en la tolerancia
inmunológica fisiológica como protección del embrión contra los linfocitos T
citotóxicos y las células asesinas naturales de la madre, así como la tolerancia en
situaciones patológicas como el cáncer.24,25
Existen 7 isoformas del gen HLA-G, 4 codifican a proteínas unidas a membrana
(HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4) expresadas en las células del citotrofoblasto
extravelloso de la placenta, células epiteliales del amnios, células endoteliales
fetales, medula ósea del mesénquima y de las vellosidades coriónicas, las otras tres
isoformas solubles (HLA-G5, HLA-G6 y HLA-G7) se encuentran expresadas en
líquido amniótico, sangre periférica materna y del cordón umbilical.
El trofoblasto extravelloso expresa entre otras moléculas clase I no clásicas HLA-E,-
F y -G, que actúan como receptores para células NK, donde estas moléculas actúan
como reguladoras de la actividad de las mismas células NK.26
De acuerdo a la mayoría de los reportes, las moléculas clase II se encuentran
ausentes en las células trofoblásticas, tanto en ratones como en humanos. Algunas
expresiones aberrantes de MHC clase II se han asociado a abortos recurrentes y
penfigoide gestacional.27
INMUNIDAD ESPECÍFICA
La inmunidad específica es una respuesta rápida, con memoria inmunológica,
mediada por células T y B, las cuales, para su activación requieren de la
presentación y procesamiento de los antígenos.

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La inmunidad adaptativa se divide en dos áreas, la inmunidad humoral mediada por
linfocitos B y la inmunidad celular mediada por los linfocitos T.
Linfocitos T
Los linfocitos T más estudiados en el embarazo son los linfocitos T reguladores, se
les ha propuesto como moduladores de la respuesta inmunológica de la madre.
Durante el primer trimestre de embarazo existe un incremento de células T
reguladoras CD4+CD25+, se ha propuesto que la función de estas células es la
regulación del proceso de implantación. En abortos espontáneos se ha observado
una disminución en el número de las células T reguladoras en la decidua comparada
con los niveles observados en los embarazos normales.28 En mujeres con
preeclampsia se ha demostrado que existe una disminución en los niveles de
células T reguladoras.
Mahmoud y otros observaron que durante el 1er. trimestre existe una disminución
en los niveles de células B (CD19+) y un aumento de los linfocitos T (CD4+) y para
finales del 3er trimestre ambas subpoblaciones de linfocitos están disminuidas en
sangre periférica.29
Existen múltiples estudios con datos sobre la actividad de los linfocitos T en el
embarazo pero con resultados contradictorios, algunos autores reportan cambios en
las subpoblaciones de linfocitos T periféricos durante el embarazo, y disminución de
estas células en el endometrio de las mujeres embarazadas.30
CONCLUSIÓN
En conclusión podemos establecer que las células de la inmunidad innata son de
suma importancia para el desarrollo de la decidua y el trofoblasto, así como para la
formación de los vasos por los cuales se alimentará el feto, tanto de nutrientes
como de oxígeno, y que el papel de estas células es generar un ambiente
"inflamatorio" propicio y equilibrado para la unión del blastocisto y posterior
invasión del trofoblasto. Este ambiente inflamatorio debe suprimirse una vez que el
trofoblasto este implantado. También es importante establecer que no es posible
simplificar los cambios en el patrón de citocinas de acuerdo a las diferentes etapas
de la gestación. Actualmente se ha establecido que existe un balance de las
citocinas Th1/Th2, el cual es regulado entre otros factores por los niveles
hormonales y la pérdida de este equilibrio se asocia con pérdida fetal, desarrollo de
preeclampsia entre otros problemas.16 Por lo que debe considerarse que para la
evolución normal de un embarazo debe existir un balance entre las citocinas
proangiogénicas y antiangiogénicas para generar un ambiente viable para el
desarrollo del producto (tabla 2).
Debemos reconocer también la importante participación de la expresión diferencial
de las moléculas clase I no clásicas del CPH en el feto durante el embarazo, este es
quizá el mecanismo más importante utilizado por el producto para escapar del
rechazo inmunológico materno.

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Recibido: 10 de enero de 2011.
Aprobado: 25 de enero de 2011.
Dr. Oscar Amado Armenta Martínez. Facultad de Medicina. Benemérita Universidad
Autónoma de Puebla. México. Autor para la correspondencia: Elena Soto Vega.
Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla. México. Correo electrónico:
elenasoto_74@yahoo.com