Interferencias en la detección de embarazo en los sistemas POCT

Abstract

El diagnóstico precoz de embarazo mediante la detección de
coriogonadotropina humana (hCG) con los sistemas de Point of
Care Testing (POCT) en sangre y orina es una práctica habitual
desde principios de los años ochenta del siglo pasado.
Éstos métodos son una alternativa rápida y bastante fiable a otros
más complejos que se realizan en el laboratorio, pero, aunque la
sensibilidad y especificidad de los mismos es alta, tienen algunas
limitaciones, que han ido mejorando con el tiempo, debido al perfeccionamiento
de los inmunoanálisis.
Las interferencias que se observan son frecuentes, siendo más
probables los errores por resultados falsos positivos que por el
caso contrario.
Los resultados indeterminados que muchas veces aparecen en este
tipo de ensayos se deben a posibles interferencias que pueden retrasar
el diagnóstico. Es muy importante tener en cuenta que esta prueba,
aparentemente tan sencilla, puede tener una importancia crucial y
una repercusión importante, como en el caso de decidir acerca de
la realización de una prueba radiológica, ya que la radiación puede
afectar al desarrollo fetal, o en la indicación de una intervención
invasiva en la paciente.

Full text

40 • Documentos de la SEQC - abril 2011
Interferencias en la detección del embarazo en los sistemas POCT
1Composición de la Comisión
F. Antoja Ribó, MT. Casamajó Dalmau, MP. Chueca Rodríguez, D. Fatela
Cantillo, N. Fernández García, R. Galimany Solé (Presidente), R. Güell
Miró, F. Izquierdo Quirce, S. Ventura Pedret
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular
Comité Cientíco
Comisión de Interferencias y Efectos de los Medicamentos1
Documento O, Fase 3, Versión 2
Preparado por:
S. Ventura Pedret, F. Antoja Ribó, Mª P. Chueca Rodríguez, F. Izquierdo Quirce, D. Fatela Cantillo
ÍNDICE
1. Introducción
2. Objeto y campo de aplicación
3. Estructura molecular de la coriogonadotropina
4. Semiología de la coriogonadotropina
5. Fundamento del ensayo
6. Interpretación de los resultados
7. Interferencias
8. Recomendaciones
9. Bibliografía
1. INTRODUCCIÓN
El diagnóstico precoz de embarazo mediante la detección de
coriogonadotropina humana (hCG) con los sistemas de Point of
Care Testing (POCT) en sangre y orina es una práctica habitual
desde principios de los años ochenta del siglo pasado.
Éstos métodos son una alternativa rápida y bastante able a otros
más complejos que se realizan en el laboratorio, pero, aunque la
sensibilidad y especicidad de los mismos es alta, tienen algunas
limitaciones, que han ido mejorando con el tiempo, debido al per-
feccionamiento de los inmunoanálisis.
Las interferencias que se observan son frecuentes, siendo más
probables los errores por resultados falsos positivos que por el
caso contrario.
Los resultados indeterminados que muchas veces aparecen en este
tipo de ensayos se deben a posibles interferencias que pueden retrasar
el diagnóstico. Es muy importante tener en cuenta que esta prueba,
aparentemente tan sencilla, puede tener una importancia crucial y
una repercusión importante, como en el caso de decidir acerca de
la realización de una prueba radiológica, ya que la radiación puede
afectar al desarrollo fetal, o en la indicación de una intervención
invasiva en la paciente.
2. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIÓN
El objeto de este documento es suministrar información para la
valoración de las interferencias en los actuales ensayos de detección
del embarazo por POCT, proponer unas recomendaciones que sean
útiles en la práctica habitual de estos procedimientos diagnósticos y
dar a conocer las limitaciones y las posibles soluciones que afectan
a dichos procedimientos.
3. ESTRUCTURA MOLECULAR
DE LA CORIOGONADOTROPINA
El peso molecular de la coriogonadotropina humana (hCG) se estima
que varía entre 36000-40000 daltons, y sus propiedades inmunológicas
y biológicas son similares a las de la lutropina (LH), ya que 97 de
sus 145 aminoácidos son similares, y también a la hormona foliculo
estimulante (FSH) y la tirotropina (TSH) en menor proporción. La
hCG está codicada por dos genes que se transcriben y traducen
para dar lugar a dos cadenas polipeptídicas denominadas alfa y beta
que se encuentran unidas en la hCG mediante enlaces no covalentes.
En el primer trimestre de la gestación se sintetiza 6 veces más
subunidad alfa que β, mientras que, una vez superadas las 37 semanas
de embarazo, se produce 8 veces menos cantidad de subunidad alfa
y cantidades mínimas de subunidad β. La disponibilidad limitada
de cadena β explica también la disminución de la hCG circulante,
junto con el aumento de la fracción alfa libre después del primer
trimestre de embarazo. Por el contrario, la hCG libre no se encuentra
normalmente, o se detecta en concentraciones muy bajas en el suero
de la embarazada. El predominio de las subunidades α y β es una
característica no sólo de la placenta sino también de la hipósis (1).
4. SEMIOLOGÍA
DE LA CORIOGONADOTROPINA
El aumento de hCG se puede observar en circunstancias sioló-
gicas como el embarazo y en algunas situaciones patológicas, por
lo que esto se debe considerar cuando se valora un resultado de la
prueba de embarazo.
La secreción de gonadotropinas se puede presentar en una serie
de tumores (2-8):
• Mola hidatiforme y coriocarcinoma.
• Adenocarcinoma pancreático y tumores de las células de los
islotes pancreáticos.
• Tumores digestivos: intestino delgado, colon y estómago.
• Hepatomas.
• Carcinomas de pulmón, mama, ovario y riñón.
• Teratomas indiferenciados e intermedios.
• Seminomas y tumores no seminomatosos.

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Interferencias en la detección del embarazo en los sistemas POCT
En el caso del coriocarcinoma, se observa un aumento de hCG
glicosilada (hCG-H) que es segregada por la células precursoras
de las células citotrofoblásticas por lo que es recomendable que en
los ensayos para el diagnóstico de embarazo se pueda detectar esta
molécula para evitar problemas de interferencias (7, 8).
5. FUNDAMENTO DEL ENSAYO
Los ensayos para el diagnóstico del embarazo se basan en la tecnología
Gold Absorbed Immuno Assay (GAIA) que utiliza anticuerpos mono-
clonales marcados con un coloide de oro y dirigidos contra la subunidad
beta-hCG. Estos anticuerpos se unen a ella y dan un precipitado de color.
Este ensayo consta de un soporte físico, en el cual se dispone
una membrana de nitrocelulosa o nylon, en la que se encuentran
adsorbidos en la línea de reacción anticuerpos contra hCG y sobre
la línea control anticuerpos anti-conjugado, de forma que cuando
la muestra contiene hCG ésta uye por la membrana quedando
retenida en la línea de reacción. El conjugado, que también es un
anticuerpo especíco frente a hCG, está marcado con una molécula
de oro coloidal, que también uye por la membrana, es retenido
por la hCG en la línea de reacción y por el anticuerpo en la línea
control. En el caso de muestras negativas que no contienen hCG,
el conjugado es retenido únicamente en la línea control. Éstas téc-
nicas son rápidas, obteniéndose resultados en pocos minutos (9).
Son ensayos dicotómicos, con resultado positivo/negativo, y con
valores de corte que suelen oscilar entre 20 y 50 UI/L.
6. INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS
6.1. Resultados positivos
El resultado positivo es aquel que se obtiene sin ninguna duda
de interpretación y que se realiza en la mujer para diagnosticar la
presencia de embarazo.
Existe correlación entre hallazgos analíticos y ecográcos.
6.2. Resultados negativos
El resultado negativo, cuando es claro e inequívoco, permite
excluir sin ninguna duda la presencia de un embarazo.
6.3. Resultados falsos positivos
6.3.1. En suero
El resultado es positivo pero no existe un embarazo demostrado
por ecografía.
Se han publicado resultados falsos positivos de embarazo en
pacientes con mieloma (10, 11), en una paciente postmenopáusica
con mieloma múltiple (12) y en la enfermedad de Gaucher (13).
6.3.2. En orina
El resultado es positivo débil pero no existe un embarazo de-
mostrado por ecografía.
Se debe tener en cuenta el aclaramiento de la hCG para realizar la
correcta interpretación de la prueba en las siguientes situaciones (6,14):
• Aborto espontáneo.
• Embarazo molar.
• Postparto.
• Legrado.
• Histerectomía.
• Manipulación uterina/ligadura.
• Postmenopausia.
• En algunos pacientes con enfermedad renal crónica la tasa
de aclaramiento disminuida induce la positividad en pruebas de
embarazo en suero.
6.4. Resultados falsos negativos
6.4.1. En orina
Los resultados falsos negativos se pueden producir cuando la
prueba no se realiza en la primera orina de la mañana.
7. INTERFERENCIAS
Los ensayos para el diagnóstico del embarazo son bastante sen-
sibles y generalmente se puede detectar el embarazo en la primera
semana después del inicio de la amenorrea; no obstante, la prueba
es sensible a diversos interferentes.
7.1. Interferencias por analogía estructural
El hecho de compartir la similitud de la cadena alfa con otras
moléculas ha sido la causa de muchas interferencias, sobre todo
con los primeros reactivos o bien cuando no se utilizaban tests
basados en la subunidad beta-hCG. Esta situación se presenta
con la FSH, la LH, y la TSH; todas ellas dan una interferencia
positiva y generalmente a concentraciones bastante elevadas
(15). La cadena beta confiere individualidad biológica a la
hCG frente a las demás glicoproteínas, aunque su cadena beta
de 145 aminoácidos comparte los primeros 121 aminoácidos
con la cadena beta de la LH (16).
7.2. Interferencias relacionadas con anticuerpos
Este tipo de interferencias se ha detectado cuando la medición
se realiza en suero.
7.2.1. Anticuerpos heterófilos
Los anticuerpos heterólos se desarrollan como respuesta a la
presencia de anticuerpos de origen animal. Estos anticuerpos pueden
ser adquiridos, por contacto con animales, o por administración de
preparados con anticuerpos animales. Estos anticuerpos pueden
reaccionar con los anticuerpos de reacción dando un complejo es-
table que provoca habitualmente resultados falsos positivos, aunque
a veces pueden generar falsos negativos.
Si se utiliza una muestra de suero para la detección del embarazo,
existe un elevado riesgo potencial de resultados falsos positivos,
especialmente en aquellos casos en que no existe un agente
bloqueante adecuado que evite su interferencia. Para evitar este
problema, algunos reactivos incorporan un exceso de anticuerpos
tipo IgG para que bloqueen a los anticuerpos heterólos, aunque
debido a su baja especicidad y su reacción con los propios anti-
cuerpos de reacción, representa una solución muy poco favorable.
Existen muchas referencias bibliográcas que describen las
interferencias por presencia de anticuerpos heterólos (17).
7.2.2. Factor reumatoide
Se ha descrito que el factor reumatoide conduce a resultados
falsos positivos en suero debido a que realiza un efecto puente

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en la reacción antígeno-anticuerpo, posibilitando la reacción. En
algunos reactivos no se presenta interferencia hasta concentraciones
de 1.200 UI/mL de FR (18, 19).
7.2.3. Inmunodeficiencia por déficit de IgA
Se han publicado casos de falsos positivos de prueba de embarazo en
suero de pacientes con deciencia de IgA, con una tasa de falsos po-
sitivos de hasta el 30 % utilizando tres inmunoensayos diferentes (20).
7.3. Interferencias endógenas
7.3.1. Muestras de orina
7.3.1.1. Hematuria
La hematuria ha sido causa de resultados falsos positivos en la
prueba de detección de embarazo, cuando se utilizaban antiguos
ensayos que se basaban en las técnicas de hemaglutinación, actual-
mente en desuso (21,22).
7.3.1.2. Proteinuria
La proteinuria se ha citado en el pasado como un interferente
dando resultados falsos positivos (21, 22) con los antiguos métodos
de hemaglutinación, ya en desuso.
7.3.2. Muestras de suero
7.3.2.1. Interferentes endógenos
Se han detectado interferencias por hemólisis, lipemia o ictericia.
Aunque las perspectivas han mejorado bastante, la hemólisis aún
produce interferencia positiva (23).
7.3.2.2. Efecto gancho
Un estudio cita un caso de falso negativo por efecto gancho
(hook) debido a exceso de presencia de antígeno en la muestra
(24). Otros autores conrman recientemente la misma interferencia
en diferentes inmunoanálisis cuantitativos en suero sobre varias
plataformas (25).
7.4. Anomalías relacionadas con algunas
características de la muestra
7.4.1. Muestras de orina
7.4.1.1. pH
Se han publicado casos de resultados falsos negativos en orinas
con pH bajo, aunque también se han encontrado interferencias en
orinas alcalinas (26, 27, 28).
7.4.1.2. Contaminación bacteriana
En infecciones bacterianas, como los abscesos, se han encontrado
casos de resultados falsos positivos (29).
7.4.1.3 Metales
Es un efecto más bien mecánico del soporte físico donde se realiza
la reacción. Algunos ensayos de reactivos avisan de la posibilidad
de esta interferencia debido a la suciedad (30).
7.4.1.4. Dilución
Se ha observado este efecto con muestras de embarazos recientes,
y con reactivos cuyos límites de detección son más elevados, que
les afecta más el grado de dilución de la orina que los que tienen
un dintel de detección más bajo, por lo que aquellos pueden dar
lugar a falsos negativos (31).
7.5. Medicamentos
En el caso de las interferencias debidas a medicamentos se debe
señalar que éstas afectan tanto a las determinaciones en suero
como en orina.
Se han descrito interferencias por diferentes medicamentos:
• Alglucerasa: su administración puede producir resultados falsos
positivos debido a que es un fármaco que puede contener hCG
procedente de la placenta humana (32).
• Butaperazina: puede producir valores falsos positivos en caso
de retrasos menstruales y de la ovulación (33).
• Carbamazepina: en algunos reactivos ensayados produce resul-
tados falsos positivos (33,34) y falsos negativos (35).
• Clordiazepóxido: en alguno de los reactivos ensayados se pro-
dujeros resultados falsos positivos (36,37).
• Clorpromazina: se han descrito resultados falsos positivos
(36,37) y falsos negativos (38).
• Clorprotixeno: puede producir valores falsos positivos por los
desórdenes que provoca en el sistema endocrino (33).
• Flufenazina: Se pueden producir falsas reacciones con fenotia-
zinas. Puede producir valores falsos positivos (36, 37).
• Metadona: en algunos de los reactivos ensayados provocó una
alta incidencia de falsos positivos (36, 39).
• Pentilenetetrazol: en una paciente produjo valores falsos po-
sitivos (36,38).
• Perfenacina: su administración puede producir valores falsos
positivos (38).
• Piperacetazina: puede producir falsos positivos. Se asocia con
desórdenes del sistema endocrino (33,37).
• Prometazina: puede producir resultados falsos negativos con
algunos reactivos inmunológicos (37,39).
• Tioridazina: con algunos reactivos ensayados produjo resultados
falsos positivos (34,37).
• Tiotixeno: su administración puede producir resultados falsos
positivos que se atribuyen a algunas fenotiazinas (40,41).
• Triuoperazina: su administración puede producir resultados
falsos positivos (42).
7.6. Otras sustancias
• Cannabis: en un principio se habían citado elevaciones ocasio-
nales de la hCG por el estímulo de los THC, pero posteriormente
otros estudios lo desmienten (43).
• Tabaco: se ha demostrado que disminuye la concentración de
hCG. (44,45)
7.7. Errores de procedimiento
Este tipo de situaciones no son propiamente interferencias, pero
hay que tenerlos en cuenta porque puede ser una fuente muy impor-
tante de errores, en realidad la más frecuente como consecuencia
del uso generalizado de este tipo de procedimientos por personal
no entrenado.
7.7.1. Tiempo de lectura inadecuado
Si se excede del tiempo de lectura recomendado, puede ser
fuente de resultados falsos positivos. El tiempo de lectura menor
del recomendado puede producir resultados falsos negativos.

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Interferencias en la detección del embarazo en los sistemas POCT
7.7.2. Toma de la muestra inadecuada
Es frecuente en aquellos sistemas en los cuales la tira reactiva
se ha de introducir en la muestra de orina. Si la tira reactiva no se
sumerge bien hasta el nivel indicado, puede producir falsos negativos.
7.7.3. Ventana temporal de la determinación
La mayor parte de los métodos descritos son sensibles a niveles
de hCG que se encuentran en orina varios dias después de la falta
de la menstruación, por lo que si la determinación se realiza precoz-
mente, la concentración de hCG será inferior al nivel de detección
del método, obteniendo resultados falsos negativos, por lo que se
debe considerar la sensibilidad del ensayo utilizado (43).
8. Recomendaciones
Al tratarse de un ensayo de tipo POCT, las recomendaciones de
este documento pueden dirigirse a profesionales del laboratorio,
de atención primaria, ginecólogos, personal de enfermería, farma-
céuticos, etc.
• Las instrucciones de manejo de la prueba deben estar disponibles
en un lugar accesible y redactado de manera clara y comprensible
para los usuarios.
• Debe constar de forma muy clara el límite de detección de la hCG.
• La prueba de embarazo se debe realizar con la primera orina de
la mañana para evitar errores de interpretación.
• Se recomienda realizar la correcta recogida de la muestra, con objeto
de que existan concentraciones detectables de hormona en la orina.
• Es recomendable que los reactivos puedan detectar, junto a la hCG,
su fracción glicosilada para evitar problemas diagnósticos (7, 8).
• En caso de no presentar esta opción, se debe avisar al respecto
y explicar sus consecuencias.
• La fecha de caducidad debe estar bien clara en el envase, así
como las condiciones de almacenamiento.
• Las interferencias más comunes deben estar presentes en las
instrucciones del procedimiento técnico.
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