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Trattamento dell’iperandrogenismo e
dell’iperinsulinemia con aminoacidi essenziali in
pazienti affette da sindrome dell’ovaio policistico
Uno studio pilota
V. UNFER
1
, M. ZACCHÈ
2
, A. SERAFINI
1
, A. REDAELLI, E. PAPALEO
2
1
A.G.UN.CO.
Centro di Ostetricia e Ginecologia Roma, Italia
2
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia
Università Vita-Salute San Raffaele, Milano, Italia
TREATMENT OF HYPERANDROGENISM AND
HYPERINSULINEMIA IN PCOS PATIENTS WITH
ESSENTIAL AMINOACIDS. A PILOT CLINICAL
STUDY
Aim. Women with polycystic ovary syndrome
(PCOS) report frequently hyperinsulinemia.
The aim of this study was to evaluate the effects
of 16-weeks therapy with essential amino acids
supplements on metabolic and clinical indices
in PCOS.
Methods. For this study ten women with PCOS
and fasting hyperinsulinemia were enrolled.
The study comprised 16 weeks of therapy with
oral essential amino acids (Aminopril®,
NAMED, Milan, Italy) administered 4 g twice
per day. Body mass index, hirsutism score,
serum levels of total cholesterol, high-density
lipoprotein cholesterol, low-density lipopro-
tein cholesterol, triglycerides, apolipoprotein
B, lipoprotein(a), serum adrenal and ovarian
androgens, fasting glucose and insulin con-
centrations, T, DHEAS, gonadotropins, and sex
hormone-binding globulin (SHBG), were asses-
sed before and after treatment with essential
amino acids.
Results. A significant decrease in fasting insu-
lin, total T, luteneizing hormone and follicle-sti-
mulating hormone was reported after amino
acids therapy and increase in SHBG, leading
to a decrease in the free T index. In addition, a
significant reduction in hirsutism score was
reported. No significant decrease in mean body
mass index and in lipid pattern was reported.
Conclusion. A decline of insulin after treatment
with essential amino acids was observed in
women with PCOS as well as total and bioa-
vailable T, leading to significant improvement
of clinical symptoms of hyperandrogenism.
Key words: Amino acids, essential - Cholesterol
- Cholesterol, HDL - Cholesterol, LDL -
Triglycerides - Insulin resistance.
L
a sindrome dell’ovaio policistico (polycy-
stic ovary sindrome, PCOS) con associa-
to iperandrogenismo, è il più comune distur-
bo della donna in età fertile.
L’insulino-resistenza è presente in una par-
te significativa delle pazienti iperandrogeni-
che. Perciò non sorprende che l’iperandro-
genismo, la PCOS e i disordini del metaboli-
smo degli zuccheri siano frequentemente
associati tra loro. Questa associazione è sta-
ta riportata, per la prima volta, 75 anni fa e,
sebbene i meccanismi responsabili non sia-
no ancora completamente chiariti, l’insulino-
resistenza gioca un ruolo importante nello
sviluppo di entrambi i disturbi.
Le pillole contraccettive hanno rappresen-
tato, per decenni, la terapia di elezione per le
Ricevuto il 9 giugno 2008.
Accettato il 20 giugno 2008.
Autore di contatto: V. Unfer, Obstetrics and Gynecology
Centre, Rome, Italy.
Vol. 60, No. 5 MINERVA GINECOLOGICA
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MINERVA GINECOL 2008;60:363-8
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UNFER TRATTAMENTO DELL’IPERANDROGENISMO E DELL’IPERINSULINEMIA CON AMINOACIDI ESSENZIALI
pazienti affette da PCOS, perché sono con-
siderate la terapia più semplice, sicura e meno
costosa
1
.
Ciò nonostante le pillole contraccettive
sono state associate a numerosi effetti avver-
si, tra i quali l’alterazione del metabolismo
del glucosio e dei lipidi sia nelle donne nor-
mali sia in quelle che presentavano iperan-
drogenismo
2
.
Le donne con iperandrogenismo possono
inoltre presentare un accresciuto rischio di
patologie cardiovascolari a causa dei loro
elevati livelli di androgeni e della loro mag-
giore incidenza di insulino-resistenza. Perciò
prima di prescrivere pillole contraccettive, il
medico dovrebbe considerare la possibilità
che il quadro lipidico e la tolleranza al glu-
cosio possano peggiorare, specialmente nel-
le pazienti affette da PCOS che richiedono
terapie prolungate nel tempo.
In alcune donne, la pillola contraccettiva
può influenzare i valori dei lipidi sierici; que-
sta terapia può aumentare il livello sierico
dei trigliceridi e diminuire i livelli del cole-
sterolo HDL (high density lipoprotein)
3
. Nelle
pazienti iperandrogeniche l’insulino-resi-
stenza può essere aumentata dalla terapia
contraccettiva ormonale.
Molte terapie ormonali, inoltre, hanno bas-
se compliance e alcune donne interrompono
la terapia per gli effetti collaterali, come la
ritenzione idrica, l’aumento di peso e l’emi-
crania. Per tutte queste ragioni si è cercato di
individuare un nuovo approccio per il trat-
tamento dei disturbi metabolici delle pazien-
ti affette da PCOS.
Gli aminoacidi sono necessari per le nor-
mali funzioni metaboliche. Sono responsa-
bili della sintesi delle proteine, della produ-
zione di energia attraverso l’ossidazione, del-
la formazione di anidride carbonica, acqua e
ammoniaca e sono, inoltre, responsabili del-
la sintesi dei messaggeri secondari come i
neurotrasmettitori e gli ormoni. Circa 315 g di
proteine vengono giornalmente degradate
nell’organismo di un uomo adulto in buona
salute. Circa l’80% degli aminoacidi che deri-
vano dalla catalisi delle proteine sono rim-
piegati per la sintesi di nuove proteine. Il
rimanente 20% sono metabolizzati in gluco-
sio, chetoni, grassi e energia.
L’insulina è il maggiore ormone anabolico.
Gli effetti dell’insulina sulla regolazione del-
le proteine sono quelli di diminuire la pro-
teolisi e di aumentare la sintesi di nuove pro-
teine. Perciò, l’insulina è responsabile, in pri-
ma battuta, della soppressione della proteo-
lisi e, in seconda battuta, della diminuzione
dell’ossidazione degli aminoacidi
4
.
Negli individui affetti da insulino-resisten-
za, si ha una ridotta capacità dei tessuti peri-
ferici a rispondere alla normale concentra-
zione di insulina in circolo. Gli effetti di tale
disturbo si sono rilevati non soltanto a livel-
lo del metabolismo del glucosio, ma anche a
livello del metabolismo dei lipidi e degli ami-
noacidi
5
. Inoltre, in presenza di livelli normali
di aminoacidi, la soppressione proteolitica
dell’insulina viene aumentata
6
.
La degradazione proteica nel muscolo car-
diaco è tre volte più veloce che nei muscoli
periferici. Questo implica che il metabolismo
degli aminoacidi giochi un ruolo rilevante
nell’omeostasi cardiaca. Numerosi studi ripor-
tano, infatti, l’importanza di una supple-
mentazione con aminoacidi negli individui
diabetici che presentano un accresciuto
rischio di malattie cardiovascolari, special-
mente in quelli che presentano patologie
legate al metabolismo del glucosio
7
. Infatti,
gli aminoacidi essenziali sembrano in grado
di ridurre i livelli glicemici attraverso una via
alternativa rispetto a quella utilizzata dall’in-
sulina. Ciò determinerebbe una riduzione dei
livelli glicemici e conseguentemente di quel-
li insulinemici nei pazienti insulino-resisten-
ti.
Scopo dello studio è stato quello di valu-
tare i profili lipidico e glicemico e i livelli sie-
rici dell’insulina in pazienti affette da ipe-
randrogenismo e iperinsulinemia prima e
dopo 16 settimane di trattamento con ami-
noacidi essenziali.
Materiali e metodi
Dieci donne (età media [±SD] 25,1±4,2
anni), a cui è stato fatto firmare un consen-
so informato prima di iniziare l’arruolamen-
to, sono state arruolate per lo studio.
Sono state escluse le pazienti che nei test
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MINERVA GINECOLOGICA October 2008
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I campioni di sangue sono stati prelevati
quattro mesi dopo il termine del trattamento
per evitare un effetto farmacologico acuto
del prodotto somministrato e per confronta-
re, in maniera adeguata, i suoi effetti sui para-
metri misurati rispetto ai valori riscontrati in
partenza.
Analisi statistica
I risultati sono espressi come medie±SD.
Sulle variabili continue, per valutare la nor-
malità, è stato applicato il metodo statistico di
Kolmogorov-Smirnov con un livello di signi-
ficatività di Lilliefors. Quando necessario,
sono state applicate trasformazioni logarit-
miche per garantire una normale distribu-
zione. Sono stati utilizzati paired t-test per
identificare le differenze tra le variabili prima
dell’inizio del trattamento e dopo quattro
mesi. Un valore P<0,5 è stato considerato
statisticamente significativo.
Risultati
Si è registrato un decremento nel punteg-
gio del grado di irsutismo da 13,8±5,8 a
11,2±6,9 dopo quattro mesi dall’inizio della
terapia. Il livello totale degli androgeni ha
subito una diminuzione (Tabella I). C’è stato
un decremento nei livelli di SHBG dopo il
trattamento, mentre i livelli di FSH e E2 si
sono mantenuti pressoché invariati dall’inizio
dello studio. Il livello di cortisolo è aumentato
leggermente (Tabella I).
I livelli di glucosio postprandiale sono
risultati normali (<110 mg/dl) in tutte le
pazienti prima e dopo il trattamento. C’è
stato un decremento, dopo terapia, nei livel-
li di insulina e nell’insulino-resistenza. Prima
del trattamento, quattro donne affette da
irsutismo presentavano livelli di insulina
postprandiale >20 µU/ml, che è sopra i limi-
ti ritenuti nella norma per il modello utiliz-
zato, mentre 8 pazienti avevano elevati livel-
li di androgeni. I livelli elevati di insulina si
sono normalizzati in tutte le quattro pazien-
ti dopo quattro mesi di trattamento con ami-
noacidi essenziali (Tabella I).
La terapia con aminoacidi essenziali ha
Vol. 60, No. 5 MINERVA GINECOLOGICA
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ormonali presentavano iperprolattinemia,
ipotiroidismo, iperplasia surrenalica o sin-
drome di Cushing. Sono state inoltre escluse
dallo studio le pazienti che avevano assunto
terapia ormonale negli ultimi quattro mesi,
inclusa la pillola contraccettiva.
Le pazienti presentavano irsutismo, da lie-
ve a moderato, misurato attraverso una modi-
ficazione del punteggio di Ferriman-Gallwey
che quantifica i peli terminali in nove aree
corporee. Un’eventuale iperplasia surrenali-
ca congenita atipica è stata esclusa attraver-
so una normale risposta all’ACTH del
17-idrossiprogesterone e dell’11-desossicor-
tisolo.
Sette pazienti soffrivano di oligomenorrea,
mentre nessuna paziente aveva evidenze di
sindrome di Cushing, acromegalia, iperpro-
lattinemia o di patologie tiroidee.
Le pazienti avevano tutte valori simili di
indice di massa corporea (BMI) fatta ecce-
zione per due pazienti obese. Sono state date
raccomandazioni generali alle pazienti obe-
se sulla dieta e sulle abitudini salutari da
seguire, ma non sono stati attuati particolari
interventi atti a ridurne il peso.
Nel corso del presente studio è stato cal-
colato il punteggio del grado di irsutismo e
sono stati effettuati i prelievi ematici per il
controllo della glicemia e dell’insulina post-
prandiale durante la fase follicolare del ciclo
mestruale. I livelli ematici del colesterolo
totale, del colesterolo HDL, del colesterolo
LDL (low density lipoprotein), dei trigliceri-
di, dell’apoproteina B (apoB), della lipo-
proteina(a) [Lp(a)], del glucosio, dell’insuli-
na, di T, della globulina legante gli ormoni
sessuali (sex hormone-binding globulin,
SHBG), del 4-androstenedione (A), del cor-
tisolo, del deidroepiandrosteronesolfato
(DHEAS), dell’ormone luteinizzante, del-
l’ormone follicolo-stimolante, e del E2 sono
stati misurati entro i primi cinque giorni del
ciclo mestruale.
La misurazione di questi parametri è stata
ripetuta dopo quattro mesi di trattamento
con aminoacidi essenziali per via orale
(Aminopril®, NAMED, Milano, Italia), con
dose di 4 g due volte al giorno.
L’insulino-resistenza è stata misurata usan-
do il modello dell’omeostasi.
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diminuito i livelli sierici di colesterolo totale
ma non in maniera statisticamente significa-
tiva. I livelli di colesterolo HDL sono aumen-
tati, mentre quelli del colesterolo LDL sono
diminuiti (Tabella I).
In tutte le pazienti le concentrazioni di
colesterolo totale erano <240 mg/dl sia in
partenza sia dopo quattro mesi dal tratta-
mento con aminoacidi essenziali. Quattro
pazienti presentavano livelli di colesterolo
HDL <60 mg/dl; in tre pazienti questi valori
si sono normalizzati dopo il trattamento con
Aminoacidi essenziali. I livelli di colesterolo
LDL erano <160 mg/dl in tutte le pazienti
durante tutto lo studio.
Le concentrazioni sieriche di Lp(a) e dei tri-
gliceridi non sono cambiate significativa-
mente rispetto ai valori iniziali; è stata regi-
strata una tendenza all’aumento dei livelli
dell’apoB vicina alla significatività statistica.
Solamente una delle 10 pazienti presenta-
va livelli sierici dei trigliceridi elevati (209
mg/dl) prima dell’inizio dello studio; questi
livelli sono diminuiti fino a 79 mg/dl dopo
quattro mesi di trattamento. All’inizio dello
studio, tre pazienti avevano livelli di Lp(a)
>30 mg/dl (che è considerato un fattore di
rischio cardiovascolare); una di queste tre
pazienti presentava inoltre un basso livello di
colesterolo HDL. I livelli elevati di Lp(a) rima-
nevano tali, anche dopo la somministrazione
di aminoacidi essenziali, solamente in una
paziente.
Non sono stati riportati effetti collaterali
tra le pazienti durante il periodo di tratta-
mento con aminoacidi essenziali.
Discussione
Le donne con ovaio micropolicistico, spe-
cialmente quelle iperandrogeniche, hanno
un’incidenza maggiore di rischio di sviluppa-
re, negli anni, patologie cardiovascolari, inclu-
sa la dislipidemia e l’insulino-resistenza
8
.
Quanto sottoscritto nel “Consenso alla dia-
gnosi, nomenclatura e rischio a lungo termi-
ne della policistosi ovarica (PCOS), ESH-
RE/ASRM”, redatto in sede della conferenza
di Rotterdam, Paesi Bassi, nel marzo 2003, è
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MINERVA GINECOLOGICA October 2008
TABELLA I. — Valori clinici e biochimici nelle 10 pazienti affette da iperandrogenismo, prima dell’inizio dello stu-
dio e dopo 16 settimane di trattamento con aminoacidi essenziali.
Valori All’inizio Dopo il trattamento Valore P
BMI (kg/m
2
) 27,5±6,2 25,5±6,5 NS
Punteggio del grado di irsutismo 13,1±6,2 10,8±7,7 <0,001
Livelli di T (ng/dl) 72±33 59±34 <0,002
Livelli di T libero (ng/ml) 1,8±0,7 1,0±0,1 <0,001
Indice di androgeni liberi 7,3±5,3 2,3±2,7 <0,001
Livelli di SHBG (µg/dl) 378±198 373±429 NS
Livelli di A (ng/ml) 3,2±1,0 2,5±0,7 <0,010
Livelli di DHEAS (ng/ml) 3 152±825 2 590±1 080 <0,050
Livelli di LH (mU/ml) 6,5±3,2 3,9±0,3 <0,005
Livelli di FSH (mU/ml) 6,7±2,9 5,6±3,1 NS
E2 (pg/ml) 50±42 54±13 NS
Livelli di cortisolo (µg/dl) 20,2±6,6 31,4± 7,5 <0,001
Livelli di glucosio (mg/dl) 80±13 82±11 NS
Livelli di insulina (µU/ml) 12,2±5,3 8,3±2,9 NS
Insulino-resistenza 3,07±1,72 1,3±1,4 <0,010
Livello di colesterolo totale (mg/dl) 174± 50 170±47 NS
Livelli di colesterolo HDL (mg/dl) 61±10 70±13 <0,001
Livelli di colesterolo LDL (mg/dl) 98±23 79±15 <0,005
Rapporto HDL/LDL 0,62±0,03 0,65±0,03 NS
Livelli di ApoB (mg/dl) 84±15 89±14 NS
Livelli di Lp(a) (mg/dl) 22±23 30±25 NS
Livelli dei triglieceridi (mg/dl) 65±50 66±35 NS
NS: differenza non significativa.
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ampi studi, l’utilizzo degli aminoacidi essen-
ziali potrebbe divenire un trattamento effi-
cace e privo di effetti collaterali per le
pazienti PCOS.
Riassunto
Obiettivo. Le donne con sindrome dell’ovaio poli-
cistico (PCOS) presentano spesso una iperinsulinemia.
Lo scopo di questo studio è stato la valutazione del-
l’impatto, sui parametri clinici e metabolici, del trat-
tamento per 16 settimane con la supplementazione di
aminoacidi essenziali.
Metodi. Sono state arruolate nello studio dieci don-
ne con PCOS e iperinsulinemia. Il trattamento pre-
vedeva la somministrazione di aminoacidi essenzia-
li per via orale per 16 settimane (Aminopril
®
, NAMED,
Milano) con posologia di 4 g due volte al giorno.
Prima e dopo il trattamento, con gli aminoacidi essen-
ziali, sono stati valutati: indice di massa corporea,
livello di irsutismo, livelli serici di colesterolo totale,
colesterolo high-density lipoprotein (HDL), coleste-
rolo low-density lipoprotein (LDL), trigliceridi, apo-
lipoproteina B, lipoproteina, androgeni di origine
ovarica e surrenalica, DHEAS, gonadotropine, e sex
hormone-binding globulin (SHBG).
Risultati. Dopo la somministrazione della terapia
con gli aminoacidi è stata riscontrata una riduzione
significativa dei livelli di insulina, testosterone totale,
follicle-stimulating hormone (FSH) e luteinizing hor-
mone (LH) e, oltre ad un incremento di SHBG, con
conseguente riduzione del testosterone libero. Inoltre,
è stata riscontrata una riduzione del livello di irsuti-
smo. Non è stata, invece, osservata una diminuzione
significativa dell’indice medio di massa corporea e
del profilo lipidico.
Conclusioni. Dopo il trattamento con aminoacidi
essenziali nelle donne con PCOS è stata osservata
una riduzione dei livelli di insulina e di testosterone
totale e libero, con conseguente miglioramento signi-
ficativo dei sintomi da iperandrogenismo.
Parole chiave: Aminoacidi essenziali - Colesterolo -
Colesterolo HDL - Colesterolo LDL - Trigliceridi -
Insulino-resistenza.
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Vol. 60, No. 5 MINERVA GINECOLOGICA
367
ancora oggetto di dibattito, e ciò è stato suc-
cessivamente ripreso nello studio di Azziz
del 2004
9
. Inoltre il rischio per la salute a
lungo termine e l’importanza del trattamen-
to precoce della PCOS è stato recentemente
discusso da Geisthövel et al.
10
.
L’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia
sono strettamente correlate al fenotipo della
maggior parte di donne affette da PCOS. Si è
ipotizzato un difetto nell’azione, particolar-
mente come conseguenza di una deficienza
di aminoacidi essenziali.
Le sostanze ipoglicemizzanti rappresen-
tano oggi una nuova terapia per ripristina-
re un’ovulazione spontanea nelle pazienti
affette da disturbi dell’ovulazione legati alla
PCOS
11, 12
.
Gli aminoacidi essenziali stessi interven-
gono nel meccanismo dell’ovulazione; la loro
presenza, infatti, nei fluidi follicolari fa pen-
sare che tale concentrazione sia indice di
qualità ovocitaria
13, 14
.
Le variazioni, riportate nello studio, della
concentrazione dei lipidi nel sangue di don-
ne affette da iperandrogenismo, suggerisce
che ci sia un generale effetto benefico degli
aminoacidi essenziali sul profilo lipidico.
Sedici settimane di trattamento con ami-
noacidi essenziali hanno inoltre migliorato la
sensibilità insulinica senza provocare cam-
biamenti nel peso o nel BMI. I risultati sono in
linea con quelli già presentati in occasione
del 13° Congresso Mondiale di Ginecologia
ed Endocrinologia
8
, dove era stato dimostra-
to che la somministrazione di aminoacidi
essenziali, in donne affette da PCOS, ha pre-
venuto l’insorgenza dell’insulino-resistenza,
rispetto a donne non trattate, e ha aumentato
la concentrazione di colesterolo HDL.
Conclusioni
Per concludere, si può dire che gli ami-
noacidi essenziali controllano efficacemen-
te l’iperandrogenismo nelle pazienti PCOS,
producendo sostanziali riduzioni nel pun-
teggio del grado di irsutismo e nei livelli
sierici degli androgeni di origine ovarica e
surrenalica. Se questi risultati preliminari
dovessero essere confermati da ulteriori più
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