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Arch Argent Pediatr 2012;110(3):e50-e54 / e50
Presentación de casos clínicos
RESUMEN
El síndrome de Phelan McDermid es producido por una pér-
dida de material genético, en un cromosoma del par 22, a ni-
vel de la banda q13.3.
Se describieron cinco pacientes con deleción 22q13.3 para corre-
lacionar genotipo-fenotipo y comunicar el primer caso descripto
en gemelas siamesas. Se registraron antecedentes perinatales,
psicomotores, conducta, lenguaje y presencia de dismorfias.
Se realizó cariotipo e hibridación in situ fluorescente (FISH)
para región crítica 22q13.3.
Presentaron hipotonía, dismorfias menores, retraso madura-
tivo y retraso o ausencia del lenguaje. Se confirmó deleción
22q13.3 en los cinco pacientes, encontrándose una deleción
en dos casos y un anillo del cromosoma 22 en tres, siendo uno
con línea pura, y las siamesas, con mosaicismo, con una línea
celular normal.
En pacientes con clínica sugestiva y fenotipo evocador de sín-
drome velo-cardio-facial, se debe realizar cariotipo y FISH para
región crítica 22q11.2 con sonda control 22q13.3, para detectar
la deleción del Síndrome de Phelan McDermid.
Palabras clave: síndrome de deleción 22q13.3, retraso del desarro-
llo, ausencia de lenguaje, hipotonía.
SUMMARY
Phelan McDermid Syndrome is caused by the loss of genet-
ic material in a chromosome from pair 22, at the band q13.3.
We describe five patients with deletion 22q13.3 in order to es-
tablish a genotype-phenotype association, and report the first
case described in conjoined twins.
We analyzed the perinatal history, psychomotor behavior, lan-
guage, and the presence of minor dysmorphism. Karyotypes
and in situ hibridization (FISH) for critical region 22q13.3 were
performed to all patients.
Síndrome de Phelan McDermid: descripción de cinco pacientes
e informe del primer caso descripto en gemelas siamesas
Phelan McDermid Syndrome: five patients description and report on the
first case described in conjoined twins
Méd. Ivana Canoneroab, Méd. Cecilia Montesab, Biól. Alicia Sturichab, Lic. Mariana Boteróna,
Bioq. Mariana Asinaria, Dr. Eduardo Cuestascd y Dra. Norma Rossiab
There were hypotonia, developmental delay, and delay or ab-
sence of language. A 22q13.3 deletion was detected in all pa-
tients described, two cases had a deletion and the other three
had a ring of chromosome 22, one in a pure cell line, while the
twins presented mosaicism.
Karyotype and FISH for 22q11.2 critical region should be per-
formed, with 22q13.3 control probe to detect the deletion of
Phelan McDermid syndrome in all patients with clinical pheno-
type suggestive and evocative of velo-cardio-facial syndrome.
Key words: 22q13.3 deletion syndrome, developmental delay, ab-
sent speech, hypotonia.
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2012.e50
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Phelan McDermid, descripto
en 1988 por Phelan et al,1 es conocido también co-
mo deleción 22q13.3 o monosomía 22q13.3, y re-
presenta un trastorno causado por la pérdida de
material genético en el extremo terminal del bra-
zo largo de un cromosoma del par 22, a nivel de
la banda 22q13.3.2,3 Esta pérdida puede deberse a
una deleción,2,4,5 una translocación desbalancea-
da,2 o a la formación de un anillo del cromoso-
ma 22. El 80% de las deleciones se producen de
novo,6 aunque un 10% resultan de una transloca-
ción parental y encierran un mayor riesgo de re-
currencia.2
Esta entidad se caracteriza por hipotonía neo-
natal, retraso global del desarrollo, ausencia o gra-
ve retraso en la adquisición del lenguaje, autismo
y dismorfias menores.2,3,7
El diagnóstico se realiza mediante estudio ci-
togenético, hibridación in situ fluorescente (FISH),
hibridación genómica comparada (HGC), MLPA
(multiplex ligation dependent probe amplification) o
microarrays.
Nuestro objetivo fue intentar correlacionar ge-
notipo y fenotipo en cinco pacientes con deleción
22q13.3, agrupar las características distintivas y
comunicar el primer caso diagnosticado, en ge-
melas siameses.
a. Servicio de Genética Médica, Hospital Privado.
Centro Médico de Córdoba.
b. Cátedra de Genética Médica. Facultad de Medicina.
Universidad Católica de Córdoba.
c. Servicio de Pediatría y Neonatología. Hospital Privado.
Centro Médico de Córdoba.
d. Cátedra de Estadística Médica. Facultad de Medicina.
Universidad Católica de Córdoba.
Correspondencia:
Méd. Ivana Canonero: ivanacanonero@hotmail.com
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 6-10-2011
Aceptado: 1-2-2012
Presentación de casos clínicos / Arch Argent Pediatr 2012;110(3):e50-e54 / e51
CASOS CLÍNICOS
Se presentan casos clínicos asistidos en el Ser-
vicio de Genética Médica del Hospital Privado
Centro Médico de Córdoba, desde el año 2004
hasta el 2010.
Se incluyeron pacientes que presentaron sos-
pecha clínica de síndrome velo-cardio-facial
(VCF), con hipotonía, retraso del desarrollo y del
lenguaje, a los que se les realizó FISH para micro-
deleción en la banda 22q11.2, con una sonda con-
trol en la banda 22q13.3.
Las variables en estudio fueron: sexo, edad al
diagnóstico, antecedentes perinatológicos, pará-
metros de crecimiento, desarrollo, conducta, fe-
notipo, resultados de estudios complementarios,
cariotipo y FISH para la región 22q13.3.
Se realizó cariotipo con bandeo G y FISH a to-
dos los pacientes y a los progenitores de los casos
en que se confirmó la deleción 22q13.3.
Para la técnica de FISH, se empleó una sonda
locus específica, para identificar la región crítica
22q13.3, de laboratorios Abbott Molecular Inc.
(LSI ARSA, región 22q13.3 espectro verde y LSI
TUPLE1, región 22q11.2 espectro naranja como
sonda control). Se registró el patrón de señales
fluorescentes y se estableció un patrón de dos se-
ñales verdes y dos anaranjadas como patrón nor-
mal, en tanto que el patrón de una señal verde y
dos anaranjadas se estableció como patrón anor-
mal indicador de pérdida de material en la región
crítica 22q13.3.
El estudio contó con la aprobación del Comité
Hospitalario de Ética de la Investigación, y con el
consentimiento de los padres. Se asegura la confi-
dencialidad de los datos según normas nacionales
e internacionales.
De un total de 287 pacientes evaluados por fe-
notipo evocador de síndrome VCF, solamente en
5 pacientes se diagnosticó una deleción 22q13.3, a
través de la sonda control del FISH 22q11.2.
Cuatro de los 5 pacientes fueron mujeres y las
edades al momento del diagnóstico fueron de 2
a 3,5 años.
Todos los pacientes presentaron hipotonía al
nacimiento, retraso del desarrollo y trastorno de
succión en los primeros meses. Hubo ausencia
del lenguaje en 3 pacientes y retraso en su ad-
quisición, en los otros 2. Un paciente resultó hi-
peractivo, con conducta autista y otro presentó
movimientos estereotipados. Sólo 3 pacientes lo-
graron la deambulación, aunque retrasada, y lue-
go de los 24,7 meses.
No hubo consanguinidad ni antecedentes fa-
miliares de retraso mental en ningún caso. El in-
tervalo de edad materna fue de 22-34 años y la
edad paterna de 24-35 años.
Las siamesas nacieron prematuras de 35 se-
manas de gestación, pesando entre ambas, 4,600
kg al nacer. Nacieron unidas por el tórax, desde
el borde inferior del manubrio esternal hasta por
debajo del ombligo, con pericardio común y duc-
tus arterioso permeable, con cavidades cardíacas
Figura 1: Cariotipo que evidencia deleción terminal del
brazo largo del cromosoma 22 (del 22q) en la paciente (RV)
Figura 2: FISH que evidencia deleción de región crítica
22q13.3 (dos señales anaranjadas y una sola señal verde)
en el paciente (MB)
e52 / Arch Argent Pediatr 2012;110(3):e50-e54 / Presentación de casos clínicos
Tabla 1: Descripción de pacientes con deleción 22q13.3
Pacientes
RV MB FG GA GC
Sexo (M: masculino / F: femenino) F M F F F
Edad (años) 8 2 3 17 17
Perinatal
RN término + + + - -
RCIU - - - - -
Parto por cesárea + + + + +
Parto podálico - + + - -
Siameses toracófagos - - - + +
Desarrollo neurológico
Hipotonía + + + + +
Trastorno de succión - + + + +
Retraso madurativo + + + + +
Retraso del lenguaje + + + + +
Ausencia del lenguaje + + + - -
Macrocefalia + - + - -
Microcefalia - + - + +
Hiperactividad/autismo/convulsiones + - - - -
Movimientos esteriotipados - - + - -
Control de esfínteres - - - + +
Labilidad emocional - - - + -
Dismorfias
Dolicocefalia + - - - -
Frente amplia + + - + +
Epicanto + + + - -
Hipertelorismo + + - - -
Estrabismo - + + - -
Orejas displásicas + + - + +
Nariz de punta bulbosa + + - + +
Filtrum corto + - - + +
Paladar alto - + - + +
Micrognatia - + - + +
Dedos largos - + - + +
Pliegues profundos + - - - -
Talones procidentes + + - - -
Hiperlaxitud articular + - - - -
Hiperpigmentación + - - - -
Manos y pies grandes + - - - -
Crecimiento acelerado + - + - -
Crecimiento retrasado - + - + +
Trastornos asociados
Reflujo gastroesofágico + + - - -
Ectasia pielocalicial derecha - + - - -
Agenesia renal izquierda - + - - -
Criptorquidia bilateral - + - - -
Infecciones recurrentes + - - - -
Reflujo vesicoureteral bilateral - - + - -
Leucoencefalomalacia periventricular - - + - -
Afinamiento cuerpo calloso + - - + +
Dilatación III ventrículo - - - + +
Dilatación ventrículos laterales + - - - -
Presentación de casos clínicos / Arch Argent Pediatr 2012;110(3):e50-e54 / e53
normales e independientes. Los hígados se man-
tenían unidos en la línea media, con vías biliares
independientes. Fueron separadas quirúrgica-
mente en el Hospital Privado Centro Médico de
Córdoba, en el año 1994, a los 10 meses de vida,
presentando en la actualidad 17 años de edad. Es-
tas pacientes, lograron la deambulación a partir
de los dos años, desarrollaron un lenguaje con pa-
labras aisladas y con adaptación curricular termi-
naron la escuela primaria. Controlaron esfínteres
a los 8 años de edad y desarrollaron menarca a los
12 años. En la RMN presentaron hipoplasia del
cuerpo calloso, con dilatación del III ventrículo.
En la Tabla 1 figuran las demás características
de los pacientes y trastornos asociados.
Los cariotipos (Tabla 2) evidenciaron dele-
ción 22q terminal (Figura 1) en dos pacientes (RV
y FG), y anillo del cromosoma 22 en tres, siendo
uno de línea celular pura (MB) y en las siamesas
(GA y GC) con presencia de dos líneas celulares,
una normal, y otra línea con un anillo del cromo-
soma 22.
Los cariotipos de los padres resultaron norma-
les en todos los casos.
Con técnica de FISH, se confirmó deleción de
la región crítica 22q13.3 (Figura 2) en los cinco pa-
cientes descriptos.
DISCUSIÓN
Este es el primer estudio que reporta, según
nuestro conocimiento, la presencia de síndrome
de Phelan Mcdermid en gemelas siamesas.
En relación a los otros pacientes de nuestra se-
rie, estas hermanas tuvieron una clínica más leve,
atribuible, quizás, al mosaicismo de la deleción,
aunque no se logró determinar si las variaciones
en el tamaño de la deleción en los distintos niños,
influyó en la expresión clínica, ya que con las téc-
nicas diagnósticas empleadas no se puede deter-
minar el tamaño del segmento delecionado.
Al igual que en otras series publicadas,4 en
todos nuestros pacientes la deleción 22q13.3 fue
diagnosticada fortuitamente tras buscar la dele-
ción 22q11.2 del síndrome VCF, debido a que am-
bas entidades comparten características comunes,
y, además, la sonda locus específica para la región
crítica 22q11.2 marca también la región 22q13.3
como sonda locus control.
Como los estudios en los padres de los pacien-
tes resultaron normales, las deleciones se interpre-
taron como de novo.
Nuestra serie mostró un fenotipo clínico co-
mún (Tabla 1) presentando monosomía en línea
pura o mosaisismos, al igual que los casos infor-
mados previamente.2,3,7-12
Tabla 2: Características citogenéticas y moleculares (FISH) de los pacientes
Pacientes Citogenética FISH
RV 46,XX, del(22)(q13.1q13.31) ish del (22)(q13.3q13.3)(ARSA-)
MB 46,XY,r(22), ish del (22)(q13.3q13.3)(ARSA-)
FG 46,XX, del(22)(q13.1q13.31) ish del (22)(q13.3q13.3)(ARSA-)
GA 46,XX[66]/46,XX;r(22)[34], ish 22q13.3 (ARSA x 2) [344] / del (22)(q13.3q13.3)(ARSA-) [75]
GC 46,XX[72]/46,XX;r(22)[28], ish 22q13.3 (ARSA x 2) [341] / del (22)(q13.3q13.3)(ARSA-) [75]
del (deleción); r (anillo); ish (hibridización in situ).
Figura 3: Hermanas siamesas toracófagas (AG)/(CG) con
deleción 22q13.3. en la actualidad
e54 / Arch Argent Pediatr 2012;110(3):e50-e54 / Presentación de casos clínicos
Al igual que JJ Luciani,10 que compara pacien-
tes con r(22), y con deleción 22q13.3, al comparar
nuestros dos pacientes con la deleción (RV)/(FG),
con los 3 pacientes con r(22) (MB), (AG), (CG),
no encontramos diferencias en cuanto a las ca-
racterísticas fenotípicas y del desarrollo, aunque
coincidimos en las diferencias de los dos grupos
en cuanto al crecimiento. Los pacientes con la
deleción presentaron un crecimiento acelerado,
con macrosomía, que llevó a descartar en uno de
ellos síndrome de Sotos [NSD1 5q35(-)], y el otro
presentó macrocefalia (RV). Por el contrario, los
pacientes con r(22) presentaron retraso del cre-
cimiento y microcefalia (Tabla 1). Teniendo en
cuenta lo anterior, habría que contemplar no so-
lamente un crecimiento normal o acelerado, aso-
ciado a las deleciones, sino también un retraso del
crecimiento, asociado con la presencia de anillos
del cromosoma 22.13
Entre los diagnósticos diferenciales3 figuran:
síndrome VCF, Williams, Prader Willi/Angel-
man, X frágil, TRF, Smith-Magenis, FG y síndro-
me de Sotos.
Resulta dificultoso establecer una adecuada
correlación entre el tamaño de la deleción y el
fenotipo,14 debido a que pacientes con igual pér-
dida presentan diferente gravedad. Esto podría
deberse a factores epigenéticos o a variaciones en
la secuencia alélica, que ante una deleción pue-
den tener diferentes efectos en la expresión.14 So-
lo cuando se comuniquen más pacientes, y en la
medida en que se logre determinar el tamaño de
la deleción, con técnicas de HGC, microarrays, o
MLPA, se podrá establecer el papel que juegan
los genes que contribuyen al fenotipo de la dele-
ción 22q13.3.
CONCLUSION
En pacientes que reúnen las características
del síndrome, como hipotonía neonatal, retraso
madurativo, ausencia o grave compromiso del
lenguaje, autismo, dismorfias menores, y seme-
janza con VCF, debe realizarse, además del cario-
tipo, FISH para la región 22q13.3, CGH, MLPA,
o microarrays, con el fin de detectar la deleción,
determinar su tamaño, establecer la correlación
genotipo-fenotipo y conocer la incidencia real del
síndrome. De especial interés sería realizar estas
técnicas en gemelos siameses, a fin de establecer
una eventual relación entre ambos eventos. n
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