Interactions Between Herbs And Drugs At The Level Of Сytochrome P450

Full text

ГОДИШНИК ПО БОЛНИЧНА ФАРМАЦИЯ
VI, 2020, № 1
33
ОБЗОР
REVIEW


Илияна Янева1, Валентин Балабански2, Валентина Белчева3, Татяна Каранешева1
1Национален център по обществено здраве и анализи
2Kantonsspital Graubünden, Sweetzerland
3Факултет „Фармация“, Медицински университет – Варна
INTERACTIONS BETWEEN HERBS AND DRUGS

Iliana Yaneva1, Valentin Balabanski2, Valentina Belcheva3, Tatyana Karanesheva1
1National Center of Public Health and Analyses
2Kantonsspital Graubünden, Sweetzerland
3Faculty of Pharmacy, MU-Varna
РЕЗЮМЕ
При приемане на лекарства едновременно с храни, растителни продукти, никотин, алкохол са
възможни лекарствени взаимодействия между тях.
Направен е литературен преглед на нежелани потенциални клинични взаимодействия на
фармакокинетично ниво (ензимна суперфамилия цитохром Р450) между растителни продукти (РП)1и
лекарствени продукти (ЛП)2, приемани едновременно. На РП често не се отдава необходимото
значение за възникване на нежелани ефекти при съвместната им употреба с ЛП. Те се подценяват
както от пациенти, така и от лекари.
Преобладаващият механизъм на лекарствени взаимодействия на фармакокинетично
ниво е системата на цитохром Р-450 (CYP450). CYP450 е една от най-важните системи за
биотрансформация на лекарствата. CYP 450 ензими са отговорни за метаболизма на повече от
50% от лекарствата. При хората са установени над 50 CYP450 изоензими, които са групирани в
различни класове и семейства. Изоензимитте, играещи най-значителна роля за метаболизма на
лекарствата, са: CYP 1А2, CYP 2А6, CYP 2В6, CYP 2С9, CYP 2D6, CYP 2Е1, CYP 3А4. Растителни
инградиенти могат да окажат влияние върху активността на ензимната суперфамилия на цитохром
P450 по два механизма – индукция и инхибиция на изоензимите. Използването на ин витро и ин виво
подходи при изследване на механизма на действие на РП и на БАВ3, изолирани от растения, са довели
до идентифицирането им като субстрати, инхибитори и/или индуктори на CYP различни изоензими.
Заключение: РП, инхибитори и индуктори на изоензими на цитохром Р450, модулират
ефективността на ЛП-субстратите им при едновременната им употреба. За да се избегнат
подобни ситуации при пациенти, приемащи РП и лекарства, се препоръчва това да не става
едновременно, а с интервал от 1,5–2 часа.
Ключови думи: растителни продукти, лекарствени продукти, лекарствени взаимодействия, цито-
хром Р450
ABSTRACT
Taking drugs simultaneously with plant products, nicotine, alcohol, insecticides can lead to dierent drug
interaction between them.

Илияна Янева, Валентин Балабански, Валентина Белчева, Татяна Каранешева
34

Растителните продукти (РП) за по-голяма част
от населението в света са основен метод, използван
за здравни и фармацевтични цели (15,60,75).
Много пациенти са склонни към самолечение с
РП, като ги приемат съвместно с лекарствени про-
дукти (ЛП). В последните десетилетия се появиха
множество публикации, които акцентират върху не-
желаните ефекти, наблюдавани при едновременната
употреба на РП, храни и ЛП (4). Около 25% от въз-
растните американци съобщават за едновременно
приемане на ЛП с хранителни добавки (20).
Негативното отношение на някои лекари към
традиционните медицински практики, базирани на
фитотерапевтичния метод, също води до недоста-
тъчно признаване на потенциалните лекарствени
взаимодействия между РП и ЛП (58).
Хербалната фармакокинетиката прогнозира и
предоставя полезна информация относно взаимо-
действията между РП и ЛП (68).
Различните БАВ, съдържащи се в растенията,
употребата на няколко растения под формата на
растителен сбор, индивидуалните параметри, оказ-
ващи влияние върху хербалната фармакокинетика
(възраст, генетично разнообразие, диетични навици
и т.н. на населението), обясняват наличието на не-
достатъчна информация в тази насока.
В момента за малка част от ЛП и РП е налична
информация от клинични проучвания за потенциал-
ни взаимодействия между тях (40) и е необходимо в
тази насока да се проведат бъдещи изследвания (28).
Лекарствени взаимодействия
Лекарствените взаимодействия могат да се осъ-
ществяват на различни нива – фармацевтично, фар-
макокинетично и фармакодинамично.
В лекарствените взаимодействия на фармако-
кинетично ниво вземат участие различни ензими и
транспортни системи. Черният дроб е най-важният
орган, отговорен за метаболизма на лекарствата.
Ензимните реакции се извършват в две фази: първа
– окисление, редукция, хидролиза и втора – конюги-
ране с киселини (1).
Цитохром Р450
Ключова роля в метаболитните реакции на ле-
карствата от първа фаза играе микрозомален клас
хемопротеин, наречен цитохром P450 – суперфами-
лия от хем- съдържащи протеини (2), разположени
в липофилните мембрани на гладкия ендоплаз-
матичен ретикулум, концентрирани предимно
A literature review of potential adverse clinical interaction at pharmacokinetic level (cytochrome P450
enzyme superfamily) between plant products1 and medical products2 taken concomitantly has been performed.
Necessary importance to plant products to cause side eects when taken in a combination with medical products
is not given often. They seem to be underestimated by physicians and patients. The leading mechanism of drug
interaction at pharmacokinetic level is the cytochrome P450 system (CYP450). CYP450 is one of the most
important systems for biotransformation of drugs. CYP 450 enzymes are responsible for the metabolism of
more than 50 percent of the drugs. Among people are found more than 50 isoenzymes which are classied in
dierent classes and families. The isoenzymes with the most valuable role for the metabolism of drugs are CYP
1А2, CYP 2А6, CYP 2В6, CYP 2С9, CYP 2D6, CYP 2Е1, CYP 3А4. Plant ingredients can aect the activity of
the cytochrome P450 enzyme superfamily by two mechanisms – induction and inhibition of isoenzymes. The
use of in vitro and in vivo approaches in studying the mechanism of action of plant products and of bioactive
substances isolated from plants has led to their identication as substrates, inhibitors and/or inducers of various
CYP isoenzymes.
Conclusion: Plant products which are inhibitors or inductors of cytochrome P450 enzymes can modulate
the eectiveness of drug substrates of this system at the pharmacokinetic level in their concomitant use. To
avoid such situations in patients taking plant products and drugs, it is recommended for this not to happen
concomitantly but at 1.5-2 hour intervals.
Keywords: plant products, medical products, herb-drug interactions, cytochrome P450

Взаимодействия между растителни и лекарствени продукти на ниво цитохром P 450 35
в хепатоцитите и ентероцитите, а също така и
в бъбреците, кожата, белите дробове, мозъка
(27,41,46).
Общата формула на отделните изоензими на ен-
зимната суперфамилия CYP Р450 е CYPnXm. Фа-
милиите (n) се обозначават с арабски цифри, субфа-
милиите (X) – с главна буква, а всеки отделен изоен-
зим (m) – с арабска цифра (2,37).
При хората са установени над 50 CYP450 изоен-
зима, които са групирани в различни класове и се-
мейства (16, 37). Изоензимите, играещи значителна
роля за метаболизма на лекарствата, са: CYP 1А2,
CYP 2А6, CYP 2В6, CYP 2С9, CYP 2D6, CYP 2Е1,
CYP 3А4 (46,80).
Субфамилия CYP3A е най-голямата такава. Тя
се състои от изоензими, експресирани в основните
метаболитни органи на човека – черен дроб и тън-
ки черва (12,20,57,69, 74,82). Най-съществено зна-
чение за метаболизма на лекарствата има изоензим
CYP3A4 (16). Количеството му е 30% от тоталното
съдържание на цитохрома (43). Повече от половина-
та му количество е експресирано в стомашно-чрев-
ния тракт. Полиморфизмът към изоензим CYP3A4
при различни етноси може да бъде един от основ-
ните механизми за отговор към лекарствени взаимо-
действия (28).
От субфамилия CYP2C значение за метаболи-
зма на лекарствата оказват изоензими: CYP2C19,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 (65,80). Изоензим
CYP2C9 представлява 20% от цялата суперфамилия
на цитохрома. При изоензим CYP2C19 е наблюда-
ван генетичен полиморфизъм (27).
С клинична значимост от субфамилия CYP2D е
изоензим CYP2D6 (45), който метаболизира повече
от 80 лекарства (75
Малко лекарства се метаболизират от изоензим
CYP2E1 (40), съставляващ 10% от чернодробните
изоензими CYP450.
Ксенобиотиците могат да си взаимодействат по
няколко начина с CYP450 системата: дадено съеди-
нение може да бъде субстрат, т.е. да се метаболизи-
ра от един или няколко изоензима на CYP, или да
бъде индуктор, или инихибитор на тези изоензими.
Дадено вещество може да е индуктор на CYP изо-
ензим, на един изоензим да бъде субстрат или може
да индуцира няколко различни изоензими в същото
време (68).
Хербални инградиенти могат да окажат влия-
ние върху активността на ензимната суперфамилия
на цитохром P450 по два механизма – индукция и
инхибиция (19,43). Използването на ин витро и ин
виво, и подходи при изследване на механизма на
действие на РП и на БАВ, изолирани от растения,
са довели до идентифицирането им като субстрати,
инхибитори и/или индуктори на CYP различни изо-
ензими (2,22).
Ензимна индукция
Много липидоразтворими лекарства ускоряват
метаболизирането на други лекарства, при едновре-
менно приемане, чрез индукция на чернодробните
микрозомни и други ензими. Индукцията е бавен
процес, зависещ от скоростта на синтез на нови
ензими и обикновено се развива няколко дни след
приема на индуциращия агент (43). Максималният
ефект се наблюдава най-често след 2–3 седмици и
продължава обикновено също такъв период след
спиране на индуциращия агент. Индукцията на да-
ден изоензим води до намаляване на плазмените
концентрации на субстратите му, чрез намаляване
на техния метаболизъм, в резултат на което се на-
блюдава намаляване на фармакологичните им ефек-
ти (68). CYP ензимната индукция рядко води до ток-
сичност, освен в случаите, когато метаболитът е с
особено вредно въздействие (61).
Ензимна инхибиция
Нежелани клинични взаимодействия са свързва-
ни и с инхибиция на лекарство-метаболизиращите
ензими (ЛМЕ) (40). Инхибиторите на изоензими
на цитохром Р450 забавят биотрансформацията на
ЛП-субстрати на изоензимите и по такъв механизъм
способстват за повишаване на плазмената концен-
трация на субстратите, което повишава риска от не-
желани лекарствени реакции (1).
Ензимната инхибиция може да доведе до куму-
лиране на лекарствата субстрати и ако лекарствата
са с малък терапевтичен индекс, може да се развие
за кратко време токсичност (30). Ензимната инхиби-
ция е по-бърз процес от ензимната индукция и може
да се появи в рамките на първите 24 часа от излага-
нето на въздействието на инхибитора.
На таблица 1 са представени ЛП–субстрати на
изоензими на CYP450, РП – инхибитори и индукто-
ри на някои изоензими на цитохром Р450.
РП–индуктори на лекарство-метаболизира-
щите ензими
Жълтият кантарион е едно от най-често съобща-
ваните растения, участващи в лекарствени взаимо-
действия с ЛП (Таблица 1) (7,71). Едновременната
му употреба с лекарства, метаболизирани чрез сис-
темата на CYP450 в черния дроб, може да доведе до
променени в терапевтичните нива на субстратите ле-
карства на тази система, поради индукция на изоен-
зими на системата от жълтия кантарион. По данни на
автори жълтият кантарион индуцира активността на

Илияна Янева, Валентин Балабански, Валентина Белчева, Татяна Каранешева
36
 







CYP1A2
Propranolol (4)
Theophilline (2,4,47
Warfarin (2,4,47)
Fluvoxamine (2)
Mexiletine (2)
Verapamil (4)
Clopidogrel (4)
Аcetaminophen (2,4,47)
Аntipyrine (2,4,47)
Сaeine (2,4,47)
Сlomipramine (2,4,47)
Тamoxifen (47)
 - Schisandra fruit
(4,35,47)
 - Echinacea purpurea (26,47)
 - Matricaria chamomilla (4,21,47)
 - сок и плодове (4)
- Taraxacum ocinale (4)
- Silybum marianum (4)
 - Ginkgo biloba (5)
 – Red Clover (4,78)
– Eleuterococcus senticosus
(4)
- Salvia ocinalis
(4,20,47
 - Echinacea purpurea
Moench
 - Hypericum
perforatum (68)
(4)
(4)
(4)
(4)
 - Pueraria lobata (53)
 - Rosmarinus
ocinalis L (80).
CYP2C9
S-warfarin (2,4,47)
Fuvastatin, (2,4)
Rosuvastatin (2)
Losartan (2,4,47)
НПВС1, (2,4)
Ibuprofen (2,4,47)
Celecoxib (2,4,47)
Рhenytoin (2,4,47)
Тrimethadione
Sulfaphenazole (47)
 -
Schisandra fruit (4,35)
 Silybum marianum L. (4,47)
 - Allium sativum L
 (Burch.)
DC. ex Meisn. (47)
- Lycium barbarum L. (23, 47)
(4)
 - Taraxacum ocinale (4,78)
 - Punica granatum (4)
- Vaccinium
vitis-idaea (4)
 - Red Clover (4)
 - Eleuterococcus senticosus
(4)
Hypericum
perforatum L (47)
 Panax ginseng (47)
CYP2C19
Omeprazole (2
Lanzoprazole (2
Diazepam (2
Imipramin (2
Acenocumarol (2,47)
Warfarin (4)
Clopidogrel (4)
 – Allium sativum L (20)
 –
Schisandra fruit (4,20,35)
 - Piper methysticum (47)
 - Hypericum
perforatum L (4,47
CYP2D6



Metoprolol
Propranolol,
Bisoprolol
Propafenone
Mexiletine
Codeine
Fluoxetine,
Thioridazine
Clozapine,
Haloperidol,
Risperidone, др.
(2,47)
 -
Schisandra fruit (35, 47)
 – Matricaria chamomilla (2)
 - Eleutherococcus
Senticoccus (47)
 - Gycyrrhiza glabra (47)
 – Punica granatum (47)
 – Rheum palmatum (47)
 – Panax ginseng (47)
 – Zingiber
aromaticum (47)
 – Piper nigrum (47)
 – Cimicifuga racemosa (47)
 – Andrographis paniculata
(Burm. f.) Wall. ex Nees. (47)
- Hydrastis canadensis (47)
 – Piper methysticum (47)
Таблица 1. Субстрати на изоензими, РП – инхибитори и индуктори на някои изоензими на цитохром Р 450

Взаимодействия между растителни и лекарствени продукти на ниво цитохром P 450 37
изоензими CYP1А2 при жени, CYP2С9, CYP2С19,
CYP2Е1, CYP3А4 (4,27,28,45,46,47,62,71,84) и на-
малява плазмената концентрация на субстратите
на тези изоензими (таблица 1). Оказвайки индуци-
ращо действие върху изоензим CYP2С9, жълтият
кантарион увеличава клирънса на варфарина, като
намалява терапевтичния му ефект (9). След 14-днев-
но лечение с жълт кантарион значително се пони-
жава плазмената концентрация на омепразол (71)
(индуциране на изоензим CYP2C19). На индукция
на изоензим CYP1А2 от жълтия кантарион у жени
се дължи понижаване на концентрацията в кръвта
на верапамил, пропранолол, кофеин, теофилин (50),
клопидогрел (4) при едновременното им приемане.
Индукцията на изоензим CYP3A4 от жълтия кан-
тарион води до значими клинични взаимодействия
между него и субстратите на изоензима при съв-
местната им употреба (таблица 1). Така например
при съвместна употреба на жълт кантарион с нифе-
дипин (66), алпразолам (43), мидазолам (51), цик-
лоспорин (7), ловастатин и симвастатин (4,61,65),
индинавир (54), орални контрацептиви (25) се на-
блюдава намаляване на плазмената концентрация на
лекарствата субстрати на изоензима. Индуцирането
на CYP3A4 от жълтия кантарион се обяснява с БАВ
хиперфорин, съдържащо се в жълтия кантарион
(18,45). Изолирани проучвания предполагат въз-
можност както за инхибиране, така и за индуциране
CYP2E1
Paracetamole
Ethanol
Isourane
DAcetaminophen,
Chlorzoxazone
Enurane
Halothane
(2,47)
 (2,38)
 – Allium savitum L (55,76).
 – Pueraria lobata (22)
Алкохолизъм (2)
Жълт кантарион – Hypericum
perforatum L (38,69,71)
Розмарин –Rosmarinus ocinalis
(80)
CYP3A4
Aamiodarone, (2)
Diltiazem, (2)
Verapamil (2,4)
Atorvastatin(2)
Simvastatin
Lovastatin, (2, 4)
Cyclosporin (2)
Tamoxifen,
Diazepam,
Midazolam (2,66)
Alprazolam,
Triazolam, (2,4)
Ethinyl estradiol,
Testosterone
Progesterone,
Carbamazepin
Ritonavir,
Saquinavir,
Indinavir,
Sulfamethoxazole
Miconazole,
Erythromycin,
Spironolactone,
Methadone,
Acetaminophen,
Lidocaine (47)
Clopidogrel (4)
(2,4,47,66)
 (сок и плодове) в черва
(4,45,47)


Citrus aurantium (27,47)
(20)
 – Echinacea purpurea (22)
 – Camellia sinensis
(2,21,22,47,51)
 (4)
Pueraria lobata (пурерарин) (22,47)
 - Taraxacum ocinale (4)
 - Petroselinum crispum (4)
Schisandra fr.
(4,35)
Eleuterococcus senticosus
(Rupr. et Maxim J Maxim.), (4,63,47)
Uncaria tomentosa
(12,47)
 – Piper methysticum (47)
 - Glycyrrhiza glabra L
(3,47)
 - Ginkgo biloba L (4,5,47)
 (Silybum marianum L.
 - Hydrastis canadensis (47)
 - Allium savitum L (47)
 - Ammi visnaga (47)
 - Cimicifuga racemosa (47)
 - Matricaria chamomilla (4)
 - Anethum graveolens (4)
 - Piper methysticum (47)
 - Valleriana ocinalis (39)
 (4)
 - Hypericum
perforatum L (2,4,68,71)
 - Camellia sinensis
(4,20,47
 – Echinacea purpurea
(26,47
– Rosmarinus
ocinalis L (47,80)
 – Panax ginseng
(1,2,33,47)
1Нестероидни противовъзпалителни средства

Илияна Янева, Валентин Балабански, Валентина Белчева, Татяна Каранешева
38
на изоензим CYP3A4 от жълт кантарион (68), но на-
личните данни от клинични проучвания и доклади
за отделни случаи установяват, че е малко вероятно
жълтият кантарион да инхибира CYPР450 (81). При
жени жълтият кантарион има по-голям индуциращ
ефект върху изоензим CYP3A4, което се обяснява
с по-интензивна експресия на гена CYP3A4 у тях,
което предполага наличие на полов диморфизъм в
индуцирането на CYP3A4 (28,30).
CYP1А2 се индуцира от брюкселско зеле, бро-
коли, кудзу, което води до понижаване на концен-
трацията на субстратите на изоензима в кръвта (таб-
лица 1) (4,49,80).
Розмаринът индуцира изоензимите CYP2Е1,
CYP1А2, CYP3A4 и потенциално понижава плазме-
ната концентрация на субстратите на изоензимите
(таблица 1).
CYP3A4 се индуцира и от често използваната
храна – мед, който намалява плазмените концентра-
ции на ловастатин и симвастатин (4).
В ин витро изследвания със суров екстракт от
женшен е установено инхибиране на изоензим
CYP2E1 активността у мишки и в човешки микро-
зоми (33,36). Според автори БАВ гинсенозиди, съ-
държащи се в женшена, оказват слаба инхибитор-
на активност върху изоензими CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (1,4,7)Тези резултати
предстои да бъдат доказани.
Изоензим CYP3A4 се индуцира от женшен (36)
и от зелен чай в черния дроб, което води до намаля-
ване на плазмените концентрации на субстратите на
изоензима - аторвастатин, фелодипин, пропафенон,
верапамил (4).
Ехинацеята (26,47) и зеленият чай (20) в черния
дроб индуцират изоензим CYP3A4 и потенциално
могат да доведат до намаляване на плазмените кон-
центрации на субстратите на изоензима (таблица 1).
Така например наблюдавани са намаляване на кон-
центрациите на субстратите на изоензим CYP3A4
в кръвта – аторвастатин, фелодипин, пропафенон,
верапамил, след съвместната им употреба с женшен
(36) или със зелен чай (4).
РП–инхибитори на лекарство-метаболизи-
ращите ензими (ЛМЕ)
Сокът от грйпфрут е инхибитор на ЛМЕ и по-
вишава плазмените концентрации на субстратите
на CYP3A4 като: домперидон, дроперидол, сиде-
нафил (виагра), нифедипин; статини, циклоспорин,
мидазолам и триазолам и др., при едновременната
им употреба. Повишената бионаличност на стати-
ните излага пациентите на значителен риск от ми-
опатия. Сокът от грейпфрут инхибира активността
на CYP3A4 в стената на червата в по-голяма степен,
отколкото на тази в черния дроб. Инхибиращият
ефект върху изоензима се запазва за 24 часа след
приемането на 200 мл сок от грейпфрут (10,42).
Според данни от in vitro изследвания ехинацея-
та инхибира активността на изоензими CYP1A2 и
на CYP3A в червата, като по този начин увеличава
бионаличността на пероралните лекарства, субстра-
ти на изоензими CYP3A. Според in vivo данни ехи-
нацеята може да индуцира активността на CYP3A
в черния дроб, водейки до повишен системен кли-
рънс на лекарства субстрати (26). Въз основа на тези
предварителни констатации може да се направи из-
водът, че ефектът от ехинацея върху различни суб-
страти на CYP3A може да варира в зависимост от
относителния дял на чревната CYP3A срещу черно-
дробната CYP3A.
Установено е, че етеричното масло от чесън ин-
хибира изоензим CYP2E1 (31) и повишава плазме-
ната концентрация на парацетамол. Чесънът може
във високи дози да инхибира изоензим CYP3А4 и
да повиши плазмената концентрация на саквинавир
(34). В изследвания ин витро е установено, че екс-
тракти от пресен чесън, от изсушен чесън, етерич-
но масло от чесън, лиофилизиран продукт от чесън
оказват инхибиращ ефект върху цитохром P450 изо-
ензими – CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7,
като модулират медиирания от тях метаболизъм на
лекарствата субстрати (20). Според данни чесънът
не инхибира изоензими CYP2C8, CYP2В6, CYP2D6
и CYP1А2 и CYP2С9 (65).
  е инхибитор на ЛМЕ – CYP3A4,
и може да доведе до нежелани лекарствени реакции
при комбиниране с амиодарон, калциеви антаго-
нисти, статини, мидазолам, алпразолам и др., като
повишава тяхната плазмена концентрация (32). Ин
витро и ин виво изследвания са показали, че екс-
тракт от листа на гинко (Gingko Biloba) инхибира
метаболизма на дилтиазем, който е характерен суб-
страт на CYP3A (47).
Според редица автори БАВ, съдържащо се в
гинколова киселина, е инхибитор на изоензими –
CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19 (52). Според данни
най-често срещаните компоненти на гинко препара-
ти в клиничната практика (терпенови трилактони и
флавоноидни гликозиди) не оказват значително ин-
хибиране на основните изоензими CYP в микрозо-
ми от клетки на черен дроб на човек (46,57,82).
Китайски билки и техните микстури могат да
модулират функциите на CYP450 у пациенти, под-
ложени на химиотерапия. По данни на автори те

Взаимодействия между растителни и лекарствени продукти на ниво цитохром P 450 39
показват потенциален инхибиращ ефект върху изо-
ензим CYP3A4 (8).
По данни на различни автори БАВ и по-специал-
но биоханин А, съдържащ се в червената детелина,
инхибира CYPС19 активността и генната експре-
сия (73). Червената детелина инхибира изоензим
CYP3А4 и повишава концентрацията в плазмата на
амлодипин, дексаметазон, хинидин, варфарин, кло-
пидогрел (4).
Белият трън инхибира активността на изоензи-
ми CYP 3A4 и CYP 2C9 (63).
Етерично масло от лайка оказва инхибиращ
ефект върху изоензими CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6
и CYP3A4, което се обяснява със съдържанието на
хамазулен в маслото (27). Във високи дози редуцира
нивата на саквинавир (P4503A4) (34).
Екстракт от валериана оказва инхибиращ ефект
върху CYP3A4-медиирания метаболизъм (39). Спо-
ред автори валерианата изглежда по-малко вероятно
да доведе до CYP-взаимодействия РП–ЛП (29).
Инхибиращо действие върху изоензими оказват:
черният конош – на CYP2D6 (29), кава – на CYP2E1
(29), китайският лимонник – върху CYP3A4
(70), растителни добавки, съдържащи Hydrastis
canadensis – върху CYP2D6 и CYP3A4/5 (27), ко-
тешкият нокът – върху изоензим CYP3A4, като при
едновременното прилагане на тези РП с ЛП–субст-
рати на изоензимите могат да се получат нежелани
лекарствени взаимодействия.
Екстракти от растението Hyptis verticillata Jacq
демонстрират мощно инхибиране на активността
на изоензими CYP1B1, CYP 3A4 и CYP1A2 в опити
ин витро (53).

Нежелани лекарствени взаимодействия между
растителни продукти и лечебни продукти може да
се избегнат напълно като на пациенти, приемащи
ЛП, се препоръчва РП да се приемат около 1,5 часа
преди или след прием на ЛП.
Цитохром P450 е идеална цел за проучвания на
взаимодействия РП-ЛП, тъй като е отговорен за ме-
таболизма на много фармакологично активни моле-
кули (63).
Необходими са допълнителни систематични из-
следвания за лекарствени взаимодействия между
РП и ЛП и е необходимо да се разработи подходяща
нормативна уредба относно безопасността и ефи-
касността за приложението на РП и ЛП (69,80).

1. Кукес ВГ, Сычев А, Раменская ГВ, Ших ЕВ, Колхир ПВ.
Взаимодействие фитопрепаратов и синтетических лекар-
ственных средств на уровне системы биотрансформации
и транспортеров: клиническое значение. Биомедицина,
2007;6:29-47.
2. Симеонова Р. Клинична значимост на цитохром Р450-за-
висимите взаимодействия. Профилактика, диагностика,
терапия. Актуални проблеми, 202-206. http://www.bg-
cardio-fondation.com/pdf/sb1/202-206.pdf
3. Сычев ГВ, Кукес ВГ, Ших ЕВ, Булаев ВМ, Раменская ДА,
Колхир ПВ. Клиническое значение фармакокинетического
взаимодействия лекарственных средств и фитопрепара-
тов. Експериментальная и клиническая, фармакология,
2006;69(2):75-79.
4. Тарловская ЕИ, Козиолова НА, Чесникова АИ. Влияние
образа жизни на эффективность и безопасность лекар-
ственных препаратов в кардиологической практике:что
должен учитывать врач? Российский кардиологический
журнал, 2016;129(1):51-59.
5. Йотова М, Калоянов К, Григоров Е. Гинко билоба: фарма-
кологични и токсикологични ефекти. Българско списание
за обществено здраве, 2018;10(2):60-66.
6. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, lime juice,
and red wine as inhibitors of cytochrome P450 3A4 activity:
comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther,
2003;73(6):529-37.
7. Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul-Ezz
SR. Drug interaction between St John’s wort and cyclosporine.
Ann Pharmacother, 2000;34(9):1013–16.
8. Bhowmik S, Lu W, Rosenthal DS. Eects of Chinese herbal
medicine on cytochrome P450, a systematic review. Journal of
Clinical Oncology, 2010;28:15:suppl,e13150-e13150
9. Boullata J. Natural health product Interactions with
medication, Invited Review http://www.deame.com/
Portals/0/DrugNutrientInteraction.pdf
10. Bourian M, Runkel M, Krisp A et al. Naringenin and
interindividual variability in interaction of coumarin with
grapefruit juice. Exp Toxicol Pathol, 1999;51(4-5):289-93.
11. Breidenbach T, Kliem V, Burg M et al. Profound drop of
cyclosporin A whole blood trough levels caused by St.
John‘s wort (Hypericum perforatum). Transplantation,
1999;69(10):2229-30.
12. Budzinski J, Foster B, Vandenhoek S. An in vitro evaluation
of human cytochrome P450 3A4, inhibition by selected
commercial herbal axtracts and tinctures. Phytomedicine,
2000;7(4):273-82.
13. Burstein AH, Horton RL, Dunn T, Alfaro RM, Piscitelli SC,
Theodore W. Lack of eect of St John‘s wort on carbamazepine
pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther,
2000;68:605-12.
14. Chen MF, Shimada F, Kato H, Yano S, Kanaoka M. Eect
oforal administration of glycyrrhizin on the pharmacokinetics
of prednisolone. Endocrinol Jpn, 1991;38(2):167–74.
15. Cordell GA. Sustainable medicines and global health care.
Planta Med, 2011;77(11):1129-38.
16. Correia MA. Drug Biotransformation. Basic & Clinical
Pharmacology, Fourteenth Edition 2018, McGraw-Hill
Education. ISBN 978-1-259-64115-2
17. Dharmananda S. The Interactions of herbs and drugs. Portland,
OR: Institute for Traditional Medicine

Илияна Янева, Валентин Балабански, Валентина Белчева, Татяна Каранешева
40
18. Dürr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, Rentsch KM et al.
St John‘s wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1
and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther,
2000;68:598-604.
19. Foster BC, Foster MS, Vandenhoek S et al. An in vitro
evaluation of human cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein
inhibition by garlic. J Pharm Pharm Sci. 2001;4(2):176-84.
20. Gary NA, Corvett AH, Hawke RL. Common Herbal Dietary
Supplement–Drug Interactions. Am Fam Physician, 2017, 96
(2):101-107
21. Ganzera M, Schneider Р, Stuppner Н. Inhibitory eects of
the essential oil of chamomile (Matricaria recutita L.) and its
major constituents on human cytochrome P450 enzymes. Life
Sci, 2006;78(8):856-861.
22. Georgiev KD. Study of Herbal-Drug Interactions (HDIs)
Using in Silico Methods – Mission (Im)Possible. Arch Phar &
Pharmacol Res, 2019;2(3):APPR.MS.ID.000540.
23. Georgiev KD, Radeva-Ilieva M. In vitro inhibitions of
CYP2C9 and CYP3A4 by fractions isolated from Goji berry
(Lycium barbarum) fruits. Scripta Scientica Pharmaceutica,
2019;6(1):17-21.
24. Georgiev KD, Radeva-Ilieva M, Stoeva S, Zhelev I. Isolation,
analysis and in vitro assessment of CYP3A4 inhibition by
methylxanthines extracted from Pu-erh and Bancha tea leaves.
Sci Rep, 2019;9(1):13941.
25. Gorski JC, Hamman MA, Wang Z et al. The eect of St. John’s
wort on the ecacy of oral contraceptives. Clin Pharmacol
Ther, 2001;71:P.25
26. Gorski JC, Huang S-M, Pinto A, Hamman MA et al. The Eect
of Echinacea (Echinacea Purpurea Root) on Cytochrome P450
activity in vivo. Clin Pharmacol Ther, 2004;75(1):89-100.
27. Guo LQ, Taniguchi M, Chen QY et al. Inhibitory Potential
of Herbal Medicines on Human Cytochrome P450-mediated
Oxidation: Properties of Umbelliferous or Citrus Crude
Drugs and Their Relative Prescriptions. Jpn J Pharmacol,
2001;85(4):399-408.
28. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA et al. Clinical assessment
of eects of botanical supplementation on cytochrome P450
phenotypes in the elderly: St John‘s wort, garlic oil, Panax
ginseng and Ginkgo biloba. Drugs Aging, 2005;22(6):525-39.
29. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA et al. In vivo eects of
goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human
cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin
Pharmacol Ther, 2005;77(5):415-26.
30. Guttman Y, Nudel A, Kerem Z. Polymorphism in Cytochrome
P450 3A4 is ethnicity Rrelated. Front Genet, 2019;10:224
31. Guyonnet D, Belloir C, Suschetet M, Siess MH, Le Bon AM.
Liver subcellular fractions from rats treated by organosulfur
compounds from Allium modulate mutagen activation. Mutat
Res, 2000;466:17
32. He N, Edeki TI. Eects of ginseng and ginkgo biloba
components on CYP 3A4 mediated testosterone 6 –
Hydroxilation in human livers microsomes. Clin Pharmacol
Ther, 2003;73:P50–P50
33. Henderson G, Harkey MR, Gershwinet ME et al. Eects of
ginseng components on c-DNA-expressed cytochrome P450
enzyme catalytic activity. Life Science, 1999;65:209
34. Highleyman L. Drug interactions and Anti-HIV Therapy.
BETA, 2005;17(4):20-9.
35. Iwata H, Tezuka Y, Kadota S et al. Identication and
characterization of potent CYP3A4 inhibitors in schisandra
fruit extract. Drug Metab Dispos, 2004;32(12):1351-8.
36. Jin K, Shi S, Teng L et al. Mechanism of herb-herb Interaction
between Ginseng and Trogopterus based on CYPs in rat livers.
Journal of US-China Medical Science, 2008;5(8):46-51.
37. Ketter TA, Flockhart DA, Post RM et al. The emerging role
of cytochrome P450 3A in psychopharmacology. J Clin
Psychopharmacol, 1995;15(6):387-98.
38. Klotz U, Ammon, E. Clinical and toxicological consequences
of the inductive potential of ethanol. Eur J Clin Pharmacol,
1998;54(1):7-12.
39. Lefebvre T, Foster BC, Drouin CE et al. In vitro activity of
commercial valerian root extracts against human cytochrome
P450 3A4. J Pharm Pharmaceut Sci, 2004;7(2):265-73.
40. Li CG, Yang L, Zhou SF. Interactions between Chinese Herbal
Medicines and Drugs. Australian Journal of Acupuncture and
Chinese Medicine, 2007;2(1):17-24.
41. Lown KS, Mayo RR, Leichtman AB et al. Role of intestinal
P-glycoprotein (mdr1) in interpatient variation in the oral
bioavailability of cyclosporine. Clin Pharmacol Ther,
1997;62(3):248-60.
42. Lown KS, Bailey DG, Fontana RJ et al. Grapefruit juice
increasesfelodipine oral availability in humans by decreasing
intestinal CYP3A expression. J Clin Invest, 1997;99:2545–
2553.
43. Marechal J-D, Kemp CA, Roberts GC et al. Insights into drug
metabolism by cytochromes P450 from modelling studies of
CYP2D6-drug interactions. British Journal of Pharmacology,
2008;153:S82-S89.
44. Mathews JM, Etheridge AS, Black SR. Inhibition of human
cytochrome P450 activities by kava extract and kava lactones.
Drug Metab Dispos, 2002;30:1153-57.
45. Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL et al. Eect of St
John‘s wort on drug metabolism by induction of cytochrome
P450 3A4 enzyme. JAMA, 2003;290(11):1500-4.
46. Michalets EL. Update: clinically signicant cytochrome P-450
drug interactions. Pharmacotherapy, 1998;18(1):84-112.
47. Miller LG. Herbal medicines: selected clinical considerataions
focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch
Intern Med, 1998; 158:2200-2211.
48. Moltke LL, Weemho JL, Bedir E et al. Inhibition of human
cytochromes P450 by components of Ginkgo biloba. J Pharm
Pharmacol, 2004;56:1039-44.
49. Modi S, Paine MJ, Sutclive MJ et al. A model for human
cytochrome P450 2D6 based on homology modeling and NMR
studies of substrate binding. Biochemistry, 1996;35:4540-50.
50. Nebel A, Schneider BJ, Baker RK, Kroll DJ. Potential
metabolic interaction between St. John’s wort and theophylline.
Ann Pharmacother, 1999;33(4):502.
51. Nishikawa M, Ariyoshi N, Kotani A et al. Eects of
continuous ingestion of green tea or grape seed extracts on the
pharmacokinetics of midazolam. Drug Metab Pharmacokin,
2004;19(4):280-289.
52. Ohnishi N, Kusuhara M, Yoshioka M et al. Studies on
interactions between functional foods or dietary supplements
and medicines. I. Eects of Ginkgo biloba leaf extracton
the pharmacokinetics of diltiazem in rats. Biol Pharm Bull,
2003;26:1315-20.
53. Picking D, Chambers B, Barker J et al. Inhibition of
Cytochrome P450 Activities by Extracts of Hyptis verticillata
Jacq.: Assessment for Potential HERB-Drug Interactions.
Molecules, 2018;23(2):430.
54. Piscitelli S., Burstein AH, Chaitt D et al. Indinavir concentrations
and St John‘s wort. Lancet, 2000;355 (9203):547-8.

Взаимодействия между растителни и лекарствени продукти на ниво цитохром P 450 41
55. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N et al. The eect of garlic
supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect
Dis, 2002;34:234–238.
56. Raucy JL. Regulation of CYP3A4 expression in human
hepatocytes by pharmaceuticals and natural products. Drug
Metab Disp, 2003;31:533–539.
57. Riley RJ. The potential pharmacological and toxicological
impact of P450 screening. Curr Opin Drug Discov Devel,
2002;4:45
58. Rodrigues AD, Wong S. Scientic and Regulatory Perspectives.
London: 1997;65:101.
59. Rodrigues AD. Use of in vitro human metabolism studies
in drug development: An industrial perspective. Biochem
Pharmacol, 1994;48:2147-56.
60. Sarfaraj H. Patient Counselling about herbal–drug Interactions.
Afr J Tradit Complement Altern Med, 2011;8(S):152-163.
61. Saxena A, Tripathi KP, Roy S et al. Pharmacovigilance: Eects
of herbal components on human drugs interactions involving
cytochrome P450. Bioinformation, 2008;3(5): 98-204
62. Schwarz UI. Unwanted pregnancy on self-medication with
St John‘s wort despite hormonal contraception. Br J Clin
Pharmacol, 2003; 55:112-113
63. Showande SJ, Fakeye TO, Kajula M et al. Potential
inhibition of major human cytochrome P450 isoenzymes by
selected tropical medicinal herbs-Implication for herb–drug
interactions. Food Sci Nutr, 2019;7:44–55.
64. Smith M, Lin KM, Zheng YP. PIII-89 an open trial of
nifedipine-herb interactions: nifedipine with St John‘s wort,
ginseng or ginkgo biloba. Clin Pharmacol Ther, 2001;69:P86
65. Sridar С, Goosen T, Kent U et al. Silybin Inactivates
Cytochromes P450 3A4 and 2C9 and Inhibits Major
Hepatic Glucuronosyltransferases. Drug Metab Dispos,
2004;32(6):587-94.
66. Sugimoto K, Ohmori M, Tsuruoka S et al. Dierent eects
of St John‘s wort on the pharmacokinetics of simvastatin and
pravastatin. Clin Pharmacol Ther, 2001;70(6):518-24.
67. Teelucksingh S, Mackie AD, Burt D et al. Potentiation of
hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid. Lancet,
1990;335(8697):1060–3.
68. Treasure J. Herbal Pharmacokinetics: A Practitioner Update
With Reference to St. John‘s Wort (Hypericum perforatum)
Herb-Drug Interactions. 2000, 31p.
69. Vermani M, Milosevic I, Smith F. Herbs for mental illness:
Eectiveness and interaction with conventional medicines. J
Fam Pract, 2005;54(9):789-800.
70. Wan CK, Tse AK, Yu ZL et al. Inhibition of cytochrome P450
3A4 activity by schisandrol. A and gomisin A isolated from
Fructus Schisandrae chinensis. Phytomedicine: International
Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology, 2010;17(8-
9):702-705.
71. Wang Z, Gorski JC, Hamman MA et al. The Eects of St
John‘s Wort (Hypericum Perforatum) on human cytochrome
P450 activity. Clin Pharmacol Ther, 2001;70(4):317-26.
72. Wang LS, Zhou G, Zhu B et al. St John‘s wort induces both
cytochrome P450 3A4-catalyzed sulfoxidation and 2C19-
dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther,
2004;75(3):191-7.
73. Wang Y, Gho WM, Chan FL et al. The red clover (Trifolium
pratense) isoavone biochanin A inhibits aromatase activity
and expression. Br J Nutr, 2008;99(2):303-10.
74. Waxman DJ. Steroid Hormones and other Physiologic
Regulators of Liver Cytochromes P450: Metabolic Reactions
and Regulatory Pathways. Advances in Molecular and Cell
Biology, 1996;14:341-74.
75. WHO Traditional Medicine Strategy 2002–2005. https://www.
who.int/medicines/publications/traditionalpolicy/en/
76. Yang CS, Chhabra SK, Hong JY et al. Mechanisms of
Inhibition of Chemical Toxicity and Carcinogenesis by Diallyl
sulde (DAS) and related compounds from Garlic. J Nutr,
2001;131(3s):1041S-5S.
77. Yin O Q, Tomlinson B, Chow MS. Prediction and mechanism
of herb-drug interaction: eect of gingko biloba on omega zole
in Chinese subjects. Paper presented at the annual meeting of
the American Society of Clinical Pharmacology, Washington,
DC, 2003. Abstract in Clin Pharmacol Ther, 2003; P94.
78. Yue QY, Bergquist C, Gerden B. Safety of St John‘s wort
(Hypericum perforatum). Lancet, 2000;355:576.
79. Murakami Y, Tanaka T, Murakami H et al. Pharmacokinetic
modelling of the interaction between St. John’s wort and
ciclosporin A. Br J Clin Pharmacol, 2006;61(6):671–76.
80. Zhou S, Gao Y, Jiang W et al. Interactions of herbs with
cytochrome P450. Drug Metab Rev, 2003;35(1):35-98.
81. Zhou S, Chan E, Pan SQ, Huang M, Lee EJ. Pharmacokinetic
interactions of drugs with St John‘s wort. J Psychopharmacol,
2004;18(2):262-76. Review.
82. Zou L, Harkey MR, Henderson GL. Eects of herbal
components on cDNA-expressed cytochrome P450 enzyme
catalytic activity. Life Sci, 2002;71:1579-89.
 Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Илияна Янева, д.м.
Национален център по обществено здраве
и анализи
бул. „Акад. Иван Евст. Гешов“ 15
София 1431
тел. + 359 2 8056 340
e-mail: alternativemed@ncpha.government.bg