MODELO DE LA SICKLEMIA CON COEFICIENTES PERIÓDICOS CON UN CASO CRÍTICO COMBINADO

Abstract

RESUMEN En trabajos anteriores de modelación de la sicklemia se presentan modelos autónomos que simulan el proceso, no obstante como las crisis de la enfermedad se presentan de forma periódica, ya se presentó un modelo no autónomo, en particular periódico en general. En el presente trabajo se continúa trabajando con ese modelo que simula la formación de polímeros en la sangre en forma periódica, cuando aparece un caso crítico combinado, pues aparece un valor propio nulo y un par de valores propios imaginarios puros; esto permite una simulación más exacta del proceso de formación de polímeros; para este caso se desarrolla la herramienta matemática necesaria para su tratamiento cualitativo, y se dan conclusiones con relación al comportamiento de la enfermedad. Palabras clave: Modelo, caso crítico, sistema no autónomo. ABSTRACT In previous works were presented autonomous model that simulate the process. However, crises present themselves periodically. The model presented in this study simulates the formation of polymers in the form of periodic blood. The particular critical cases are analyzed, the first, when a null eigenvalues appears and the second, when shown a pair of pure imaginary eigenvalues. Conclusions regarding the disease and a mathematical tool are made and designed for your qualitative treatment. INTRODUCCIÓN La formación de largas cadenas de proteínas es la llave un grupo de enfermedades, entre las que se encuentra la Anemia Drepanocítica o Sicklemia, que es genética frecuente en el mundo, provocando una anemia hemolítica con una intensidad variable pero habitualmente grave. Esta constituye un modelo genuino de enfermedad molecular (EATON-HOFRICHER, 1990), desde los niveles de la estructura y de la acción genética hasta el síndrome clínico final en el paciente. En la actualidad el desarrollo de la Biología Molecular, la Tecnología, la computación y sus aplicaciones en la medicina han permitido el estudio de Sistemas Complejos. En particular la formación de cadenas de proteínas, en

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MODELO DE LA SICKLEMIA CON COEFICIENTES PERIÓDICOS CON UN CASO CRÍTICO
COMBINADO
Antonio I. Ruiz1, Sandy Sánchez2, Adolfo Fernández2, Edilson de C.Filho1
Email: iruiz2005@yahoo.es, sandys@csd.uo.edu.cu, adolfo@csd.uo.edu.cu, dilsofilho@hotmail.com
1Universidade do Estado do Amazonas, Centro de Estudos Superiores de Tabatinga, Tabatinga AM, Brasil.
2Facultad de Matemática y Computación, Universidad de Oriente, 90500, Santiago de Cuba, Cuba.
RESUMEN
En trabajos anteriores de modelación de la sicklemia se presentan modelos autónomos que simulan el proceso, no
obstante como las crisis de la enfermedad se presentan de forma periódica, ya se presentó un modelo no autónomo,
en particular periódico en general. En el presente trabajo se continúa trabajando con ese modelo que simula la
formación de polímeros en la sangre en forma periódica, cuando aparece un caso crítico combinado, pues aparece un
valor propio nulo y un par de valores propios imaginarios puros; esto permite una simulación más exacta del proceso
de formación de polímeros; para este caso se desarrolla la herramienta matemática necesaria para su tratamiento
cualitativo, y se dan conclusiones con relación al comportamiento de la enfermedad.
Palabras clave: Modelo, caso crítico, sistema no autónomo.
ABSTRACT
In previous works were presented autonomous model that simulate the process. However, crises present themselves
periodically. The model presented in this study simulates the formation of polymers in the form of periodic blood.
The particular critical cases are analyzed, the first, when a null eigenvalues appears and the second, when shown a
pair of pure imaginary eigenvalues. Conclusions regarding the disease and a mathematical tool are made and
designed for your qualitative treatment.
Keywords: Model, critical case, autonomous system
INTRODUCCIÓN
La formación de largas cadenas de proteínas es la llave un grupo de enfermedades, entre las que se encuentra
la Anemia Drepanocítica o Sicklemia, que es genética frecuente en el mundo, provocando una anemia hemolítica con
una intensidad variable pero habitualmente grave. Esta constituye un modelo genuino de enfermedad molecular
(EATON-HOFRICHER, 1990), desde los niveles de la estructura y de la acción genética hasta el síndrome clínico
final en el paciente.
En la actualidad el desarrollo de la Biología Molecular, la Tecnología, la computación y sus aplicaciones en
la medicina han permitido el estudio de Sistemas Complejos. En particular la formación de cadenas de proteínas, en

un proceso de polimerización, son consideradas enfermedades de origen molecular, Crespo, Roch, Damas y Martis
(2012); Bernacki, Murphy (2009), entre estas enfermedades se encuentra la AD o Sicklemia.
Los estudios experimentales efectuados por diversas técnicas y el desarrollo de otras ciencias, ha impuesto la
necesidad de explicar el comportamiento de la enfermedad partiendo de la evaluación molecular, (EATON-
HOFRICHER, 1990), (FERRONE, 2007), (VEKILOV, 2007), buscando los parámetros y sus relaciones o
comportamientos que permitan realizar implicaciones del desarrollo de la enfermedad o del estado del paciente.
Una de las vías de acortar estos análisis es precisamente realizar la modelación matemática de dichos procesos,
(MORRIS-WATZKY-FINKE, 1974), por lo que es necesario encontrar una representación paramétrica ya sea
numérica, cualitativa o gráfica que indique los mecanismos de acción de la polimerización, y de esta forma poder
descifrar los vínculos entre lo molecular y la sintomatología.
Entre los primeros trabajos para describir la enfermedad por medio de sistemas de ecuaciones diferenciales,
se pueden indicar, los desarrollados por Ruiz y Cabal en (CABAL-RUIZ, 2008-1) y (CABAL-RUIZ, 2008-2), donde
presentan un modelo cinético autónomo para realizar las descripciones clínicas. Una descripción más detallada de las
interacciones entre los diversos estados de la Hb se presenta en (SÁNCHEZ-RUIZ-FERNÁNDEZ-CABAL, 2004),
donde los autores desarrollan de manera detallada un caso particular del modelo presentado por Ruiz y Cabal,
llegando a conclusiones parciales de la enfermedad.
Una Generalización a este modelo se presenta en (SÁNCHEZ-RUIZ-FERNÁNDEZ, 2012), donde los
autores desarrollan la teoría general para la estabilidad de un modelo autónomo de cuarto orden para describir
interacciones entre los estados de la hemoglobina (Hb S).
Todos los estudios de los modelos anteriormente descritos se usan sistemas con coeficientes constantes como
una primera aproximación a la modelación de la Anemia Drepanocítica. No obstante si tenemos en cuenta en los
estados de la hemoglobina (oxigenada y desoxigenada), el ciclo de vida natural de los glóbulos rojos normales es de
128 días y de 15 a 28 días para los glóbulos de los pacientes drepanocíticos, además que las interacciones de la
hemoglobina en cada estructura tiene un carácter dinámico, y teniendo en cuenta que en general en el proceso de
desarrollo de la enfermedad las crisis se presentan de forma periódica, para llegar a un modelo con una exactitud
mayor en Sánchez. S., Fernández. A. A, Luna. A., Ruiz. A. I., y Carvalho. E. F. (2014), se presenta un modelo
periódico en general. Introduciendo además la transformación de este a un sistema con la matriz de la parte lineal
autónoma, llegando así a una mejor descripción del proceso.
DESARROLLO
En el proceso de formación de polímeros en la sangre estarán presentes las siguientes variables y parámetros:
: Concentración de desoxi Hb S en estado de monómeros o formando parte de unidades estructurales
defectuosas.

: Concentración de desoxi Hb S en polímeros.
: Concentración de desoxiHb S en dominios.
: Concentración oxi Hb S, depende de la presión parcial de oxígeno en la sangre y el tiempo .
: Coeficiente de la reacción de polimerización.
Coeficiente de la reacción de despolimerización en microtúbulos.
: Coeficiente de reacción de oxi Hb S en microtúbulos.
: Coeficiente de la reacción de cristalización por la interacción de monómeros de desoxiHb S, en el caso positivo se
favorece la cristalización, y en caso contrario la descristalización.
: Coeficiente de la reacción de cristalización por la interacción de los polímeros, en el caso positivo se favorece la
cristalización, y en caso contrario la descristalización.
: Número de moléculas de Hb S que forman la unidad estructural de los polímeros.
: Coeficiente de reacción de oxi Hb S en estado de monómeros.
: Coeficiente de reacción de oxigenación, a partir de monómeros de desoxi Hb S.
: Coeficiente de reacción de oxigenación a partir de polímeros defectuosos.
: Número de moléculas de Hb S que forman la unidad estructural de los dominios.
Concentración total de Hb S.
Experimentalmente se ha probado que la variación de la concentración de la hemoglobina desoxigenada en
un tiempo cualquiera va a depender tanto de la concentración de la Hb oxigenada, como de la concentración de la
Hb desoxigenada así como de los polímeros. De forma similar para la concentración de los polímeros y de la
hemoglobina oxigenada. Para el caso de los dominios por ser una estructura irreversible, ni su variación ni las antes
mencionadas dependerán de ellas, por eso los segundos miembros del modelo no dependerán de la variable .
De esta forma nuestra propuesta de modelo para este proceso es el siguiente:










+
+
++
=
+
=
+
−−
+−
=
−+
−
+−
=
w
ns
r
nky
lxw
nEyx
m
C
z
y
t
R
x
tP
sw
yk
mEy
y
tnR
x
tnP
rwx
l
Cx
)
(
'
'
)
,
(
),
()
(
'
)
,
()
,(
)
('
(1)
Con la ecuación de conservación de masa
() () () ( ,) .xtnytmztwpt N++ + =
(2)
Donde,
∑
=
=
M
i
i
i
xtaxtP
2
)(),(
es la función de polimerización y
∑
=
=
L
j
j
j
ytbytR
2
)(),(
es la función de
despolimerización.
Observación: Los parámetros y en particular pueden ser iguales. Aquí es la presión parcial de oxígeno, la cual
es variable en condiciones en vivo. No obstante la gran mayoría de los estudios experimentales realizados para
estudiar la cinética de la polimerización se han desarrollado (in vitro), lo cual equivale a que en la mayoría de estos la
presión parcial de oxígeno permanece constante.
Dentro del proceso general son interesantes determinados casos particulares para los que se puede llegar a
conclusiones más claras del estado de la enfermedad; en este sistema aparecen casos críticos que serán estudiados de
forma independiente, aquí nos referiremos al caso: cuando el sistema (1) presenta un par de valores propios
imaginarios puros, un valor propio nulo y el otro es real negativo, en este caso se propone reducir el sistema a la
forma cuasi-normal combinada.
Consideraremos el caso en que, se tienen los valores propios y; por medio de la transformación lineal
no degenerada el sistema (1) se reduce a un sistema de la forma,







+=
+−=
+=
=
),,,
('
),,,
,('
),
,,,('
)
,,,,('
43
21444
432
1333
432122
2
432
111
xxx
xtXxx
x
xxxtXx
ix
xxxx
tXxix
x
xxxtXx
λ
σ
σ
(3)
Donde es la hemoglobina cristalizada, es la hemoglobina desoxigenada, es la hemoglobina en forma
de polímero y es la hemoglobina oxigenada; se supone además que las series,
4,3,2,1),,
,,,( 4321 =ixxxxt
Xi
admiten la siguiente representación,

.
,4,3,2,1,)(),,,,(
4321
24321
)(
4321
4321
ppppp
ixxxxtXxxxxtX
p
pppp
p
i
+++=
==
∑
≥
Para conseguir simplificar el sistema (3) y obtener conclusiones más precisas con relación al comportamiento
de la enfermedad, presentamos los siguientes resultados.
Teorema 1: El cambio de variables,







+=
+=
+=
++=
),(
),(
),(
),,,,(),(
1444
1333
1222
432111111
ythyx
ythyx
ythyx
yyyythythyx
(4)
transforma el sistema (3) al sistema,







+=
+−
=
+=
=
),,
,,
('
),
,
,,
('
)
,,
,,(
'
)('
432
144
4
43
213
33
43
212
22
111
yy
y
yt
Y
yy
y
yyy
tY
yiy
y
y
yytY
yiy
y
Yy
λ
σ
σ
(5)
Donde , y son series tales
que, se anulan para . Además
),,,,
(,,4
,3,
2,1),,(
432111
yyy
ythyiyth
i
=
son periódicas de período
π
2
respecto a t.
Demostración: Derivando la transformación (4) a lo largo de las trayectorias de los sistemas (3) y (5) se obtiene el
sistema de ecuaciones,











∂
∂
+=++
∂
∂
−=++
∂
∂
−=+−
=++−++
1
1
4
4
444
1
1
3
3333
1
1
2
2222
43211143211
'
'
'
),,,,(])[(''
Y
y
h
XYzh
Y
y
h
XYhih
Y
y
h
XYhih
yyyytGYhpipphh
λ
σ
σ
λσ
(6)
Donde,

4
4
1
3
3
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1432
),,,( Y
y
h
Y
y
h
Y
y
h
Y
y
h
Y
y
h
X
zzztG ∂
∂
−
∂
∂
−
∂
∂
−
∂
∂
−
∂
∂
−=
.
Para determinar las series que intervienen en los sistemas y en la transformación, separaremos los
coeficientes de las potencias de grado
),,,(
4321
ppppp =
en los dos siguientes casos:
I) Haciendo en el sistema (6) , es decir para
)0,0,0,(
1
pp =
se obtiene el sistema,













∂
∂
−+=
+
−
∂
∂
−+=+
+
∂
∂
−
+=+−
∂
∂
−+
=
+
1
1
4
4321
144
44
1
1
3
4
32
113333
1
1
2
4
32
11
2222
1
1
1
4321111
)
,,,
,('
),,,,('
),
,,,('
),,,
,(
'
Y
y
h
hhh
hyt
XY
hh
Y
y
h
hhhhytXY
hi
h
Y
y
h
h
hhhytXYhih
Y
y
h
hhhh
y
tX
Y
h
λ
σ
σ
(7)
La integral de la primera ecuación está dada por,
1
011
)()( tY
dttFth
t
−=
∫
Donde
.),,,,( 1
1
1
1432111 Y
y
h
XhhhhytF ∂
∂
−=+
Para que
)
(
1
th
sea
π
2
–periódica es necesario y suficiente que,
∫
=
π
π
2
011
)(
2
1dttFY
Esto permite el cálculo de los coeficientes de,
1
h
y
1
Y
.
Para el cálculo de
2
h
,
3
h
y
4
h
se hace uso de las siguiente expresión,
ττ
π
τσπσ
dF
eet
hi
t
t
tii
i)()1(
)( 2)
(12
∫
+
−−
−−=
Donde
.),,,( 1
1
2
432 Y
y
h
YXzzztF iii ∂
∂
−−=
)3,2( =
i

ττ
π
τλπλ
dFeeth
t
t
t
)()1()(
4
2)(12
4
∫
+
−−−
−=
Donde
.),,,,( 1
1
4
44432114 Y
y
h
YXhhhhytF ∂
∂
−−=+
II) Para el caso cuando e del sistema (6) se deduce que,
4
4
1
3
3
1
2
2
1
1
1
1
11
1
432
1
])[(' Y
y
h
Y
y
h
Y
y
h
Y
y
h
XYhpipph ∂
∂
−
∂
∂
−
∂
∂
−
∂
∂
−=+−−+
λσ
,
22
YX =
,
33 YX =
.
44 YX =
Debido a que las series del sistema (3) son expresiones conocidas el sistema anterior permite calcular las
series, y lo que prueba la existencia del
cambio de variables.
Teorema 2: El cambio de variables,







+=
+
+=
+
+=
=
),,
(
),,
,()
,,(
),
,,()
,,(
3
2444
4
32
0
321
333
4
32
0
2
32222
11
z
zthz
y
zzz
thzzth
zy
z
zzth
zzthz
y
zy
(8)
transforma el sistema (5) a la forma cuasi-normal combinada,







+=
+−=
+=
=
),,,,('
)('
)('
)('
4321444
21333
32222
111
zzzztZzz
zzPzziz
zzPzziz
zZz
λ
σ
σ
(9)
Donde
),,,(
432
0
2
zzzth
,
),,,( 43
2
0
3zzzth
y
),,,(
4324
zzztZ
se anulan para .
Demostración: Derivando la transformación (8) a lo largo de las trayectorias de los sistemas (5) y (9) se obtiene el
sistema de ecuaciones,








=−−+
=+−++−++
=+−+−−++
=
),,,(])[('
),,,,('])[(]1[''
),,,,(])[(]1[''
4,321
4
4324
4321
3
0
3432332
0
33
4321
2
0
2432232
0
22
11
zzzztGhipph
zzzztGhpipphipphh
zzzztGhpipphipphh
YZ
λσ
λσσ
λσσ
(10)
Para determinar los coeficientes de las series dividiremos el sistema (10) en dos casos:
Caso 1) Haciendo en (10) , se tiene el siguiente sistema,











∂
∂
−
∂
∂
−=
−
−
+
∂
∂
−
∂
∂
−
−
=+
−+
∂
∂
−
∂
∂
−
−=
−
−+
=
Pz
z
h
Pz
z
h
Y
h
i
p
ph
P
z
z
h
P
z
z
h
P
zY
h
ip
ph
P
z
z
h
P
z
z
h
P
zY
h
ip
p
h
YZ
3
3
4
2
2
4
44
3
2
4
3
3
3
2
2
3
3
3
33
23
3
3
2
2
2
2
2
2
23
22
11
]
)
[('
)
]
1[
'
]
1
['
λ
σ
σ
σ
(11)
Este sistema permite determinar los coeficientes de las series
En este caso las ecuaciones de resonancia para la segunda ecuación es
032
)1( ipipp =−−
σ
, pero por la
irracionalidad de
σ
se tiene que
0
0
=p
. De aquí se deduce la forma que adopta P, de forma semejante para
P
en
la tercera ecuación.
Caso 2) Cuando se calculan las series
),,,( 432
0
2zzzth
,
),,,(
432
0
3
zzzth
y
),,,(
4324
zzztZ
por medio del
siguiente sistema de ecuaciones,











=
∂
∂
−
∂
∂
−
∂
∂
−=+−+
∂
∂
−
∂
∂
−
∂
∂
−=+−+
44
4
4
0
3
3
3
0
3
2
2
0
3
3
0
3432
0
3
4
4
0
2
3
3
0
2
2
2
0
2
2
0
2432
0
2
])[('
])[('
YZ
Z
z
h
Pz
z
h
Pz
z
h
Yhpipph
Z
z
h
Pz
z
h
Pz
z
h
Yhpipph
λσ
λσ
(12)
En este caso no existe la posibilidad de resonancia, pues
0<
λ
, y así las expresiones para el cálculo de
0
2
h
y
0
3
h
son similares a las de
2
h
,
3
h
y
4
h
para el teorema 1. Queda así demostrado el teorema.

Teorema 3: Si los valores propios de la matriz son tales que
σ
es irracional, y
0
<
λ
, entonces los sistemas (3) y
(9) son analíticamente equivalentes.
Demostración: Debido a que,
σ
es irracional, y
0<
λ
se tiene que los coeficientes de
)4,3,2(, =ihi
en (7) serán
siempre tales que su módulo es mayor que un
ε
dado y será aplicable el método mayorante de Cauchy. De igual
forma para los coeficientes
1
h
, los de
)4,3,2(, =ihi
en (11) y los de
)
3,
2(
,
0
=
i
h
i
en (12). Esto garantiza la
convergencia de las series que aparecen en las transformaciones de coordenadas y la de las series que intervienen en
los sistemas; concluyéndose así la equivalencia analítica entre el sistema inicial (3) y la forma cuasi-normal
combinada (9).
En el sistema (9) la función tiene la siguiente forma:
y
Teorema 4: Si impar y , entonces las trayectorias del sistema (9) son asintóticamente
estables, en caso contrario son inestables.
Demostración
Sea la función de Lyapunov definida positiva,
22
14
1234 23
(, , , ) 22
zz
Vz z z z zz=++
Derivando
V
respecto a a lo largo de las trayectorias del sistema (9) se obtiene:
),,,,()()()(
43214
2
4323232323232111
zzzztZzzzzPzzzzPzzzzizzizZz
dt
dV ++++−+=
λσσ
Como , el producto por lo tanto se obtiene que:

Donde la expresión contiene potencias de grado superior a las indicadas anteriormente en la
derivada de la función ), lo cual garantiza que su derivada es definida negativa.
CONCLUSIONES:
Por las características del problema considerado es natural que aparezca el caso crítico analizado. La forma cuasi-
normal combinada permite sin grandes dificultades hacer un estudio cualitativo de las trayectorias del sistema. Los
teoremas uno y dos dan el proceso a seguir para que el sistema original sea simplificado en aras de encontrar un
mejor tratamiento del proceso estudiado. Si impar y , la enfermedad se mantendrá en un
estado basal en un tiempo posterior al análisis realizado. Si no se dan las condiciones antes indicadas se deben tomar
las medidas profilácticas necesarias para cambiar el cuadro e impedir un desenlace fatal como consecuencia de la
enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA:
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Aggregation Studies. Biophysical Journal, 96, (2009) 2871 - 2887.
Cabal-Mirabal, Carlos; Ruiz-Chaveco, Iván. “A model of the Molecular Aggregate Processes of Hemoglobin S.
Absence of Crystallization”, Rev. Integr. Temas Mat. 26 (2008), No. 1, pp 13--22.
Cabal-Mirabal, Carlos; Ruiz-Chaveco, Iván. “A mechanism of crystallization process of hemoglobin S”, Rev. Integr.
Temas Mat. 26 (2008), No. 2, pp 43--57.
Crespo, R., Rocha, F. A., Damas, A. M., y Martis, P. M. Molecular Bases of Disease: A generic Crystalization - Like
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