Prevention of venous thromboembolism in cancer patients

Full text

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2017 71
В Российской Федерации ежегодно впервые выявляется бо-
лее 500 тыс. больных со злокачественными новообразованиями, а
на учете состоит около 3 млн человек [1]. Из их числа в течение
первого года после постановки диагноза умирают около полови-
ны больных, и второй по частоте причиной смерти являются ве-
нозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). Тромбозы вен
представляют собой одну из самых важных причин инвалидности
и смертности онкологических больных. Риск ВТЭО у этой кате-
гории в 2—20 раз выше, чем у пациентов без злокачественных
новообразований [2]. По данным зарубежных исследований, в
течение 2 лет от постановки диагноза частота венозных тромбо-
эмболий (ВТЭ) составляет от 0,8 до 8% в общей популяции онко-
логических пациентов. В недавнем исследовании показано, что у
18% онкологических больных отмечены бессимптомные ВТЭ,
что увеличивало в 2,4 раза риск смертности в течение 9 мес после
обнаружения [3]. Наиболее часто ВТЭО встречаются у больных с
новообразованиями головного мозга, легких, матки, мочевого
пузыря, поджелудочной железы, желудка, почек [4]. Смертность
в группе онкологических больных, страдающих венозной тром-
боэмболией, составляет 26% против 4% без нее [5].
В патогенезе ВТЭО основную роль играет система гемоста-
за, которая, с одной стороны, поддерживает нормальные реоло-
гические свойства крови в физиологических условиях и обеспе-
чивает перфузию тканей организма, с другой — реагирует взрыв-
ным образом на повреждение целостности сосудистой стенки и
обеспечивает остановку кровотечения в месте повреждения. На-
рушение баланса гемостаза может не только приводить к крово-
излияниям, но и угрожать тромбозами [6].
Более 100 лет назад Р. Вирхов описал 3 основных фактора,
которые важны при развитии тромбоэмболии: венозный застой,
активация свертывания крови и повреждение сосудистой стенки.
Склонность онкологических больных к тромбозам опреде-
ляется рядом причин. Многие клетки рака продуцируют ткане-
вый тромбопластин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая
транспептидаза). Борьба организма сопровождается ростом со-
держания фактора некроза опухоли, интерлейкинов, γ-интер-
ферона, оказывающих провоспалительное действие и способных
повреждать эндотелий, снижая его противотромботические
свойства. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая и
гормональная терапия, повреждающая как опухолевые клетки с
выходом прокоагулянтов в кровоток, так и эндотелий. Сам по се-
бе рост опухоли может приводить к сдавлению сосудов и их ин-
фильтрации и как следствие — к замедлению кровотока и созда-
нию условий для тромбообразования. В значительной мере уве-
личивает риск тромбоза оперативное вмешательство [7].
Немаловажную роль в предрасположенности к развитию
ВТЭО играют генетические дефекты, среди которых наиболее
распространенным является полиморфизм фактора V (Лейде-
новская мутация). Фактор V свертывания крови является белко-
вым кофактором при образовании тромбина из протромбина.
© Коллектив авторов, 2017
doi: 10.17116/onkolog20176171-75
Профилактика венозных тромбоэмболий у онкологических больных
П.А. СУВОРИН1, В.Э. ХОРОНЕНКО1, П.А. ЖАРКОВ2, Д.С. БАСКАКОВ1
1Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва, Россия; 2Федеральный научно-клинический центр детской
гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва, Россия
Представлен обзор последних исследований, посвященных проблеме венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО)
в онкохирургии. Особое внимание уделено данным, связанным с поиском наиболее информативных лабораторных по-
казателей, которые могут служить предикторами ВТЭО. Также описан новый, перспективный лабораторный тест — тест
тромбодинамики. Исследования показали его эффективность и удобство в интерпретации данных при оценке системы
гемостаза и особенно при гиперкоагуляционных состояниях.
Ключевые слова: тромбоз, гемостаз, профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, тромбоэластография,
тест тромбодинамики.
Prevention of venous thromboembolism in cancer patients
P.A. SUVORIN1, V.E. KHORONENKO1, P.A. ZHARKOV2, D.S. BASKAKOV1
1P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Branch, National Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia,
Moscow, Russia; 2Dmitry Rogachev Federal Research-and-Clinical Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology, Moscow,
Russia
The paper gives an overview of recent investigations dealing with the problem of venous thromboembolic events (VTEEs) in cancer
surgery. Particular emphasis is placed on the data related to a search for the most informative laboratory indicators that may serve
as predictors for VTEEs. Thrombodynamics assay, a new promising laboratory technique, is also described. Investigations have
shown its effectiveness and ease in data interpretation when evaluating the hemostatic system and especially in hypercoagulable
states.
Keywords: thrombosis, hemostasis, prevention of venous thromboembolic events, thromboelastography, thrombodynamics assay.
Суворин Павел Андреевич — мл. науч. сотр. отд. анестезиологии и
реанимации; e-mail: anestdoc@gmail.com

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2017
72
Полиморфизм G1691A Leiden (аминокислотная замена Arg (R) →
Gin (Q) в позиции 506) является показателем риска развития ве-
нозных тромбозов. Эта мутация придает устойчивость активной
форме фактора V к расщепляющему действию протеина С, что
приводит к гиперкоагуляции. В проспективном исследовании у
онкологических больных при максимальном периоде наблюде-
ния 2 года обнаружено, что частота возникновения ВТЭО в слу-
чае выявленной мутации составляла 13,9% против 7,6% без нее.
Через 6 мес соотношение было 13 и 5,7%, а через 1 год соответ-
ствующие риски — 15 и 7,3% [8].
В развитии ВТЭ, включающих в себя как тромбозы глубоких
вен, так и тромбоэмболии легочной артерии, важную роль игра-
ют факторы риска. Их можно разделить на 2 группы: клиниче-
ские и биохимические. К клиническим факторам риска относят-
ся факторы, связанные с состоянием пациента, опухолевым про-
цессом и лечением. К первым относят пожилой возраст, расовую
принадлежность, наличие сопутствующих заболеваний и тром-
бозов в анамнезе, ко вторым — время от установления диагноза,
первичный очаг и его гистологическую форму, распространен-
ность процесса, при этом первичный очаг считается наиболее
важным. Наиболее высокий риск тромбозов наблюдается у боль-
ных с опухолями поджелудочной железы, головного мозга и же-
лудка, относительно высокий риск у пациентов со злокачествен-
ными новообразованиями почек, матки, мочевого пузыря, легко-
го, кишечника, крови, наименьший риск при раке молочной,
предстательной желез [5, 9]. По данным зарубежных исследова-
ний, при отдаленных метастазах риск ВТЭ увеличивается
20-кратно [10, 11]. Также отмечено, что у больных с локализован-
ной формой рака, регионарными и отдаленными метастазами в
течение 6 мес наблюдения повышается риск тромбозов на 2,1, 6,5
и 6% соответственно [9, 10]. В течение 3 мес с момента установки
диагноза риск ВТЭО повышен [5, 10]. К факторам, связанным с
лечением, относят хирургическое вмешательство, химиотера-
пию, использование стимуляторов эритропоэза, центрального
венозного катетера и кава-фильтра. Так, у пациентов, перенес-
ших обширные оперативные вмешательства по поводу рака, еже-
годно риск развития ВТЭ увеличивается на 4%, а вероятность
летального исхода у этих больных — в 5 раз по сравнению с боль-
ными без ВТЭ [12]. Больные со злокачественными новообразова-
ниями, перенесшие оперативное вмешательство, имеют в 2 раза
выше риск развития послеоперационной ВТЭ и в 3 раза — фа-
тальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) по сравнению
с больными, оперированными по поводу доброкачественных но-
вообразований [4]. В метаанализе, проведенном W. Saber и соавт.,
центральный венозный катетер, установленный в подключичную
вену, а также неправильное положение его конца являются неза-
висимыми факторами риска ВТЭ [13]. В настоящее время среди
биологических маркеров, увеличивающих риск ВТЭ, выделяют
уровень лейкоцитов, превышающий 11∙109/л, гемоглобина ниже
100 г/л, а тромбоцитов 350∙109/л и более. Уровни D-димера и
р-селектина также являются независимыми предикторами ВТЭ
[14, 15]. Повышенный уровень D-димера в крови напрямую сви-
детельствует об активно протекающих процессах фибринолиза и
косвенно — о произошедшем тромбообразовании. Тест имеет
высокую чувствительность, но низкую специфичность. Образо-
вание фибрина и соответственно высокий уровень D-димера воз-
можны при многих состояниях, в том числе при воспалении, опу-
холях, перенесенных оперативных вмешательствах, а также у по-
жилых больных [16]. Ранее A. Khorana и соавт. разработали мо-
дель оценки риска, в которую включено 5 основных параметров:
локализация процесса, уровень тромбоцитов, гемоглобина, лей-
коцитов, индекс массы тела. В дальнейшем эту модель было
предложено расширить и включить показатели уровня p-селек-
тина и D-димера. В расширенной оценке риска за повышение
данных показателей присваивалось по 1 баллу. Предложенный
ориентировочный уровень р-селектина составил 53,1 нг/мл и бо-
лее, D-димера — 1,44 мкг/мл и более. Показатели основаны на
данных собственного клинического опыта [17]. В исследовании в
рамках CATS обнаружено, что уровень активности фактора VIIIa
коррелирует с частотой ВТЭ у онкологических больных, однако
его значимость уменьшается с возрастом [18]. Суммарная вероят-
ность развития ВТЭ в течение 6 мес от начала наблюдения соста-
вила 14% у больных с повышенным уровнем фактора и 4% — с
нормальным. У больных, которым планируется проведение хи-
миотерапии, прогностически значимо повышение исходного
уровня активности фактора VIII и снижение протеина С [19]. За
последние 7 лет проведено несколько исследований, в которых
выявлена связь частоты развития ВТЭ со средним объемом тром-
боцитов, однако результаты противоречивые, что требует даль-
нейших исследований [20, 21]. В проблематике развития ВТЭО
представляет интерес тканевый фактор (ТФ), который обнару-
жен во многих раковых клетках и микрочастицах, высвобождаю-
щихся из этих клеток и циркулирующих в кровяном русле. В ис-
следованиях бедной тромбоцитами плазмы крови, взятой у онко-
логических больных в течение 24 ч после установки диагноза
ВТЭ, активность микрочастиц с ТФ составила 3,8±1,7 пг/мл про-
тив 0,6±0,4 пг/мл без тромбозов [22].
У больных, страдающих раком поджелудочной железы, обна-
ружено, что при увеличении уровня микрочастиц с ТФ ≥2,5 пг/мл
средняя медиана выживаемости составила 98 дней против 231 дня
у больных с уровнем ТФ ≤2,5 пг/мл [23]. В данном исследовании
при многофакторном анализе повышение уровня микрочастиц с
ТФ ассоциировано как с увеличением частоты ВТЭ, так и смерт-
ности. Однако в проспективном исследовании A. Bharthuar и со-
авт. не обнаружено связи между активностью микрочастиц с ТФ
и будущей ВТЭ у больных раком поджелудочной железы, желуд-
ка, ободочной кишки и мозга. Тем не менее выявлена статисти-
чески значимая связь между активностью микрочастиц с ТФ и
увеличением смертности при раке поджелудочной железы [24].
J. Thaler и соавт. не обнаружили отсутствия взаимосвязи экспрес-
сии ТФ у больных опухолями головного мозга с риском ВТЭ [25].
Клинические признаки ВТЭ: отек, боль по ходу тромбиро-
ванной вены, пальпаторно может ощущаться шнуровидный тяж,
симптомы ТЭЛА как первое проявление.
Основным неинвазивным методом диагностики тромбозов
глубоких вен служит компрессионное ультразвуковое дуплексное
ангиосканирование. Метод позволяет оценить состояние стенок
и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер
тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий), его дис-
тальную и проксимальную границы, проходимость глубоких и
перфорантных вен. В стандартный объем ультразвукового ангио-
сканирования входит исследование подкожных и глубоких вен не
только пораженной тромбозом, но и контралатеральной конеч-
ности для исключения их поражения, часто протекающего бес-
симптомно. Глубокое венозное русло обеих нижних конечностей
осматривают на всем протяжении, начиная от дистальных отде-
лов голени, до уровня паховой связки, а если не препятствует ки-
шечный газ, то исследуют сосуды илеокавального сегмента. При
наличии клиники ТЭЛА и отсутствии ультразвуковых признаков
тромбоза глубоких вен (ТГВ), магистральных вен конечностей,
таза и нижней полой вены следует осмотреть гонадные, печеноч-
ные и почечные вены [16]. Допплерография показала чувстви-
тельность 89%, специфичность 100% и точность 94% для диагно-
стики ТГВ по сравнению с венографией [26].
При распространении тромбоза на илеокавальный сегмент в
случае невозможности определения его проксимальной границы
и характера по данным ультразвукового дуплексного ангиоска-
нирования показано выполнение рентгеноконтрастной ретро-
градной илеокавографии [16].
Для инструментальной диагностики ТЭЛА наиболее опти-
мальным методом является КТ-ангиография. В исследованиях
S. Browne и соавт. уменьшение толщины среза с 5 до 1 мм при
КТ-ангиографии грудной клетки значительно увеличило выяв-
ляемость тромбов в мелких артериях. У 7 из 18 больных с невы-
явленной ТЭЛА тромбы удалось обнаружить только на серии
снимков с шагом в 1 мм [27].
Наиболее распространенным методом профилактики ВТЭО
в послеоперационном периоде является назначение низкомоле-
кулярных гепаринов (НМГ). Считается, что назначение профи-
лактических доз НМГ не требует лабораторного контроля, одна-
ко обширные статистические данные указывают на недостаточ-
ность эффекта либо передозировку [2].
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2017 73
Существует большое количество разнообразных лаборатор-
ных тестов, которые характеризуют состояние различных состав-
ляющих плазменного гемостаза. Тесты системы гемостаза, кото-
рые используются в лаборатории, можно условно разделить на
два вида: локальные и глобальные.
Локальные тесты фиксируют изменения активности или
концентрации отдельных компонентов системы плазменного ге-
мостаза, но при этом не могут охарактеризовать, насколько эти
локальные изменения повлияли (или не повлияли) на общую
способность плазмы больного к образованию сгустка, так как из-
мерения отдельных компонентов свертывающей системы могут
быть сбалансированы за счет компенсаторных изменений других
компонентов. В клинической практике чаще всего используются
тесты АЧТВ, ПВ и МНО. С помощью этих методов определяется
время полного свертывания образца плазмы крови при добавле-
нии вещества-активатора и избытка фосфолипидов в системе
при постоянном перемешивании образца. Данные методы позво-
ляют оценить активность отдельных звеньев системы гемостаза и
обнаружить значительный дефицит факторов (более 40%). Они
обладают низкой чувствительностью и не всегда отражают суще-
ствующие нарушения гемостаза. В первую очередь они нечув-
ствительны к гиперкоагуляционным состояниям системы свер-
тывания крови. Это обусловлено методологическими особенно-
стями тестов [6].
Самым популярным в РФ локальным тестом, основанным
на определении в крови следов-маркеров прошедшего свертыва-
ния или тромболизиса является определение уровня D-димеров.
Они являются специфическими продуктами деградации фибри-
на, входившего в состав тромба, и образуются в процессе лизиса
сгустка крови под влиянием плазмина и некоторых неспецифи-
ческих фибринолитиков. Повышенный уровень D-димера сви-
детельствует постфактум о том, что отложение фибриновых ни-
тей уже произошло и в данный момент идет процесс их фибрино-
лиза, но этот тест не может ничего сказать о повышенной пред-
расположенности к тромбообразованию на момент выполнения
анализа. D-димеры обязательно присутствуют в случае патологи-
ческого тромбообразования, но этот тест не слишком специфич-
ный, т.е. присутствие D-димеров может быть обусловлено и дру-
гими причинами (опухоли, воспаление, инфекционный процесс,
некроз, беременность, пожилой возраст) [6].
К глобальным тестам оценки плазменного гемостаза отно-
сят тромбоэластрографию, тест генерации тромбина и тромбоди-
намику. Основная задача этих тестов — оценить интеграционный
потенциал свертывающей системы крови пациента при образо-
вании сгустка.
Тромбоэластография — старейший из глобальных тестов
гемостаза. Метод регистрирует изменение вязкоупругих свойств
образца крови в процессе свертывания, графически отображая
процесс полимеризации фибрина, а также последующий лизис
сгустка. Главным достоинством тромбоэластографии является
то, что сейчас это единственный доступный глобальный тест,
работающий на цельной крови (это ближе к ситуации in vivo и
позволяет не тратить время на подготовку плазмы). К тому же
тромбоэластография может использовать разнообразные акти-
ваторы свертывания и фибринолиза, позволяя изучать и диаг-
ностировать нарушения разных элементов системы свертыва-
ния.
К недостаткам тромбоэластографии относятся низкая вос-
производимость и высокая вариабельность, низкая чувствитель-
ность. В работе [2] показано, что из-за взаимного исключения
значений тестов до и через 3 ч после инъекции НМГ невозможно
предложить терапевтический интервал значений параметров κ и
α [2, 6].
Тест генерации тромбина определяет кинетику изменения
концентрации тромбина в процессе свертывания крови. Для из-
мерения этой кинетики в плазму добавляется флюорогенный
субстрат, который, будучи расщеплен тромбином, высвобождает
ярко флюоресцирующую молекулу как один из продуктов расще-
пления. Далее решается задача, позволяющая по кинетике кон-
центрации флюоресцентной метки рассчитать концентрацию
тромбина в каждый момент времени.
К недостаткам метода генерации тромбина при клиниче-
ском использовании относятся:
1) проблема стандартизации протокола и реагентов; имеют-
ся 3 коммерчески доступных разновидности теста и множество
модификаций, сделанных для отдельных исследований;
2) сложность постановки (и как следствие нестабильность
результатов), необходимость многочисленных калибровок и кон-
тролей, дороговизна проведения анализа и оборудования по
сравнению со стандартными коагулологическими тестами, таки-
ми как АЧТВ, ПВ [6].
Тест тромбодинамики — новый глобальный тест для диагно-
стики нарушений системы плазменного гемостаза, выявления
рисков кровотечений и тромбообразования. В отличие от осталь-
ных применяемых в клинической практике методов оценки со-
стояния плазменного гемостаза, в которых активация свертыва-
ния происходит одновременно во всем исследуемом объеме плаз-
мы, в основу метода положен принцип локального запуска свер-
тывания на плоской поверхности с нанесенным на нее тромбо-
пластином — активатором свертывания, содержащим тканевый
фактор и липиды. Тем самым достигается имитация поврежде-
ния стенки сосуда и старта формирования в этом месте тромба,
препятствующего кровопотере. В тесте отсутствует перемешива-
ние образца плазмы, характерное для рутинных коагулологиче-
ских методов, вследствие чего появляется возможность наблю-
дать процесс роста фибринового сгустка вглубь образца плазмы.
Так восстанавливаются два разделенных в пространстве процес-
са, происходящие в организме: активация свертывающей систе-
мы у места с поврежденным эндотелием и дальнейшее распро-
странение процесса свертывания в пространстве. Тест тромбоди-
намики позволяет оценивать как качество функционирования
отдельных блоков системы гемостаза, так и функционирование
всей системы плазменного гемостаза в целом [6].
С помощью данного теста у пациентов с идиопатическими
тромбозами глубоких вен нижних конечностей можно достовер-
но выявить группу больных, у которых отсутствует эффект от
проводимой антикоагулянтной терапии нефракционированным
гепарином. Тест имеет высокую чувствительность к определению
неэффективной терапии варфарином, и как следствие, с его по-
мощью можно выявлять пациентов с высоким риском повторно-
го тромбообразования [28].
При исследовании системы гемостаза с помощью теста
тромбодинамики у больных с высоким и крайне высоким риском
ВТЭО после перенесенного оперативного вмешательства, полу-
чающих стандартные профилактические дозы НМГ, отмечено,
что не во всех случаях удается купировать сдвиг в сторону гипер-
коагуляции. Данные теста являются достоверным предиктором
развития послеоперационного тромбоза, а наиболее информа-
тивными показателями обладают величина стационарной скоро-
сти роста сгустка, измеренная в первые часы после оперативного
вмешательства, и начальная скорость роста сгустка, измеренная в
«хвосте» очередной инъекции НМГ [29].
В исследовании, проведенном у больных раком желудка и
колоректальным раком, применение теста тромбодинамики в
раннем послеоперационном периоде позволяло выявлять гипер-
коагуляцию у 26,56% онкологических больных, на основании чего
проводилась коррекция дозы НМГ, что снижало состояние тром-
ботической готовности в послеоперационном периоде (фибрино-
ген 4,76 г/л; р<0,01, и растворимые комплексы фибриномеров
(РФМК) 6,77 мг на 100 мл; р<0,01) и восстанавливало уровень
естественного антикоагулянта (антитромбин 87,34%; р=0,008).
В 6,25% случаев зарегистрировано появление спонтанных сгуст-
ков. Выявлена статистическая зависимость последних с ВТЭО
(р=0,0031) [30].
Таким образом, профилактика и ранняя диагностика ВТЭО
в онкохирургии остается на сегодняшний день нерешенной за-
дачей. Продолжаются поиски наиболее информативных преди-
кторов, позволяющих своевременно оценить риск ТГВ и при не-
обходимости осуществить коррекцию дозы антикоагулянтов.
Несмотря на активную исследовательскую работу в этом направ-
лении, определенные лабораторные показатели, на которые
можно положиться у онкологических больных с исходной гипер-

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2017
74
коагуляцией, пока не найдены. С этой точки зрения, тест оценки
тромбодинамики представляет интерес для исследования, так
как он приближен к ситуации in vivo и высокочувствителен к из-
менениям гиперкоагуляционного статуса пациента, что благода-
ря наличию определенных референсных значений позволяет су-
дить о качестве проводимой тромбопрофилактики. В своей кли-
нике мы активно используем тест для подбора эффективной дозы
антикоагулянта у больных, оперированных по поводу рака пред-
стательной железы, параллельно проводя анализ антиXа-
активности плазмы крови и результатов тромбоэластографии.
Предварительный анализ данных позволяет говорить о высокой
результативности теста для оценки тромбодинамики, однако
окончательные результаты будут представлены в наших дальней-
ших публикациях.
Конфликт интересов отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хороненко В.Э., Суворин П.А., Осипова Н.А., Эльдарха-
нов Д.Р. Тромбогеморрагические осложнения в онкохирур-
гии. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015;4(2):76-80.
doi:10.17116/oncolog20154276-80
2. Шулутко Е.М., Работинский С.Е., Полетаев А.В., Баланди-
на А.Н. Возможности тромбодинамики в оценке гиперкоа-
гуляционных состояний и эффектов антикоагулянтов. Ане-
стезиология и реаниматология. 2014;Приложение.
3. Gary T, Belaj K, Steidl K, Pichler M, Eisner F, Stöger H, et al. As-
ymptomatic deep vein thrombosis and superficial vein thrombosis
in ambulatory cancer patients: impact on short-term survival. Br J
Cancer. 2012;107(8):1244-1248.
doi:10.1038/bjc.2012.401
4. Mandala M, Falanga A, Roila F; On behalf of the ESMO Guide-
lines Working Group. Management of venous thromboembolism
(VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.
Ann Oncol. 2011;22(Suppl.6):vi85-vi92.
5. Königsbrügge O, Pabinger I, Ay C. Risk factors for venous
thromboembolism in cancer: novel findings from the Vi-
enna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Thromb Res.
2014;133(Suppl.2):S39-S43.
doi:10.1016/S0049-3848(14)50007-2
6. Шулутко А.М., ред. Применение теста тромбодинамики для
оценки системы гемостаза. Учебно-методические рекоменда-
ции. М.; 2015.
7. Птушкин В.В. Профилактика тромбоэмболических осложне-
ний в онкологии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2013;1:29-37.
8. Pabinger I, Ay C, Dunkler D, Thaler J, Reitter EM, Marosi C,
et al. Factor V Leiden mutation increases the risk for venous
thromboembolism in cancer patients — results from the Vienna
Cancer And Thrombosis Study (CATS). J Thromb Haemost.
2015;13(1):17-22.
9. Dickmann B, Ahlbrecht J, Ay C, Dunkler D, Thaler J, Scheithau-
er W, et al. Regional lymph node metastases are a strong risk factor
for venous thromboembolism: results from the Vienna Cancer and
Thrombosis Study. Haematologica. 2013;98(8):1309-1314.
doi:10.3324/haematol.2012.073338
10. Khorana AA, McCare KR. Risk stratification strategies
for cancer-associated thrombosis: an update. Thromb Res.
20014;133(Suppl.2):S35-S38.
11. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies,
prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis.
JAMA. 2005;293(6):715-722.
12. Trinh VQ, Karakiewicz PI, Sammon J, Sun M, Sukumar S,
Gervais MK, et al. Venous thromboembolism after major can-
cer surgery: temporal trends and patterns of care. JAMA Surg.
2014;149(1):43-49.
13. Saber W, Moua T, Williams EC, Verso M, Agnelli G, Couban S,
et al. Risk factors for catheter-related thrombosis (CRT) in cancer
patients: a patient-level data (IPD) meta-analysis of clinical trials
and prospective studies. J Thromb Haemost. 2011;9(2):312-319.
14. Ay C, Simanek R, Vormittag R, Dunkler D, Alguel G, Koder S,
et al. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of ve-
nous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna
Cancer and Thrombosis Study (CATS). Blood. 2008;112(7):2703-
2708.
15. Khoury JD, Adcock DM, Chan F, Symanowski JT, Tiefenbach-
er S, Goodman O, et al. Increases in quantitative D-dimer levels
correlate with progressive disease better than circulating tumor
cell counts in patients with refractory prostate cancer. Am J Clin
Pathol. 2010;134(6):964-969.
16. Ассоциация флебологов России. Всероссийское общество
хирургов. Российские клинические рекомендации по диа-
гностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмбо-
лических осложнений. Флебология. 2010;4(2-1):2-37.
17. Ay C, Dunkler D, Marosi C, Chiriac AL, Vormittag R, Si-
manek R, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer
patiens. Blood. 2010;116(24):5377-5382.
doi:10.1182/blood-2010-02-270116
18. Vormittag R, Simanek R, Ay C, Dunkler D, Quehenberger P, Ma-
rosi C, et al. High factor VIII levels independently predict venous
thromboembolism in cancer patients: the cancer and thrombosis
study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(12):2176-2181.
19. Tafur AJ, Dale G, Cherry M, Wren JD, Mansfield AS, Comp P, et
al. Prospective evaluation of protein C and factor VIII in prediction of
cancer-associated thrombosis. Thromb Res. 2015;136(6):1120-1125.
doi:10.1016/j.thromres.2015.10.004
20. Riedl J, Kaider A, Reitter EM, Marosi C, Jäger U, Schwarzing-
er I, et al. Association of mean platelet volume with risk of venous
thromboembolism and mortality in patients with cancer. Results
from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Thromb
Haemost. 2014;111(4):670-678.
21. Braekkan SK, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Størm-
er J, Hansen JB. Mean platelet volume is a risk factor for venous
thromboembolism: the Tromsø Study, Tromsø, Norway. J Thromb
Haemost. 2010;8(1):157-162.
22. Manly DA, Wang J, Glover SL, Kasthuri R, Liebman HA,
Key NS, Mackman N. Increased microparticle tissue factor activ-
ity in cancer patients with venous thromboembolism. Thromb Res.
2010;125(6):511-512.
23. Bharthuar A, Khorana AA, Hutson A, Wang JG, Key NS, Mack-
man N, Iyer RV. Circulating microparticle tissue factor, thrombo-
embolism and survival in pancreaticobiliary cancers. Thromb Res.
2013;132(2):180-184.
24. Thaler J, Ay C, Mackman N, Bertina RM, Kaider A, Marosi C, et
al. Microparticle-associated tissue factor activity, venous throm-
boembolism and mortality in pancreatic, gastric, colorectal and
brain cancer patients. J Thromb Haemost. 2012;10(7):1363-1370.
25. Thaler J, Preusser M, Ay C, Kaider A, Marosi C, Zielinski C, et al.
Intratumoral tissue factor expression and risk of venous thrombo-
embolism in brain tumor patients. Thromb Res. 2013;131:162-165.
26. Markel A, Weich Y, Gaitini D. Doppler ultrasound in the diagno-
sis of venous thrombosis. Angiology. 1995;46(1):65-73.
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2017 75
27. van Es N, Bleker SM, Di Nisio M. Cancer-associated unsuspected
pulmonary embolism Thromb Res. 2014;133(Suppl.2):S172-S178.
28. Крылов А.Ю., Шулутко А.М., Серебрийский И.И., Верхо-
ломова Ф.Ю., Хмырова С.Е., Петровская А.А. Критерии
эффективности антикоагулянтной терапии у больных тром-
бозами глубоких вен нижних конечностей. Ангиология и со-
судистая хирургия. 2015;21(1):36-43.
29. Лобастов К.В., Дементьев Г.И., Сошитова Н.П., Саути-
на Е.В., Коротаев А.Л., Лаберко Л.А., Родоман Г.В. Тест тром-
бодинамики позволяет выявить несостоятельность стан-
дартной фармакопрофилактики и предсказать развитие
венозных тромбоэмболических осложнений у хирурги-
ческих пациентов с высоким риском. В кн.: Материалы
международного конгресса «Славянский венозный форум»
Беларусь, Витебск 28-29 мая 2015 г. Витебск: ВГМУ; 2015:
122-123.
30. Кательницкая О.В. Комплексный подход к профилактике
тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и
колоректальным раком: Дисс. … канд. мед. наук. Ростов-на-
Дону; 2015.
Поступила 15.08.2016