IMMUNE FUNCTION OF THE SKIN – NEW DATA. PART 3. MACROPHAGES OF THE SKIN

Abstract

The role of histiocytes – macrophages of the skin, in immune defense of the skin is described
in part 3. Contemporary views on the origin, structure and functions of macrophages, their
subpopulations with detailed description of receptors are shown. Data concerning two main
subclasses of skin macrophages, resident and inflammatory, their structure and functions and
important role of macrophages in antimicrobial, antitumor immunity and wound healing is
reviewed.

Full text

155
Макрофаги кожи играют важную роль в
иммунной защите организма, представляя
необходимый элемент системы как естест-
венного, так и приобретенного иммунитета.
Основные функции макрофагов – это фа-
гоцитоз, распознавание и представление ан-
тигена, иммуносупрессия, а также секреция
медиаторов системы иммунитета, противо-
опухолевая и противовирусная активность.
Отдельная роль принадлежит макрофагам в
раневом воспалении [195, 196].
Предшественниками макрофагов кожи,
как части мононуклеарной фагоцитарной
системы, являются моноциты крови, которые
в свою очередь генерируются из костно-моз-
говых стволовых клеток миелоидного ряда
[197, 198]. Через несколько суток циркуляции
в крови моноциты мигрируют в ткани кожи и
дифференцируются там либо в типичные (ре-
зидентные) макрофаги – гистиоциты, либо
в разнообразные формы дендритных клеток.
Макрофаги кожи могут также образовывать-
ся путем деления уже существующих мак-
рофагов [199, 200]. Показано также, что при
воспалении, помимо рекрутинга моноцитов
из кровотока и пролиферации макрофагов
в месте воспаления, увеличение достаточно-
го числа тканевых макрофагов происходит
путем генерации пула моноцитов из клеток-
РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2, с. 155–163
ОБЗОР
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ КОЖИ
В СВЕТЕ НОВЫХ ДАННЫХ.
ЧАСТЬ 3. МАКРОФАГИ КОЖИ
© 2015 г. О.В. Белова, И.В. Зимина, Т.И. Торховская,
Н.А. Никитина, В.И. Сергиенко
ФГБУН «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины
Федерального медико-биологического агентства», Москва, Россия
Поступила: 09.02.2015. Принята: 25.05.2015
Первая и вторая части обзора опубликованы в: томе 8(17), №2, 2014;
томе 9(18), № 2, 2015 журнала
В обзорной статье приводятся уже устоявшиеся и новые данные по иммунологической
функции кожи. В части 3 подробно описана роль гистиоцитов – макрофагов кожи, в им-
мунной защите. Описано происхождение макрофагов и их популяций, подробно описаны
рецепторы макрофагов. Охарактеризованы два основных подкласса макрофагов: рези-
дентные и воспалительные макрофаги, в соответствии с их функциями. Авторы останови-
лись на роли макрофагов в антимикробном, противоопухолевом иммунитете и при зажив-
лении ран.
Ключевые слова: кожа, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, кератиноциты,
макрофаги
Адрес: Москва, 119435, Малая Пироговская, д. 1а, Бело-
ва Ольга Владимировна. E-mail: olgabelova49@yandex.
ru; olgabelova49@mail.ru
Белова О.В., д.б.н., зав. лабораторией молекулярной им-
мунологии и биохимии ФГБУН «Научно-исследователь-
ского института физико-химической медицины Феде-
рального медико-биологического агентства», Москва;
Зимина И.В., к.б.н., с.н.с. ФГБУН «Научно-исследова-
тельского института физико-химической медицины
Федерального медико-биологического агентства»,
Москва;
Торховская Т.И., д.б.н., в.н.с. ФГБУН «Научно-иссле-
довательского института физико-химической медици-
ны Федерального медико-биологического агентства»,
Москва;
Никитина Н.А., к.б.н., с.н.с. ФГБУН «Научно-исследо-
вательского института физико-химической медицины
Федерального медико-биологического агентства»,
Москва;
Сергиенко В.И., д.м.н. профессор, академик РАН, з.д.н.,
директор ФГБУН «Научно-исследовательского инсти-
тута физико-химической медицины Федерального ме-
дико-биологического агентства», Москва

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
156 О.В. Белова и др.
предшественников костного мозга. Этот
процесс индуцируют кроветворные цитоки-
ны, такие как GM-CSF и гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор (G-CSF)
[201–203], а также хемокины и их лиганды, в
том числе CCL2 и CCL5 [204]. Кроме того, не-
давно обнаружено, что существует колония
макрофагов, формирующихся еще на стадии
желточного мешка, т.е. до появления крове-
творных стволовых клеток. Эти макрофаги
мигрируют в ткани различных органов, в том
числе и в кожу, на ранних этапах эмбрио-
нального развития и способны существовать
и восстанавливаться в течение длительного
времени в отличие от макрофагов, постоянно
продуцируемых кроветворными стволовыми
клетками костного мозга [203, 205, 206]. С
точки зрения эволюции, макрофаги являются
наиболее древними клетками врожденного
иммунитета, хотя активно участвуют и в адап-
тивном иммунном ответе.
Макрофаги кожи (гистиоциты) локализу-
ются в соединительной ткани дермы. Они
малоподвижны, однако при воспалении могут
активно мигрировать в лимфатические узлы
[207]. Гистиоциты – крупные клетки диамет-
ром около 20 мкм, имеющие неправильную
амебовидную распластанную форму и содер-
жащие большое количество лизосом, мито-
хондрий и хорошо развитый эндоплазматиче-
ский ретикулум.
Поскольку макрофаги являются главными
клетками врожденной иммунной системы
кожи в дерме (наряду с кератиноцитами и
клетками Лангерганса в эпидермисе), а так-
же координируют деятельность всех клеток
иммунной системы, они имеют наибольшее
количество разнообразных PRR (pattern re-
cognition receptors) по сравнению с другими
клетками иммунной системы [208–210]. На-
личие PRR позволяет макрофагам включать
эффекторные механизмы врожденного им-
мунитета немедленно после инфицирования
и сдерживать атаку патогена до момента за-
пуска механизмов специфического иммуни-
тета, индуцированного ими путем представ-
лениия антигена и активации Т-лимфоцитов.
По локализации на макрофагах различают
мембранные и цитоплазматические PRR. Это
мембранные рецепторы класса TLR, мем-
бранные и цитоплазматические рецепторы
класса CLR – лектиновые рецепторы С-типа
(C-type lectin receptors), а также цитоплазма-
тические рецепторы классов NLR – NOD-по-
добные рецепторы (nucleotide oligomerization
domain-like receptors), RLR – RIG-подобные
рецепторы (retinoic acid-inducible gene-1-like
receptors) и ДНК-сенсоры [211–214].
TLR макрофагов распознают практически
все чужеродные консервативные структуры
патогенов, в том числе бактериальный ли-
пополисахарид и пептидогликан клеточной
стенки, нуклеиновые кислоты, липопептиды,
гликопептиды, липопротеины, флагеллин
(белок жгутиков бактерий), а также эндо-
генные лиганды, такие как белки теплового
шока и фибронектин [209, 215-217]. Лек-
тиновые рецепторы распознают характер-
ные для микроорганизмов свободные, а не
сиализированные, как у человека, D-глико-
зильные остатки сахаров. К ним относятся
маннозные рецепторы макрофагов – MR,
распознающие маннозные, фукозные, глю-
козные и N-ацетилглюкозаминовые остатки;
лектиновые рецепторы – DC-SIGN (dendritic
cell-specific ICAM3-grabbing nonintegrin),
которые связываются с маннозными остат-
ками патогенов; MGL-лектиновые рецепто-
ры (macrophage galactose-type C-type lectin)
распознают галактозные и N-ацетилгалак-
тозаминовые остатки, характерные для
микробных агентов и опухолевых антиге-
нов человека; рецепторы дектин-1 и дек-
тин-2 (dendritic cell-associated C-type lectin-1
and -2) способны распознавать β-глюканы и
фукозу грибов и микобактерий [218, 219]. Ци-
топлазматические NOD-подобные рецепто-
ры распознают внутриклеточные патогены, а
также DAMP – маркеры деструкции клеток,
кристаллы холестерина, мочевой кислоты,
асбеста и др. [220, 221]. Рецепторы RLR де-
тектируют репликацию РНК РНК-содержа-
щих вирусов [222–224]. Внутриклеточные
ДНК-сенсоры распознают ДНК-содержащие
патогены [225–227].
На макрофагах представлены SR-рецепто-
ры (scavenger-рецепторы, скэвенджер-рецеп-
торы), в частности маркерная молекула мак-
рофага СD36, распознающая коллагеновые
структуры. SR-рецепторы отвечают за связы-
вание с апоптотическими и некротическими
клетками, опсонизированными патогенными
микроорганизмами и остатками клеток. Рас-
познавание макрофагами консервативных
структур микроорганизмов служит сигналом
к их фагоцитозу, активируя таким образом
клеточный иммунитет [228, 229]. С помощью
Fс-рецепторов для иммуноглобулинов мак-
рофаги связываются с опсонизированны-
ми микроорганизмами и фагоцитируют их.

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
Иммунология кожи 157
Рецепторы для комплемента также активиру-
ют фагоцитоз.
Для взаимодействия с клетками и мигра-
ции в места воспаления макрофаги имеют
большое число молекул адгезии и рецепторов
к ним, а также рецепторы для хемокинов. На
макрофагах представлены также рецепторы
для про- и противоспалительных цитокинов
и рецепторы для гистамина. Взаимодействие
между рецепторами макрофагов включает
вне- и внутриклеточные синергетические и
антагонистические влияния [230, 231].
В регуляции гомеостаза большое значение
имеет секреция макрофагами биологически
активных веществ, обладающих защитными
и регуляторными свойствами. Макрофаги
синтезируют ферменты, обладающие мощ-
ной бактерицидной активностью – лизоцим,
протеиназы, гидролазы, каталазу, миелоперо-
ксидазу, NO-синтетазу, а также активные
формы кислорода, катионные белки (металло-
протеины), цитокины, такие как IL-1, IL-6, IL-
8, IL-10, IL-12, IL-18 и др., TNFα, интерфероны,
колониестимулирующие факторы, факторы
роста, компоненты комплемента, хемокины,
гормоны. Многообразие различных рецепто-
ров и секретируемых молекул позволяет мак-
рофагам оперативно отслеживать изменения
в окружающей среде и эффективно на них
реагировать.
Описано несколько популяций макрофагов
в соответствии с их функциями. В зависимо-
сти от состояния тканевого гомеостаза можно
выделить два основных подкласса – рези-
дентные и воспалительные макрофаги. Рези-
дентные (регуляторные) тканевые макрофаги
появляются в дерме в результате миграции и
дифференциации моноцитов вне воспаления
в состоянии устойчивого тканевого гомеоста-
за. Субэпителиальная соединительная ткань
дермы содержит большое количество макро-
фагов, являющихся одним из ведущих фак-
торов врожденного иммунитета к преодолев-
шим эпителиальный барьер патогенам. Они
выполняют важную функцию иммунного
надзора, постоянно обследуют окружающие
ткани на наличие чужеродных организмов
по принципу “свое – чужое” или признаков
тканевого повреждения. Резидентные макро-
фаги имеют регуляторно-супрессивный фе-
нотип и экспрессируют большое количество
противовоспалительного цитокина IL-10. Они
осуществляют врожденные противовоспали-
тельные и регуляторные функции и обеспе-
чивают тканевый гомеостаз и элиминацию
биологического «мусора» (апоптозных кле-
ток) [195, 232, 233]. Воспалительные макрофа-
ги образуются экстренно при возникновении
очага воспаления в ответ на инфекцию или
повреждение ткани. При поступлении сиг-
налов, индуцируемых в процессе воспаления,
происходит рекрутинг моноцитов из кровото-
ка, а также пролиферация макрофагов in situ
и их активация, которая может выражаться
несколькими функциональными фенотипа-
ми [200].
Классически активированные макрофаги –
M1-макрофаги – имеют провоспалительный
фенотип и осуществляют защиту хозяина от
различных бактерий, простейших и вирусов,
а также играют роль в противоопухолевом
иммунитете. M1-макрофаги экспрессируют
провоспалительные цитокины – IL-1, IL-6,
IL-8, IL-12, IL-23, IL-27, TNFα и активируются
лигандами TLR и IFNγ. Альтернативно акти-
вированные макрофаги – М2-макрофаги
обладают «полярной» противовоспалитель-
ной функцией, регулируют заживление ран
и борются с паразитарной инфекцией. Они
экспрессируют противовоспалительный ци-
токин IL-4, аргиназу 1 и стимулируются IL-4
и IL-13 [233–236].
Исследования последних лет показали, что
при стимуляции конкретными PAMP и DAMP
макрофаги принимают контекстно-зависи-
мые фенотипы, которые либо способствуют,
либо препятствуют антимикробной защите
хозяина, противоопухолевому иммунитету
и про- или противовоспалительным реакци-
ям. Считается, что макрофаги представляют
не дискретные стабильные субпопуляции, а
гетерогенный спектр разнообразных акти-
вированных фенотипов [212, 233]. Большое
число работ свидетельствует об огромной
пластичности и гибкости макрофагов в акти-
вационном состоянии. При изменении усло-
вий окружающей микросреды они быстро
переключаются с одного функционального
фенотипа на другой [195, 233,237, 238].
При воспалении, вызванном повреждени-
ем тканей кожи или инфекцией, макрофаги
первичного иммунного ответа проявляют
воспалительный М1-фенотип. Они секрети-
руют провоспалительные медиаторы, такие
как TNFα, NO и IL-1, которые участвуют в
активации различных антимикробных меха-
низмов, в том числе мощных окислительных
процессов, которые способствуют уничтоже-
нию патогенов. Медиаторы активированных
макрофагов IL-12 и IL-23 определяют поля-

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
158 О.В. Белова и др.
ризацию Th1- и Th17-лимфоцитов, которые
развивают дальнейшие этапы воспалитель-
ного иммунного ответа [239]. Секретируемые
М1-макрофагами активный кислород и про-
межуточные продукты метаболизма азота,
включая NO и супероксид, обладают высокой
токсичностью для микроорганизмов, однако
могут также приводить к аномальному воспа-
лению соседних тканей [240]. Так показано,
что M1-макрофаги участвуют в различных
хронических воспалительных и аутоиммун-
ных заболеваниях [241]. Поэтому для предот-
вращения повреждения соседних тканей про-
воспалительные и антимикробные М1-ответы
макрофагов контролируются М2-ответами
противовоспалительных макрофагов.
В ходе дальнейшего развития иммунного
ответа в результате кооперативных воспали-
тельных механизмов, включая фагоцитоз и
активирование лимфоцитов и других клеток
иммунной системы, фактор воспаления или
патоген элиминируются, М1-активация мак-
рофагов уменьшается, происходит накопле-
ние противовоспалительных М2-макрофагов
в заключительной, восстановительной стадии
воспаления. Затем макрофаги принимают ре-
гуляторно-супрессивный фенотип, контроли-
рующий восстановление базового тканевого
гомеостаза.
Помимо важной роли в сохранении ткане-
вого гомеостаза и в антимикробном иммуни-
тете, макрофаги кожи играют ключевую роль
на всех стадиях заживления раневого воспа-
лительного процесса [196, 242-244]. Предше-
ственниками макрофагов раны являются в
основном циркулирующие моноциты крови.
Выявлено существование субпопуляций цир-
кулирующих моноцитов с различным време-
нем миграции в рану, которые дифференци-
руются в разные типы макрофагов [233, 243].
Показано, что макрофаги раны представляют
смешанный и изменяющийся во времени
фенотип с характерными признаками как
классически, так и альтернативно активиро-
ванных клеток. Макрофаги ранней стадии
заживления раны продуцируют провоспа-
лительные цитокины, такие как TNFα и IL-6,
они очищают рану от фрагментов погибших
клеток посредством фагоцитоза и обеспечи-
вают защиту от проникших в рану патогенов
[243]. Позднее макрофаги раны принимают
М2-фенотип, обладающий сильной противо-
воспалительной активностью и способствую-
щий заживлению ран и фиброзу [245, 246].
Кроме того, макрофаги М2-фенотипа подав-
ляют воспалительные ответы M1-макрофагов,
что важно для активации ответа заживления
ран и сохранения тканевого гомеостаза [241].
Они также поглощают и переваривают мерт-
вые клетки и их фрагменты, которые могут
активизировать ответы повреждающих ткани
M1-макрофагов [247, 248]. Недавние иссле-
дования показали, что M1-макрофаги могут
сами себя конвертировать в противовоспали-
тельные макрофаги с M2-ранозаживляющим
фенотипом [249, 250]. Баланс между феноти-
пами макрофагов важен в различных фазах
заживления раны.
В процессе заживления макрофаги актив-
но воздействуют на другие клетки окруже-
ния раны, такие как нейтрофилы во время
воспалительной фазы, эпителиальные клет-
ки, кератиноциты и фибробласты в фазе
репарации. М1-макрофаги индуцируют
апоптоз нейтрофилов и фагоцитируют их и
другие клетки, что вызывает формирование
противовоспалительного фенотипа макро-
фагов. При этом экспрессируемые нейтро-
филами раны низкомолекулярные жирорас-
творимые факторы подавляют продукцию
макрофагами воспалительных цитокинов
[251, 252].
M2-макрофаги активируют эпителиальные
клетки и фибробласты и способствуют ре-
генерации тканей и заживлению ран путем
продукции факторов роста, таких как TGFβ1,
тромбоцитарный фактор роста (PDGF –
platelet-derived growth factor), фактор роста
фибробластов (FGF – fibroblast growth factor),
фактор роста эндотелия сосудов (VEGF –
vascular endothelial growth factor) [243, 247,
253-254]. TGFβ1 макрофагов стимулирует
дифференцировку фибробластов в миофиб-
робласты, усиливает экспрессию тканевых
ингибиторов металлопротеиназ (ТIМР), кото-
рые блокируют деградацию экстрацеллюляр-
ного матрикса (ECM), и активирует синтез
коллагена в миофибробластах и ангиогенез
[255, 256]. PDGF и FGF, продуцируемые мак-
рофагами, также стимулируют пролифера-
цию активированных миофибробластов и
продукцию ими коллагена и других компонен-
тов ЕСМ [253, 257]. Экспрессируемый макро-
фагами VEGF способствует неоангиогенезу и
формированию грануляционной ткани [246,
253, 258]. Кроме того, М2-макрофаги непо-
средственно продуцируют матриксные метал-
лопротеиназы (ММР) и ТIМР [259]. М2-мак-
рофаги секретируют также специфические
хемокины, которые рекрутируют фибробла-

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
Иммунология кожи 159
сты, Th2 клетки и регуляторные Т-клетки,
экспрессируют иммунорегуляторные белки,
например IL-10, аргиназу 1, резистин-подоб-
ную молекулу-α (RELMα) хитиназа-подобные
белки, которые уменьшают воспалительные
реакции и способствовуют заживлению раны
[260-263].
Кооперативные эффекты различных по-
пуляций макрофагов при упорядоченном
раневом или инфекционном воспалении,
приводящие к восстановлению тканевого
гомеостаза, могут быть нарушены при па-
тологиях. Так, при раке разные популяции
макрофагов выполняют либо защитные, либо
патогенные функции.
Показано, что микроокружение опухоли
содержит как про-, так и противовоспали-
тельные макрофаги [264]. Воспалительные
M1-макрофаги обладают противоопухолевы-
ми свойствами. Они активируют механизмы,
убивающие опухоли и противодействуют су-
прессивной активности опухолеассоцииро-
ванных макрофагов – ТАM (tumor-associated
macrophages). Активированные M1 макрофа-
ги обладают мощным цитотоксическим эф-
фектом против опухолевых клеток, опосре-
дованным TNF и IFNγ. M1 макрофаги также
усиливают противоопухолевый ответ T-хел-
перов 1 [250]. Тогда как изолированые из опу-
холи TAM имеют супрессивный М2-фенотип.
Они подавляют адаптивные противоопухоле-
вые иммунные ответы и способствуют росту,
развитию и метастазированию опухоли [265-
267]. При этом IL-4 и IL-13 начинают прояв-
лять опухолезависимую активность и стиму-
лируют дифференциацию М2-макрофагов
[268, 269].
Недавно было показано, что IFNγ, кото-
рый является самым сильным активатором
макрофагов, изменяет в обратном направле-
нии иммуносупрессивные и проопухолевые
свойства ТАМ и потенциально может быть
использован местно против генерации TAM
[270, 271]. Кроме того, переключение TAM на
М1-подобный фенотип, цитотоксический для
опухолевых клеток, может быть вызвано бло-
кированием сигналов ядерного фактора-кВ
(NF-kB) [272, 273]. Ингибирование рецептора
к колониестимулирующему фактору 1 (Csf1r),
а также антитела к Csf1r подавляют накопле-
ние ТАМ в опухоли [274-276]. Таким же эф-
фектом обладает ингибирование рецепторов
1 и 2 к VEGF – VEGFR-1 и VEGFR-2 [277-280].
Блокировка поверхностного лиганда макро-
фагов CD47, который препятствует фагоци-
тозу опухолевых клеток, с помощью высоко-
аффинного рецептора к CD47 – SIRPα или
антител к CD47 приводит к регрессии опухо-
ли [281–283]. Показано также, что агонисти-
ческие антитела к поверхностной молекуле
CD40, усиливающей противоопухолевую
активность макрофагов, могут индуцировать
апоптоз опухолевых клеток, включая мела-
ному [284]. Активно изучается возможность
подавления развития меланомы и других ви-
дов рака посредством репрограммирования
активности некодирующих микроРНК в ТАМ
[285–287]. Исследователи признают роль вос-
паления и макрофагов в развитии опухоли,
как неотделимую часть канцерогенеза [288–
290] и разрабатывают стратегию лечения рака
путем стимулирования классической М1-ак-
тивации макрофагов и трансформации ТАМ
в М1-функциональный фенотип [291–293].
Огромная функциональная пластичность
макрофагальной системы позволяет ей за-
нимать центральное место в защите кожи от
бактериальных, вирусных, грибковых, пара-
зитарных и опухолевых заболеваний. Возмож-
ность влиять на функциональные фенотипы
макрофагов, усилив или понизив их эффек-
торные возможности, является перспектив-
ным направлением в изучении влияния на
процессы воспаления кожи, репаративные и
регенеративные механизмы, устойчивость к
патогенам и опухолям.
Таким образом, кожа представляет собой
довольно сложную систему, выполняющую
множество функций, в том числе и иммуноло-
гическую. Понимание механизмов осуществ-
ляемых в ней процессов необходимо как для
расширения представлений о функциониро-
вании иммунной системы организма в целом,
так и для решения практических вопросов,
связанных с лечением кожных заболеваний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Murray P.J., Wynn T.A.195. Protective and pathoge-
nic functions of macrophage subsets. Nature Re-
views Immunology 2011, 11, 723–737.
Brancato S.K. and Albina J.E.196. Wound macrophag-
es as key regulators of repair. Am J Pathol. 2011,
178, 19–25.
Wynn T.197. A., Chawla A, Pollard J.W. Macrophage
biology in development, homeostasis and disease.
Nature 2013, 496 (7446), 445–455.
Hettinger 198. J., Richards D.M., Hansson J., Bar-
ra M.M., Joschko A.C., et al. Origin of monocytes
and macrophages in a committed progenitor.
Nat. Immunol. 2013, 14 (8), 821–830.

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
160 О.В. Белова и др.
Geissmann 199. F., Manz M.G., Jung S., Sieweke M.H.,
Merad M. et al. Development of monocytes,
macrophages, and dendritic cells. Science 2010,
327 (5966), 656–661.
Jenkins S.J. et al.200. Local macrophage prolifera-
tion, rather than recruitment from the blood, is
a signature of TH2 inflammation. Science 2011,
332, 1284–1288.
Semerad C.201. L., Liu F., Gregory A.D., Stumpf K.,
Link D.C. G-CSF is an essential regulator of neu-
trophil trafficking from the bone marrow to the
blood. Immunity 2002, 17 (4), 413–423.
Wang 202. Y., Szretter K.J., Vermi W., Gilfillan S.,
Rossini C. et al. IL-34 is a tissue-restricted li-
gand of CSF1R required for the development of
Langerhans cells and microglia. Nat. Immunol.
2012, 13(8), 753–760.
Hashimoto 203. D., Chow A., Noizat C., Teo P., Beas-
ley M.B., et al. Tissue-resident macrophages self-
maintain locally throughout adult life with mini-
mal contribution from circulating monocytes.
Immunity 2013, 38(4), 792–804.
Serbina N.204. V., Jia T., Hohl T.M., Pamer E.G. Mono-
cyte-mediated defense against microbial patho-
gens. Annu. Rev. Immunol. 2008, 26, 421–452.
Schulz 205. C., Gomez Perdiguero E., Chorro L., Szabo-
Rogers H., Cagnard N. et al. A lineage of myeloid
cells independent of Myb and hematopoietic
stem cells. Science 2012, 336(6077), 86–90.
Yona 206. S., Kim K.W., Wolf Y., Mildner A., Varol D.
et al. Fate mapping reveals origins and dynamics
of monocytes and tissue macrophages under ho-
meostasis. Immunity 2013, 38(1), 79–91.
Van Furth R., Nibbering P.H., van Dissel J.T., 207.
Diesselhoff-den Dulk M.M. The characterization,
origin, and kinetics of skin macrophages dur-
ing inflammation. J. Invest. Dermatol. 1985, 85,
398–402.
Akira S.208. Pathogen recognition by innate immuni-
ty and its signaling. Proc. Jpn. Acad. Ser B Phys.
Biol. Sci. 2009, 85(4), 143–156.
Kawai T., Akira S209. . TLR signaling. Cell Death Dif-
fer. 2006, 13(5), 816–825.
Taylor P.R., Martinez-Pomares L., Stacey M., 210.
Lin H.H., Brown G.D. et al. Macrophage recep-
tors and immune recognition. Annu. Rev. Immu-
nol. 2005, 23, 901–944.
Akira S.211. Innate immunity and adjuvants. Philos.
Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2011, 366(1579),
2748–2755.
Шварц Я.Ш., Свистельник А.В212. . Функцио-
нальные фенотипы макрофагов и концепция
М1-М2-поляризации. Ч. 1. Провоспалитель-
ный фенотип. Биохимия 2012, 77, 312—329.
Takeuchi O., Akira S.213. Pattern recognition recep-
tors and inflammation. Cell 2010, 140 (6), 805-
820.
Kawai T., Akira S214. . The roles of TLRs, RLRs and
NLRs in pathogen recognition. Int Immunol.
2009, 21(4), 317–337.
Kaisho T., Akira S215. . Toll-like receptor function
and signaling. J. Allergy. Clin. Immunol. 2006,
117 (5), 979–987.
Kawai T. Akira S.216. The role of pattern-recogna-
tion receptors in innate immunity: update on
Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010, 11 (5),
373–384.
Kawai T. Akira S217. . Toll-like receptors and their
crosstalk with other innate receptors in infection
and immunity. Immunity 2011, 34(5), 637–650.
Zelensky A.N., Gready J.E218. . The C-type lectin-
like domain superfamily. FEBS J. 2005, 272 (24),
6179–6217.
Osorio F., Reis e Sousa C.219. Myeloid C-type lectin
receptors in pathogen recognition and host de-
fense. Immunity 2011, 34(5), 651–664.
Jha 220. S., Ting J.P. Inflammasome-associated nu-
cleotide-binding domain, leucine-rich repeat
proteins and inflammatory diseases. J. Immunol.
2009, 183(12), 7623–7629.
Elinav E., Strowig T., Henao-Mejia J., Flavell R.A221. .
Regulation of the antimicrobial response by NLR
proteins. Immunity 2011, 34(5), 665–679.
Kato 222. H., Takeuchi O., Mikamo-Satoh E., Hirai R.,
Kawai T. et al. Length-dependent recognition of
double-stranded ribonucleic acids by retinoic
acid-inducible gene-I and melanoma differentia-
tion-associated gene 5. J. Exp. Med. 2008, 205(7),
1601–1610.
Moresco E.M., Beutler B223. . LGP2: positive about
viral sensing. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2010,
107(4), 1261–1262.
Olejniczak M., Galka P., Krzyzosiak W.J.224. Se-
quence-non-specific effects of RNA interference
triggers and microRNA regulators. Nucleic Acids
Res. 2010, 38(1), 1–16.
Ishikawa 225. H., Barber G.N. STING is an endoplas-
mic reticulum adaptor that facilitates innate im-
mune signalling. Nature 2008, 455(7213), 674–
678.
Zhang 226. X., Brann T.W., Zhou M., Yang J.,
Oguariri R.M. et al. Cutting edge: Ku70 is a novel
cytosolic DNA sensor that induces type III rather
than type I IFN. J. Immunol. 2011, 186 (8), 4541–
4545.
Goubau 227. D., Rehwinkel J., Reis e Sousa C. PYHIN
proteins: center stage in DNA sensing. Nat Im-
munol. 2010, 11 (11), 984–986.
Greaves D.228. R., Gordon S. Thematic review se-
ries: the immune system and atherogenesis.
Recent insights into the biology of macrophage
scavenger receptors. J. Lipid Res. 2005, 46(1),
11–20.
Greaves D.R., Gordon S.229. The macrophage scav-
enger receptor at 30 years of age: current knowl-
edge and future challenges. J. Lipid Res. 2009,
50, S282-S286.
Erwig L.P., Henson P.M.230. Clearance of apoptotic
cells by phagocytes. Cell Death Differ. 2008,
15(2), 243–250.

Иммунология кожи 161
РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
Hajishengallis G., Lambris J.D231. . Microbial manip-
ulation of receptor crosstalk in innate immunity.
Nat. Rev. Immunol. 2011, 11(3), 187–200.
Edwards J.232. P., Zhang X., Frauwirth K.A., Moss-
er D.M. Biochemical and functional characteriza-
tion of three activated macrophage populations.
J. Leukoc. Biol. 2006, 80(6), 1298–1307.
Mosser D.M., Edwards J.P.233. Exploring the full
spectrum of macrophage activation. Nat. Rev.
Immunol. 2008, 8(12), 958–969.
Murray P.J., Wynn T.A.234. Obstacles and opportuni-
ties for understanding macrophage polarization.
J. Leukoc. Biol. 2011, 89(4), 557–563.
235. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and
polarization: in vivo veritas. J. Clin. Invest. 2012,
122(3), 787–795.
Gordon 236. S., Martinez F.O. Alternative activation
of macrophages: mechanism and functions. Im-
munity 2010, 32(5), 593–604.
Mylonas K.J., Nair M.G., Prieto-Lafuente L., Paa-237.
pe D., Allen J.E. Alternatively activated mac-
rophages elicited by helminth infection can be
reprogrammed to enable microbial killing. J. Im-
munol. 2009, 182(5), 3084–3094.
Stout R.238. D., Jiang C., Matta B., Tietzel I., Wat-
kins S.K. et al. Macrophages sequentially change
their functional phenotype in response to chang-
es in microenvironmental influences. J Immunol.
2005, 175(1), 342–349.
Krausgruber 239. T., Blazek K., Smallie T., Alzabin S.,
Lockstone H. et al. IRF5 promotes inflammatory
macrophage polarization and TH1-TH17 re-
sponses. Nat. Immunol. 2011, 12(3), 231–238.
Nathan C., Ding A.240. Nonresolving inflammation.
Cell 2010, 140(6), 871–882.
Sindrilaru 241. A., Peters T., Wieschalka S., Baican C.,
Baican A. et al. An unrestrained proinflammatory
M1 macrophage population induced by iron im-
pairs wound healing in humans and mice. J. Clin.
Invest. 2011, 121(3), 985–997.
Wynn T.A., Barron L.242. Macrophages: master regu-
lators of inflammation and fibrosis. Semin. Liver
Dis. 2010, 30(3), 245–257.
Daley J.243. M., Brancato S.K., Thomay A.A., Reich-
ner J.S., Albina J.E. The phenotype of murine
wound macrophages. J. Leukoc. Biol. 2010, 87(1),
59–67.
Delavary 244. B.M., van der Veer W.M., van Egmond M.,
Niessen F.B., Beelen R.H. Macrophages in skin
injury and repair. Immunobiology 2011, 216(7),
753–62.
Xiao W., Hong H., Kawakami Y., Lowell C.A., Ka-245.
wakami T. Regulation of myeloproliferation and
M2 macrophage programming in mice by Lyn/
Hck, SHIP, and Stat 5. J. Clin. Invest. 2008, 118(3),
924–934.
Lucas 246. T., Waisman A., Ranjan R., Roes J., Krieg T.
et al. Differential roles of macrophages in diverse
phases of skin repair. J Immunol. 2010, 184(7),
3964–3977.
Barron L., Wynn T.A.247. Fibrosis is regulated by
Th2 and Th17 responses and by dynamic inter-
actions between fibroblasts and macrophages.
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011,
300(5), G723–G728.
Atabai 248. K., Jame S., Azhar N., Kuo A., Lam M. et
al. Mfge8 diminishes the severity of tissue fibro-
sis in mice by binding and targeting collagen for
uptake by macrophages. J. Clin. Invest. 2009,
119(12), 3713–3722.
Arnold 249. L., Henry A., Poron F., Baba-Amer Y.,
van Rooijen N. et al. Inflammatory monocytes
recruited after skeletal muscle injury switch
into antiinflammatory macrophages to sup-
port myogenesis. J. Exp. Med. 2007, 204(5),
1057–1069.
Biswas S.K., Mantovani A. 250. Macrophage plasticity
and interaction with lymphocyte subsets: cancer
as a paradigm. Nat. Immunol. 2010, 11(10), 889–
896.
251. Peters T., Sindrilaru A., Hinz B., Hinrichs R., Men-
ke A. et al. Wound-healing defect of CD18(-/-)
mice due to a decrease in TGF-beta1 and myo-
fibroblast differentiation. EMBO J. 2005, 24(19),
3400–3410.
Daley J.252. M., Reichner J.S., Mahoney E.J., Man-
field L., Henry W.L. Jr. et al. Modulation of mac-
rophage phenotype by soluble product(s) re-
leased from neutrophils. J. Immunol. 2005, 174(4),
2265–2272.
Ishida Y., Gao J.L., Murphy P.M.253. Chemokine re-
ceptor CX3CR1 mediates skin wound healing
by promoting macrophage and fibroblast accu-
mulation and function. J. Immunol. 2008, 180(1),
569–579.
Eming S.A., Krieg T., Davidson J.M.254. Inflamma-
tion in wound repair: molecular and cellular
mechanisms. J. Invest. Dermatol. 2007, 127(3),
514–525.
Mirza 255. R., DiPietro L.A., Koh T.J. et al. Selective
and specific macrophage ablation is detrimental
to wound healing in mice. Am. J. Pathol. 2009,
175(6), 2454–2462.
Goren 256. I., Allmann N., Yogev N., Schürmann C.,
Linke A. et al. A transgenic mouse model of in-
ducible macrophage depletion: effects of diph-
theria toxin-driven lysozyme M-specific cell
lineage ablation on wound inflammatory, angio-
genic, and contractive processes. Am. J. Pathol.
2009, 175(1), 132–147.
Shah J. 257. M., Omar E., Pai D.R., Sood S. Cellular
wound and biomarkers of wound healing. Indian
J. Plast. Surg. 2012, 45(2), 220–228.
Fantin 258. A., Vieira J.M., Gestri G., Denti L.,
Schwarz Q. et al. Tissue macrophages act as cel-
lular chaperones for vascular anastomosis down-
stream of VEGF-mediated endothelial tip cell in-
duction. Blood. 2010, 116(5), 829–840.
Wynn T.A.259. Cellular and molecular mechanisms
of fibrosis. J. Pathol. 2008, 214(2), 199–210.

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
162 О.В. Белова и др.
Pesce J.260. T., Ramalingam T.R., Mentink-Kane M.M.,
Wilson M.S., El Kasmi K.C. et al. Arginase-1-ex-
pressing macrophages suppress Th2 cytokine-
driven inflammation and fibrosis. PLoS Pathog.
2009, 5(4), e1000371.
Sutherland T.E., Maizels R.M., Allen J.E.261. Chi-
tinases and chitinase-like proteins: potential
therapeutic targets for the treatment of T-helper
type 2 allergies. Clin. Exp. Allergy. 2009, 39(7),
943–955.
Reese T.262. A., Liang H.E., Tager A.M., Luster A.D.,
Van Rooijen N. et al. Chitin induces accumula-
tion in tissue of innate immune cells associated
with allergy. Nature. 2007, 447(7140), 92–96.
London 263. A., Itskovich E., Benhar I., Kalchenko V.,
Mack M. et al. Neuroprotection and progenitor
cell renewal in the injured adult murine retina re-
quires healing monocyte-derived macrophages.
J.Exp. Med. 2011, 208(1), 23–39.
Movahedi 264. K., Laoui D., Gysemans C., Baeten M.,
Stangé G. et al. Different tumor microenviron-
ments contain functionally distinct subsets of
macrophages derived from Ly6C(high) mono-
cytes. Cancer Res. 2010, 70(14), 5728–5739.
Nardin A., Abastado J.P.265. Macrophages and can-
cer. Front. Biosci. 2008, 13, 3494–3505.
Qian B.266. Z., Pollard J.W. Macrophage diversity en-
hances tumor progression and metastasis. Cell
2010, 141(1), 39–51.
Ruffell 267. B., Affara N.I., Coussens L.M. Differen-
tial macrophage programming in the tumor mi-
croenvironment. Trends Immunol. 2012, 33(3),
119–126.
Imtiyaz H.Z. et al.268. Hypoxia-inducible factor 2α
regulates macrophage function in mouse models
of acute and tumor inflammation. J. Clin. Invest.
2010, 120, 2699–2714.
Gocheva V. et al269. . IL-4 induces cathepsin protease
activity in tumor-associated macrophages to pro-
mote cancer growth and invasion. Genes Dev.
2010, 24, 241–255.
Duluc D. et al.270. Interferon-γ reverses the immuno-
suppressive and protumoral properties and pre-
vents the generation of human tumor-associated
macrophages. Int. J. Cancer. 2009, 125, 367–
373.
Gerber S.271. A., Sedlacek A.L., Cron K.R., Mur-
phy S.P., Frelinger J.G. et al. IFN-γ mediates the
antitumor effects of radiation therapy in a murine
colon tumor. Am. J. Pathol. 2013, 182(6), 2345–
2354.
Fong C.H. et al.272. An antiinflammatory role for
IKKβ through the inhibition of “classical” mac-
rophage activation. J. Exp. Med. 2008, 205,
1269–1276.
Wilson A.273. J., Barham W., Saskowski J., Tik-
homirov O., Chen L. et al. Tracking NF-κB activ-
ity in tumor cells during ovarian cancer progres-
sion in a syngeneic mouse model. J. Ovarian Res.
2013, 6(1), 63.
MacDonald K.274. P., Palmer J.S., Cronau S., Sep-
panen E., Olver S. et al. An antibody against the
colony-stimulating factor 1 receptor depletes
the resident subset of monocytes and tissue-
and tumor-associated macrophages but does
not inhibit inflammation. Blood 2010, 16(19),
3955–3963.
Priceman S.275. J., Sung J.L., Shaposhnik Z., Bur-
ton J.B., Torres-Collado A.X. et al. Targeting dis-
tinct tumor-infiltrating myeloid cells by inhibit-
ing CSF-1 receptor: combating tumor evasion
of antiangiogenic therapy. Blood 2010, 115(7),
1461–1471.
DeNardo D.276. G., Brennan D.J., Rexhepaj E., Ruffell
B., Shiao S.L. et al. Leukocyte complexity predicts
breast cancer survival and functionally regulates
response to chemotherapy. Cancer Discov. 2011,
1(1), 54–67.
Roda J.277. M., Wang Y., Sum L.A., Phillips G.S.,
Marsh C.B. et al. Stabilization of HIF-2α induces
sVEGFR-1 production from tumor-associated
macrophages and decreases tumor growth in
a murine melanoma model. J. Immunol. 2012,
189(6), 3168–3177.
Duda D.278. G. Molecular biomarkers of response
to antiangiogenic therapy for cancer. ISRN Cell
Biol. 2012, 2012, pii 587259.
Dineen S.279. P., Lynn K.D., Holloway S.E., Miller A.F.,
Sullivan J.P. et al. Vascular endothelial growth
factor receptor 2 mediates macrophage infiltra-
tion into orthotopic pancreatic tumors in mice.
Cancer Res. 2008, 68(11), 4340–4346.
Kubota 280. Y., Takubo K., Shimizu T., Ohno H., Ki-
shi K. et al. M-CSF inhibition selectively targets
pathological angiogenesis and lymphangiogen-
esis. J. Exp. Med. 2009, 206(5), 1089–1102.
Tseng 281. D., Volkmer J.P., Willingham S.B., Contre-
ras-Trujillo H., Fathman J.W. et al. Anti-CD47
antibody-mediated phagocytosis of cancer by
macrophages primes an effective antitumor
T-cell response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013,
110(27), 11103–11108.
Unanue E.282. R. Perspectives on anti-CD47 antibody
treatment for experimental cancer. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 2013, 110(27), 10886–10887.
Weiskopf 283. K., Ring A.M., Ho C.C., Volkmer J.P.,
Levin A.M. et al. Engineered SIRPα variants as
immunotherapeutic adjuvants to anticancer anti-
bodies. Science 2013, 341(6141), 88–91.
Beatty G.284. L., Chiorean E.G., Fishman M.P., Sab-
oury B., Teitelbaum U.R. et al. CD40 agonists al-
ter tumor stroma and show efficacy against pan-
creatic carcinoma in mice and humans. Science
2011, 331(6024), 1612–1616.
Squadrito M.285. L., Etzrodt M., De Palma M.,
Pittet M.J. MicroRNA-mediated control of mac-
rophages and its implications for cancer. Trends
Immunol. 2013, 34(7), 350–359.
Tili 286. E., Michaille J.J., Croce C.M. MicroRNAs
play a central role in molecular dysfunctions

Иммунология кожи 163
РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2
linking inflammation with cancer. Immunol. Rev.
2013, 253(1), 167–184.
287. Swoboda R.K., Herlyn M. There is a world be-
yond protein mutations: the role of non-coding
RNAs in melanomagenesis. Exp. Dermatol. 2013,
22(5), 303–306.
Solinas 288. G., Germano G., Mantovani A., Allave-
na P. Tumor-associated macrophages (TAM) as
major players of the cancer-related inflamma-
tion. J. Leukoc. Biol. 2009, 86(5), 1065–1073.
Mantovani A289. . Cancer: inflaming metastasis. Na-
ture 2009, 457(7225), 36–37.
Hanahan D., Weinberg R.A.290. Hallmarks of cancer:
the next generation. Cell 2011, 144(5), 646–674.
Solinas 291. G., Schiarea S., Liguori M., Fabbri M.,
Pesce S. et al. Tumor-conditioned macrophag-
es secrete migration-stimulating factor: a new
marker for M2-polarization, influencing tumor
cell motility. J.Immunol. 2010, 185(1), 642–652.
Liguori 292. M., Solinas G., Germano G., Mantovani A.,
Allavena P. Tumor-associated macrophages as
incessant builders and destroyers of the cancer
stroma. Cancers (Basel). 2011, 3(4), 3740–3761.
Rolny 293. C., Mazzone M., Tugues S., Laoui D., Jo-
hansson I. HRG inhibits tumor growth and me-
tastasis by inducing macrophage polarization
and vessel normalization through downregula-
tion of PlGF. Cancer Cell. 2011, 19(1), 31–44.
IMMUNE FUNCTION OF THE SKIN – NEW DATA.
PART 3. MACROPHAGES OF THE SKIN
O.V. Belova, I.V. Zimina, T.I. Torhovskaya, N.A. Nikitina, V.I. Sergienkо
Federal Medical & Biological Agency SRI of Physical-Chemical Medicine, Moscow, Russia
The role of histiocytes – macrophages of the skin, in immune defense of the skin is described
in part 3. Contemporary views on the origin, structure and functions of macrophages, their
subpopulations with detailed description of receptors are shown. Data concerning two main
subclasses of skin macrophages, resident and inflammatory, their structure and functions and
important role of macrophages in antimicrobial, antitumor immunity and wound healing is
reviewed.
Key words: skin, T-lymphocytes, B-lymphocytes, dendritic cells, keratinocytes, macrophages