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German S3—Guidelines on the Treatment of Psoriasis Vulgaris (Short Version)

March 2012
Archives of Dermatological Research 304(2):87-113

March 2012
304(2):87-113

DOI:10.1007/s00403-012-1214-8

Source
PubMed

Authors:

Alexander Nast

Charité Universitätsmedizin Berlin

Show all 22 authorsHide

Psoriasis vulgaris is a common and often chronic inflammatory skin disease. The incidence of psoriasis in Western industrialized countries ranges from 1.5 to 2%. Patients afflicted with severe psoriasis vulgaris may experience a significant reduction in quality of life. Despite the large variety of treatment options available, patient surveys have revealed insufficient satisfaction with the efficacy of available treatments and a high rate of medication non-compliance (Richards et al. in J Am Acad Dermatol 41(4):581-583, 1999). To optimize the treatment of psoriasis in Germany, the Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) and the Berufsverband Deutscher Dermatologen (BVDD) have initiated a project to develop evidence-based guidelines for the management of psoriasis first published in 2006 and now updated in 2011. The Guidelines focus on induction therapy in cases of mild, moderate, and severe plaque-type psoriasis in adults. This short version of the guidelines presents the resulting series of therapeutic recommendations, which were based on a systematic literature search and discussed and approved by a team of dermatology experts. In addition to the therapeutic recommendations provided in this short version, the full version of the guidelines includes information on contraindications, adverse events, drug interactions, practicality, and costs, as well as detailed information on how best to apply the treatments described (for full version please see Nast et al. in JDDG Suppl 2:S1-S104, 2011 or http://www.psoriasis-leitlinie.de ).

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DOI: 10.1111/j.1610-0379.2011.07680.x Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris S1

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris

S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris

Update 2011

Alexander Nast1, Wolf-Henning Boehncke2, Ulrich Mrowietz3, Hans-Michael Ockenfels4, Sandra Philipp5,

Kristian Reich6, Thomas Rosenbach7, Adel Sammain1, Martin Schlaeger8, Michael Sebastian9, Wolfram Sterry10,

Volker Streit11, Matthias Augustin12, Ricardo Erdmann1, Joachim Klaus13, Joachim Koza13, Siegrid Müller14,

Hans-Dieter Orzechowski15, Stefanie Rosumeck1, Gerhard Schmid-Ott16, Tobias Weberschock2,

Berthold Rzany1

(1) Division of Evidence Based Medicine (dEBM), Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie,

Charité – Universitätsmedizin Berlin

(2) Zentrum der Dermatologie und Venerologie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Frankfurt/M.

(3) Klinik für Dermatologie, Venerologie, Allergologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

(4) Haut- und Allergieklinik, Klinikum Hanau

(5) Psoriasisstudienzentrum, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

(6) Dermatologikum Hamburg

(7) Niedergelassener Dermatologe, Osnabrück

(8) Niedergelassener Dermatologe, Oldenburg

(9) Niedergelassener Dermatologe, Mahlow

(10) Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

(11) Niedergelassener Dermatologe, Buchholz

(12) Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Hamburg

(13) Deutscher Psoriasis Bund e.V.

(14) Pflegevertreterin, Ravenstein

(15) Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

(16) Berolina Klinik, Löhne

1 Einführung

Alexander Nast, Berthold Rzany

1.1 Bedarfsanalyse/Probleme in der

Versorgung der Patienten

Die Psoriasis vulgaris stellt eine häufige

und fast immer chronisch verlaufende

dermatologische Erkrankung dar.

Die Prävalenz der Psoriasis beträgt in den

westlichen Industrienationen 1,5–2 %

[1]. Ungefähr 80 % davon sind an einer

Psoriasis vulgaris erkrankt. In Deutsch-

land sind somit etwa 1,6 Millionen

Menschen von der Erkrankung betrof-

fen. Bei über 90 % der Patienten kommt

es zu einem chronischen Verlauf [1].

Die erkrankten Patienten leiden an

einer deutlichen Einschränkung der

Lebensqualität durch ihre Erkrankung

an der Psoriasis vulgaris.

Untersuchungen zur Einschränkung der

Lebensqualität bei den Patienten haben

ergeben, dass durch die Erkrankung in

Abhängigkeit vom Schweregrad eine er-

hebliche Belastung in Form einer Behin-

derung bzw. psychosozialen Stigmatisie-

rung bestehen kann [2]. In Patientenbe-

fragungen wurde eine Beeinträchtigung

der Lebensqualität festgestellt, die u. a.

vergleichbar ist mit der eines Typ-2-

Diabetes oder einer chronischen Lunge-

nerkrankung [3].

Die aktuelle Versorgung der Patienten

führt zu einer geringen Zufriedenheit

der Patienten mit ihren Therapien, zu-

dem besteht eine schlechte Adhärenz.

Aus Patientenbefragungen ist bekannt,

dass nur ca. ein Viertel der Patienten eine

hohe Zufriedenheit mit ihrem Therapie-

erfolg angeben, wohingegen gut 50 %

eine mittlere und ca. ein Fünftel eine ge-

ringe Zufriedenheit angeben [4]. Zudem

besteht eine hohe Rate an Adhärenzpro-

blemen bzgl. der Einnahme von Medika-

menten von bis zu 40 % [5]. Gründe

dafür sind u. a. schlechte Verträglichkeit,

Angst sowie mangelnde Information des

Patienten bzgl. möglicherweise auftre-

tender unerwünschter Arzneimittelwir-

kungen, schlechte Wirksamkeit und ho-

her Aufwand [6, 7].

Es bestehen Unsicherheiten bei der

Anwendung systemischer Therapien.

Nast et al. zeigten in einer kleinen Befra-

gung von 39 niedergelassenen Dermato-

logen, dass in der Selbsteinschätzung bei

76 % der Befragten Unsicherheiten bei

der Verordnung systemischer Medika-

mente bestehen. 79 % der Befragten gin-

gen zudem davon aus, dass durch diese

Unsicherheiten eine Unterversorgung

der Patienten mit systemischen Thera-

pien erfolgt [8].

Es besteht eine Unterversorgung von Pa-

tienten mit mittelschwerer bis schwerer

Psoriasis mit systemischen Therapien.

Nast et al. zeigten in einer Studie im

Jahre 2006 bei 54 niedergelassenen Der-

matologen, dass bei 2 294 Patientenbe-

suchen von Patienten mit mittelschwerer

bis schwerer Psoriasis bei ca. 50 % der

S2 Einführung

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Patienten ausschließlich eine topischen

Therapie verordnet wurde. 17 % erhiel-

ten zusätzlich eine UV-Therapie und nur

ca. 30 % erhielten eine systemische The-

rapie [9].

Die Gesamtkosten durch die Erkrankung

stellen eine hohe volkswirtschaftliche

Belastung dar.

Pro Psoriasispatient entstehen unter

Berücksichtigung der Kosten für die ge-

setzliche Kranken- und Rentenversiche-

rung (z. B. durch Arbeitsunfähigkeit) so-

wie Kosten für den Patienten selbst (z. B.

für Basistherapeutika) Krankheitskosten

von ca. 2 866 pro Jahr [10]. Im Jahr

2002 wurden ca. 20 000 Patienten mit

Psoriasis vulgaris stationär behandelt,

vorwiegend zur Initialbehandlung und

bei schweren Schüben. Bei der AOK

West ergaben sich aufgrund der Psoriasis

vulgaris bei männlichen Versicherten

7,35 und bei weiblichen Versicherten

4,94 Arbeitsunfähigkeitsfälle/10 000

Versicherte (28 bzw. 27 Tage) pro Jahr

[11].

1.2 Ziele der Leitlinie

Allgemeines Ziel der Leitlinie ist es, Der-

matologen in der Praxis und Klinik eine

akzeptierte, evidenzbasierte Entschei-

dungshilfe für die Auswahl sowie Durch-

führung einer geeigneten und suffizien-

ten Therapie für Patienten mit Psoriasis

vulgaris zur Verfügung zu stellen. Dabei

bezieht sich die Leitlinie auf die Indukti-

onstherapie der leichten bis schweren

Psoriasis vulgaris der männlichen und

weiblichen Erwachsenen.

Verbesserung der Versorgung der Patien-

ten durch Umsetzung der Empfehlun-

gen der Leitlinie und Optimierung der

Kenntnisse der Ärzte bzgl. der in den

Studien nachgewiesenen Wirksamkeit

Die persönlichen Erfahrungen und tra-

dierten Therapiekonzepte der Ärzte bzgl.

der Wirksamkeit der einzelnen Thera-

pien der Psoriasis vulgaris sollen ergänzt

und gegebenenfalls ersetzt werden durch

eine evidenzbasierte Beurteilung der zu

erwartenden Ergebnisse der jeweiligen

Therapieoptionen aus Sicht der medizi-

nischen Wissenschaftler.

Hilfe zur optimalen Durchführung

der Therapien

Insbesondere durch die ausführliche

Darstellung der systemischen sowie der

Photo- und Photochemotherapien mit

einer genauen Beschreibung der Anwen-

dung und mit Hinweisen zu Sicherheit-

saspekten sollen Vorbehalte gegenüber

Therapieverfahren auf Seiten der Ärzte

und der Patienten abgebaut werden und

eine rechtzeitige, suffiziente und opti-

male Therapie sichergestellt werden.

Durch eine rechtzeitige Information und

Einleitung von suffizienten Therapien

sollen schwere Verläufe, die oftmals zu

stationärer Aufnahme und Arbeitsun-

fähigkeit führen, reduziert werden.

Verbesserung des Kenntnisstandes der

Patienten zu den bestehenden Thera-

pieoptionen

Eine zusätzliche für Patienten bearbeitete

Version der Leitlinie ist in Vorbereitung.

Diese soll den Patienten einen Überblick

über die möglichen Therapien bieten

und den Kenntnisstand bzgl. möglicher

Komplikationen sowie der optimalen

Durchführung der Therapien erhöhen.

Förderung der Compliance/Adhärenz

Eine gute Compliance/Adhärenz ist oft-

mals verbunden mit einem für den Pati-

enten gut vertretbaren Verhältnis von

Nutzen zu Aufwand, Kosten und uner-

wünschten Wirkungen. Durch eine ge-

meinsame individuelle Auswahl beson-

ders effektiver Therapien durch Arzt und

Patient, auch unter Berücksichtigung der

in neuen Studien erfassten Quality-of-

Life-Parameter, soll für den Patienten ein

besonders hoher Nutzen der Therapie si-

chergestellt werden. Durch die Hinweise

zur Behandlung und Vermeidung von

unerwünschten Wirkungen sollen diese

vermieden bzw. reduziert und hierdurch

die Compliance/Adhärenz zusätzlich ge-

fördert werden.

1.3 Indikatoren zur Versorgungsqualität

Radtke et al. haben in einem Delphi-

Verfahren acht Qualitätsindikatoren zur

Messung der Versorgungsqualität von

Patienten mit Psoriasis ermittelt [12].

Diese Qualitätsindikatoren können be-

zogen auf die Gesamtpopulation der

Psoriasispatienten auch als Messgrößen

zum Monitoring der Veränderungen der

Versorgungsqualität durch die Leitlinien

verwendet werden: (1) Durchschnittli-

cher PASI der Gesamtpopulation; (2)

Durchschnittlicher DLQI der Gesamt-

population; (3) Anteil der Patienten mit

schwerer Psoriasis vulgaris bezogen auf

PASI (⬎20) an der Gesamtpopulation;

(4) Anteil der Patienten mit schwerer

Psoriasis bezogen auf DLQI (⬎10) an

der Gesamtpopulation; (5) Anteil der

Patienten, die schon einmal eine systemi-

sche Therapie erhalten haben; (6) Anteil

der Patienten mit schwerer Psoriasis

(PASI > 20), die vormals/aktuell eine sy-

stemische Therapie erhalten; (7) Anteil

der Patienten, die wegen Ihrer Psoriasis

innerhalb der letzten fünf Jahre stationär

behandelt werden mussten bezogen auf

die Gesamtpopulation; (8) durchschnitt-

liche Anzahl an Tagen mit Arbeitsun-

fähigkeit wegen Psoriasis bezogen auf die

Gesamtpopulation.

1.4 Hinweise zur Anwendung der

Leitlinie

Mit den in dieser Arbeit verwandten Per-

sonen- und Berufsbezeichnungen sind,

auch wenn sie nur in einer Form auftre-

ten, gleichwertig beide Geschlechter ge-

meint.

Diese Leitlinie richtet sich an Dermato-

logen in Klinik und Praxis und andere

medizinische Fachrichtungen, die an der

Behandlung der Psoriasis vulgaris betei-

ligt sind. Darüber hinaus ist ein Update

der für Patienten bearbeiteten Version

der Leitlinie in Vorbereitung. Des Weite-

ren soll die Leitlinie Kostenträgern und

politischen Entscheidungsträgern zur

Orientierung dienen.

Bei der Darstellung der Therapien

wurde eine bewusste Beschränkung

auf die aus der Sicht der Experten der

Leitliniengruppe besonders relevanten

Aspekte vorgenommen. Aspekte, die

nicht speziell für eine bestimmte Inter-

vention von Bedeutung sind, sondern

der allgemeinen ärztlichen Sorgfalts-

pflicht entsprechen, wie das Prüfen von

Unverträglichkeiten und Allergien ge-

genüber bestimmten Arzneimitteln, der

Ausschluss von Gegenanzeigen u. a.,

wurden nicht einzeln aufgeführt, son-

dern als Teil der ärztlichen Sorgfalts-

pflicht vorausgesetzt.

Jeder Benutzer ist angehalten, durch

sorgfältige Prüfung der Angaben sowie

unter Berücksichtigung der Produktin-

formationen der Hersteller zu überprü-

fen, ob die gegebene Empfehlung für

Dosierungen oder Angabe von Gegenan-

zeigen, Arzneimittelinteraktion u. a. in

der Leitlinie vollständig und aktuell sind.

Jede Dosierung oder Applikation erfolgt

auf eigene Gefahr des Benutzers.

Autoren und Verlag bitten jeden Benut-

zer um das Mitteilen eventuell auffallen-

der Ungenauigkeiten.

Einführung S3

Wie jede Wissenschaft ist auch die

Medizin ständigen Entwicklungen un-

terworfen. Die Erkenntnisse über die

vorhandenen Therapien sowie neue

Therapieoptionen nehmen beständig

zu. Bei der Erstellung der Leitlinie

wurde größte Sorgfalt darauf verwandt,

dass die Angaben dem aktuellen Wis-

sensstand bei Fertigstellung der Leitlinie

entsprechen. Der Benutzer wird dazu

aufgefordert, sich über neue Erkennt-

nisse nach Publikation der Leitlinie

ständig selbst zu informieren.

1.5 Methodik

Eine ausführliche Beschreibung der Me-

thodik der Leitlinienerstellung sowie der

Vorgehensweise findet sich im Metho-

denreport zur Leitlinie (www.psoriasis-

leitlinie.de).

Es handelt sich um ein Update der 2006

publizierten ersten Version der S3-Leitli-

nie zur Therapie der Psoriasis vulgaris so-

wie des Kurzupdates 2009. Bei dem Up-

date wurden des Weiteren die aktuellen

Versionen der EU-Leitlinie sowie der

britischen Leitlinie zur Behandlung mit

Biologics berücksichtigt [13–17].

Als Grundlage für die Konzeption der er-

sten Fassung der Leitlinie wurde die nie-

derländische Arbeit mit dem Titel

„Richtlijn foto(chemo)therapie en syste-

mische therapie bij ernstige chronische

plaque psoriasis“ verwendet [18].

Kapitelanordnung

An dieser Stelle sei darauf hingewiesen,

dass die Reihenfolge der Kapitel wie folgt

gewählt wurde: topische Therapie, Pho-

totherapie, systemische Therapie sowie

sonstige Therapien. Die einzelnen Un-

terkapitel sind alphabetisch angeordnet

und stellen keine Wertung in Bezug auf

Wirksamkeit und Anwendungsempfeh-

lungen dar.

Datenbasis

Zur Beurteilung der Effektivität der ein-

zelnen Therapieverfahren wurde eine er-

neute systematische Literaturrecherche

mit Stand November 2009 durchge-

führt, die zusätzlich zu den 6 224 Publi-

kationen der ersten Fassung 1 443 neue

Studien erfasste, von denen schließlich

155 Studien entsprechend den Ein-

schlusskriterien dieser Leitlinie (siehe

Anlage 1) zur Bewertung der Effektivität

berücksichtigt wurden. Diese Studien

wurden hinsichtlich ihrer methodischen

Qualität anhand eines Literaturbeurtei-

lungsformulars (LBF) begutachtet. Die

anderen Aspekte der Leitlinie wurden

entsprechend vorliegender Literatur

ohne systematische Auswertung sowie

unter Berücksichtigung der langjährigen

persönlichen Erfahrungen der Experten

beurteilt. Zusätzlich wurden für den

Zeitraum 2006–2007 die Ergebnisse der

Literaturrecherche der EU-Leitlinie inte-

griert. Der Stichtag bei der EU-Leitlinie

für die Biologics war der 16. Oktober

2007 sowie für die übrigen systemischen

Therapeutika der 15. August 2006.

Systematische Übersichtsarbeit zu

topischen Therapien [19]

In der systematischen Übersichtarbeit von

Mason et al. zur topischen Therapie wer-

den Berechnungen zum Vergleich Verum

gegen Placebo sowie „head-to-head-

trials“ mit direktem Vergleich zweier The-

rapien durchgeführt. Die Wirksamkeit ist

umso größer, je stärker der Wert von Null

differiert (die Maximalwerte in der Ma-

son-Arbeit liegen bei 1,5–2). Um eine sta-

tistische Signifikanz zu erreichen, darf das

95%ige Konfidenzintervall die Null nicht

mit einschließen.

Studien, die bereits in der Mason-Arbeit

erfasst wurden, sind nicht zusätzlich mit-

tels LBF ausgewertet worden. Um für die

Mason-Arbeit bei der Betrachtung einer

Therapieart den maximalen Evidenzg-

rad A1vergeben zu können, muss die Be-

rechnung der Wirksamkeitsdaten in der

entsprechenden Metaanalyse mindestens

drei Studien einschließen.

Berechnung der

Tagesmedikamentenkosten

Für die vergleichende Bewertung der

Kosten der Antipsoriatika wird in der

vorliegenden Leitlinie aus Gründen der

Standardisierung ein Modellpatient mit

folgenden Merkmalen zugrunde gelegt:

• männlicher Patient, Alter: 45 Jahre,

Größe: 1,80 m, Körpergewicht: 75 kg

• Erkrankung von 10 % der Körper-

oberfläche

• PASI von 10

• keine Komorbidität

• keine aktuelle Vorbehandlung

Der mittlere Salbenverbrauch bei topi-

scher Therapie wird auf 5 g pro Anwen-

dung, bei zweimaliger Applikation

täglich somit auf 10 g, taxiert. Berück-

sichtigt wurden in der Regel die Preise

nach Roter Liste 2010 für mittlere

Packungsgrößen (N2) [20].

Die Kosten für die Induktionstherapie

wurden auf der Basis der effektiven Me-

dikamentenverbräuche ermittelt. Über

die reinen Medikamentenkosten hinaus

wurden keine anderen Kosten benannt.

Bei der Berechnung der Jahrestherapie-

kosten wurden die anteiligen Kosten

angesetzt, wenn das therapeutische

Wirkintervall den 12-Monats-Zeitraum

überragt.

Evidenzbewertung

Die Evidenz zur Wirksamkeit jeder Inter-

vention wurde systematisch untersucht.

Jeder einzelnen Studie wurde ein ihrer

methodischen Qualität entsprechender

Evidenzgrad zugeordnet (Tabelle 1). Die

Gesamtlage der Evidenz zu einer Inter-

vention als Monotherapie erhielt zusätz-

lich für die Effektivitätsbeurteilung ein

Evidenzniveau (Tabelle 2).

Konsensuspflichtige Passagen

Die Leitliniengruppe hat besonders re-

levante Abschnitte als konsensuspflich-

tige Passagen definiert und diese im

Rahmen der Konsensuskonferenzen

verabschiedet. Diese Abschnitte sind

grafisch durch graue, umrahmte Felder

markiert.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 1: Evidenzgrad.

A1Meta-Analyse, die wenigstens eine randomisierte Studie vom A2-Level

beinhaltet, wobei die Ergebnisse unterschiedlicher Studien konsistent sind.

Randomisierte, doppelblind klinisch vergleichende Studie von guter

Qualität (z. B. Fallzahlberechnung, Flussdiagramm, ITT-Analyse, ausrei-

chender Umfang).

Randomisierte, klinische Studie von weniger guter Qualität oder andere

vergleichende Studie (nicht-randomisiert: Kohorten-, oder Fall-Kontroll-

Studie).

CNicht-vergleichende Studie.

S4 Einführung

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Therapieempfehlung

Ein klares Stufenverfahren der Therapie-

optionen oder ein strikter klinischer Algo-

rithmus können für die Behandlung der

Psoriasis vulgaris derzeit nicht erstellt wer-

den. Die Kriterien zur Auswahl der Thera-

pie sind vielschichtig. Ein individuelles

Abwägen und Gewichten einzelner für die

Therapieauswahl relevanter Aspekte muss

immer vorgenommen werden. Die Ent-

scheidung für oder gegen eine Therapie

bleibt eine Einzelfallentscheidung. Diese

Leitlinie bietet wissenschaftlich begrün-

dete Entscheidungshilfen zur Auswahl ei-

ner geeigneten Therapie und ist eine medi-

zinische Hilfe zum optimalen Einsatz des

notwendigen Therapieverfahrens.

Die im Text formulierten Empfehlungen

werden bei ausgewählten Schlüsselemp-

fehlungen grafisch durch die Darstellung

der Stärke der Therapieempfehlung un-

terstützt. Zur Vereinheitlichung und

Standardisierung der Empfehlungen

wurden Standardformulierungen ver-

wendet (Tabelle 3).

Entsprechend der Fokussierung der Leit-

linie auf die Induktionstherapie wurden

im Rahmen des Updates die Empfeh-

lungstexte auf diese Phase begrenzt.

Hiermit sind z. T. Aussagen aus der Vor-

version weggefallen. Dies ist vielmehr als

Vereinheitlichung und nicht als Auf-

oder Abwertung der vorher beschriebe-

nen Präparate zu sehen.

Die Stärke der Empfehlung berück-

sichtigt sowohl Wirksamkeitsaspekte mit

Angabe der Evidenzlage als auch die

Aspekte Sicherheit, Praktikabilität und

Kosten/Nutzen-Verhältnis u. a. Die Stärke

der Empfehlung wurde im Rahmen der

Konsensuskonferenz konsentiert.

Konsensusverfahren

Die Konsentierung erfolgte in einer re-

präsentativen Expertengruppe, die je-

weils von den entsprechenden Berufsver-

bänden nominiert wurden (siehe

Verantwortlichkeiten). Die Moderation

der Konsensuskonferenz erfolgte durch

Herrn Prof. Dr. med. Berthold Rzany,

MSc, der über einen entsprechenden

Qualifikationsnachweis durch die

AWMF verfügt. Zunächst erfolgte eine

Darlegung der Evidenzlage mit an-

schließender Diskussion. Entsprechend der

Tischvorlage wurden die Empfehlungs-

entwürfe von jedem Gruppenmitglied

kommentiert, abweichende Vorschläge

notiert. Es folgten die Schritte Reihendis-

kussion, Vorherabstimmung, Debattie-

ren/Diskutieren sowie die endgültige Ab-

stimmung. Es wurde generell ein starker

Konsens (> 90 %) angestrebt, bei fehlen-

dem Konsens erfolgte, wenn selbst nach

ausgiebiger Diskussion und erneuter

Darstellung der Evidenzlage keine Eini-

gung erzielt werden konnte, eine Angabe

zur uneinheitlichen Entscheidungssitua-

tion bei der entsprechenden Empfeh-

lung. Stimmberechtigt in der Konsensus-

konferenz waren alle Mitglieder des

Autorengremiums, die zusätzlichen Fach-

vertreter andere Fachgebiete, die Pflege-

vertreterin sowie die Patientenvertreter

(siehe Verantwortlichkeiten). Für jene In-

terventionen, für die aus zeitlichen Grün-

den kein Konsens im Rahmen der Kon-

sensuskonferenz erzielt werden konnte,

wurde im Folgenden eine Delphi-Ab-

stimmung durchgeführt. Hier wurde ein

standardisiertes Abstimmungsformular

an die Teilnehmer gesendet. Nach Aus-

wertung der Abstimmungen wurden die

Ergebnisse anonym an die Gruppe

zurückgespiegelt, bis ein starker Konsens

erzielt werden konnte.

(Für weitere Details siehe Methodenre-

port unter www.psoriasis-leitlinie.de)

Tabelle 2: Evidenzniveau.

1Studien vom Evidenzgrad A1oder Studien mit überwiegend überein-

stimmenden Ergebnissen vom Evidenzgrad A2.

2Studien vom Evidenzgrad A2oder Studien mit überwiegend überein-

stimmenden Ergebnissen vom Evidenzgrad B.

3Studien vom Evidenzgrad B oder Studien mit überwiegend übereinstim-

menden Ergebnissen vom Evidenzgrad C.

4 Wenig oder keine systematische empirische Evidenz.

Tabelle 3: Standardformulierungen zur Vereinheitlichung und Standardi-

sierung der Empfehlungen.

 wird empfohlen starke Empfehlung für eine Maßnahme

kann empfohlen werden Empfehlung für eine Maßnahme

kann erwogen werden offene Empfehlung

kann nicht empfohlen

werden Empfehlung gegen eine Maßnahme

 wird nicht empfohlen starke Empfehlung gegen eine Maßnahme

Einleitung S5

2 Einleitung

Ulrich Mrowietz, Kristian Reich

Die Psoriasis ist mit ihren verschiedenen

klinischen Formen eine der häufigsten

chronisch entzündlichen Erkrankungen

der Haut. Für betroffene Patienten be-

deutet die Psoriasis eine meist jahrzehn-

telange Beeinträchtigung vieler Aspekte

des täglichen Lebens, verbunden mit ei-

nem großen persönlichen Aufwand, teil-

weise erheblicher Stigmatisierung und

sozialer Ausgrenzung. Die sozioökono-

mische Bedeutung für die Gesellschaft

ist gekennzeichnet durch die Chronizität

der Erkrankung, Einschränkungen der

Produktivität der Erkrankten und insge-

samt nicht unerhebliche Therapiekosten.

Die angemessene Behandlung der Pso-

riasis kann Hautsymptome deutlich lin-

dern und die Lebensqualität verbessern.

Eine optimale Versorgung von Patienten

mit Psoriasis ist ein zentrales Anliegen

der Deutschen Dermatologischen Ge-

sellschaft und des Berufsverbandes Deut-

scher Dermatologen.

2.1 Epidemiologie und

Begleiterkrankungen

Nach dem klinischen Bild werden eine

pustulöse und eine Plaque-Typ-Psoriasis

(Psoriasis vulgaris) unterschieden. Die

Psoriasis vulgaris als häufigste Form hat

in Deutschland eine Prävalenz von über

2 % [21], d. h. etwa 1,5 Millionen Men-

schen sind betroffen. Fast ausschließlich

diese klinische Variante wurde in Thera-

piestudien untersucht, daher beziehen

sich die in dieser Leitlinie getroffenen

Aussagen, sofern nicht anders vermerkt,

auf die Psoriasis vulgaris.

Innerhalb der Psoriasis vulgaris sind ver-

schiedene Phänotypen unterschieden

worden, basierend auf der Akuität der

Läsionen und dem Verlauf der Erkran-

kung – so eine akute eruptive Variante

und ein chronisch-stationärer Typ [22],

wobei letzterer durch entsprechende Ein-

und Ausschlusskriterien bevorzugt in

Studien vertreten ist. Auch in einer älte-

ren Einteilung wurde der Versuch unter-

nommen, Angaben über den Verlauf und

die Prognose der Erkrankung aufzuneh-

men. Als sogenannte Typ-1-Psoriasis

wurde eine Erkrankung mit Erstmanife-

station vor dem 40. Lebensjahr, positiver

Familienanamnese, deutlicher Assozia-

tion zu HLA-Cw6 und eine Tendenz zu

schwererem Verlauf bezeichnet (Henseler

und Christophers), bei Typ-2-Psoriasis

(Spättyp) soll die Erstmanifestation jen-

seits des 40. Lebensjahres erfolgen, bei

oft negativer Familienanamnese und we-

niger ausgeprägter Assoziation zu geneti-

schen Markern sowie einer Tendenz zu

einem leichteren Verlauf.

Die Psoriasis wird heute als systemische

Erkrankung aufgefasst, die Hautsymp-

tome, eine mögliche Gelenkbeteiligung

sowie charakteristische Komorbiditäten

umfasst. Eine Psoriasis Arthritis (PsA) ist

etwa bei jedem fünften Patienten zu dia-

gnostizieren, der aufgrund einer Psoriasis

beim Dermatologen behandelt wird

[23]. Zu den typischen Komorbiditäten

zählen andere chronisch entzündliche

Erkrankungen mit möglicherweise über-

lappenden Krankheitsmechanismen, die

gehäuft bei Patienten mit Psoriasis auf-

treten, wie die rheumatoide Arthritis (ca.

vierfach häufiger) und chronisch ent-

zündliche Darmerkrankungen (ca. zwei-

fach häufiger) und metabolische Verän-

derungen wie Fettstoffwechselstörungen,

Diabetesneigung, Adipositas und arteri-

elle Hypertonie [21, 24–30]. Ein erhöh-

tes Risiko kardiovaskulärer Folgeerkran-

kungen wie Herzinfarkt und

Schlaganfall und eine erhöhte Mortalität

mit einer um ca. drei bis vier Jahre ver-

kürzten Lebenserwartung wird insbeson-

dere für jüngere Patienten mit schwerer

Schuppenflechte angenommen [28]. Die

mit der Psoriasis verbundenen Komorbi-

ditäten erfordern eine vielfältige Kome-

dikation, die insbesondere bei der Aus-

wahl einer systemischen Therapie zur

Vermeidung von Arzneimittelinteraktio-

nen zu berücksichtigen ist [31]. Auch für

bestimmte psychische Störungen, darun-

ter Affektstörungen und Depressionen,

wird eine Assoziation mit Psoriasis ange-

nommen [32].

2.2 Genetik

Die Psoriasis ist eine multifaktorielle Er-

krankung, bei der genetische Faktoren

und Umwelteinflüsse (Infekte, Rauchen,

Einnahme bestimmter Medikamente) in

der Pathogenese zusammenwirken. Ba-

sierend auf Zwillings- und Familienstu-

dien wird der genetische Anteil am Pso-

riasisrisiko auf ca. 60–70 % geschätzt,

wobei von einem komplexen Zusam-

menspiel verschiedener genetischer Fak-

toren ausgegangen wird, deren Wirkung

sich „summiert“. Kopplungsstudien ha-

ben verschiedene Suszeptibilitätsloci

(PSORS) identifiziert, von denen

PSORS1 auf Chromosom 6p21 in allen

Untersuchungen reproduziert werden

konnte. Das in dieser Region gelegene

HLA-CW*0602-Allel weist die stärkste

Assoziation mit der Erkrankung auf, ins-

besondere bei Patienten mit einer Typ-1-

Psoriasis. Heterozygote Anlageträger die-

ses Risikoallels haben ein etwa 9fach,

und homozygote Träger ein etwa 23fach

erhöhtes Risiko für Psoriasis vulgaris

[33]. Andere Studien zeigen eine Asso-

ziation mit genetischen Variationen, die

bei der Psoriasis wichtige Zytokinwege

betreffen, darunter TNF-␣[34] und IL-

23 [35, 36].

2.3 Pathogenese

Die psoriatische Gewebereaktion ist eine

komplexe immunologische Reaktion der

Haut mit einer ausgeprägten entzündli-

chen Komponente und einer epiderma-

len Hyperproliferation mit gestörter Dif-

ferenzierung der Keratinozyten. Nach

einer Aktivierung von Elementen des an-

geborenen (innate) Immunsystems wie

Keratinozyten und dendritischen Zellen

kommt es zur Aktivierung spezifischer T-

Zellen, die bevorzugt in die Haut ein-

wandern. Daran sind auf der Oberfläche

von Entzündungszellen exprimierte

„Homing“-Rezeptoren wie das kutane

Lymphozyten-assoziierte Antigen (CLA)

beteiligt. Offensichtlich erfolgt unter

dem Einfluss von Botenstoffen wie IL-12

und -23 eine bevorzugte Expansion von

bestimmten funktionellen T-Zell-

Subpopulationen. Dazu zählen die soge-

nannten Th1- und Th17-Zellen, die

wiederum bevorzugt Botenstoffe mit

pro-entzündlichen Eigenschaften wie

TNF-a, IL-17 und IL-22 sezernieren.

Diese unterhalten das psoriatische Ent-

zündungsgeschehen unter Einbeziehung

ortsständiger Zellen wie Endothelzellen,

Fibroblasten und Keratinozyten, die ih-

rerseits durch Expression von Adhäsions-

molekülen und weiteren Mediatoren die

kutane Immunreaktion verstärken. Als

eine Folge dieser Kaskade wird eine deut-

liche Einwanderung neutrophiler Gra-

nulozyten gesehen, die in der Epidermis

zu typischen sterilen Mikroabszessen

führen können. Eine gesteigerte prolife-

rative Aktivität und gestörte Ausreifung

der Keratinozyten ist Ursache der für die

Psoriasis charakteristischen Hyperpara-

keratose. Bei den klinischen Formen der

pustulösen Psoriasis ist die kutane Ent-

zündungsreaktion und Einwanderung

neutrophiler Granulozyten besonders

ausgeprägt [37].

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S6 Einleitung

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

2.4 Klinik

Psoriasis vulgaris/chronisch-stationäre

Psoriasis vom Plaque-Typ

Die häufigste klinische Manifestations-

form ist die Psoriasis vulgaris, die im

angloamerikanischen Sprachraum auch

als Psoriasis vom Plaque-Typ bezeichnet

wird. Bei dieser Form kommt es zur Aus-

prägung einzelner, später zumeist kon-

fluenter erythematosquamöser Plaques

bevorzugt an den Prädilektionsstellen.

Diese Effloreszenzen können über viele

Jahre bestehen bleiben oder sich meist

langsam, gelegentlich aber auch sehr

schnell, über das gesamte Integument

ausbreiten. Dies ist meist Folge exogener

Faktoren wie Infekte, Stress oder die Ein-

nahme von Medikamenten mit provo-

zierender Wirkung auf die Psoriasis.

Psoriasis guttata

Bei der akut-exanthematischen Form

mit nur bis zu linsengroßen (0,1–

1,5 cm) Effloreszenzen am gesamten In-

tegument liegt das klinische Bild der

Psoriasis guttata vor. Diese Form ist häu-

fig die Erstmanifestation im Kindes-

oder Jugendalter und tritt bevorzugt

nach Infekten, besonders nach Strepto-

kokken-Infektionen, auf. Ein Übergang

in eine Psoriasis vulgaris ist möglich.

Psoriasis intertriginosa

Bei einer ausschließlichen oder stark be-

vorzugten Lokalisation der Hautverän-

derungen an den großen Körperfalten

(Axillen, Bauchfalte, Submammärraum,

Inguinal-/Analfalte) liegt das klinische

Bild der Psoriasis intertriginosa vor.

Diese Manifestationsform ist eher selten

anzutreffen.

Psoriasis inversa

Ebenfalls sehr selten ist die Lokalisation

der Hautveränderungen vorwiegend an

den Beugen der großen Gelenke, ohne

gleichzeitige Erkrankung der Prädilekti-

onsstellen der Gelenksstreckseiten. Diese

Form wird als Psoriasis inversa bezeich-

net.

Pustulöse Psoriasis

Bei den pustulösen Erscheinungsformen

der Psoriasis werden mehrere klinische

Varianten unterschieden. Eine generali-

sierte Aussaat von zunächst einzeln ste-

henden, später meist konfluenten Pu-

steln zusammen mit Fieber, starkem

Krankheitsgefühl und dermopathischer

Lymphadenopathie ist als Psoriasis pu-

stulosa generalisata (von Zumbusch) be-

kannt.

Durch akute Exazerbation einer Psoriasis

vulgaris kann es zum eruptiven Auftreten

von Pusteln im Bereich bestehender

Herde kommen, die dann als Psoriasis

cum pustulatione bezeichnet wird.

Pustulosis palmoplantaris (PPP)

Eine genetisch eigenständige Erkran-

kung, die heute zur Gruppe der akro-

pustulösen Psoriasis gerechnet wird, ist

die Pustulosis palmoplantaris. Aussch-

ließlich an Handflächen und/oder

Fußsohlen kommt es zur Ausbildung

von Pusteln mit teilweise lakunenarti-

ger Konfluenz. Ein ähnliches klini-

sches Bild kann auch beim Morbus

Reiter beobachtet werden. Offenbar

gibt es aber Überlappungsformen, bei

denen eine PPP bei Patienten mit be-

kannter Psoriasis auftritt. Bemerkens-

wert ist auch die Entstehung PPP-arti-

ger Läsionen unter Therapie mit

TNF-Antagonisten.

Acrodermatitis continua suppurativa

(Hallopeau)

Bei dieser sehr seltenen Erkrankung

kommt es akral zur Ausbildung von Pu-

stelseen mit starker Entzündung, die

schnell zum Verlust des Nagels und der

Nagelmatrix führt. Die Knochen

der Endphalangen können im Verlauf

der Erkrankung zerstört werden.

2.5 Diagnostik

Die Diagnose Psoriasis vulgaris wird fast

ausschließlich durch die typische Mor-

phologie der Effloreszenzen bestimmt.

Zur Sicherung der Diagnose kann das

Auspitz-Phänomen ausgelöst werden

(Kerzenwachsphänomen →Phänomen

des letzten Häutchens →sogenannter

blutiger Tau).

Gelegentlich kann die Psoriasis dem

nummulären Ekzem oder der Tinea ähn-

lich sein. Auch Mycosis fungoides und

Pityriasis rosea sind zu unterscheiden.

Bei einer Lokalisation der Hautverände-

rung in intertriginösen Räumen muss

eine Intertrigo oder eine Candidose aus-

geschlossen werden.

Hilfreich für die Diagnostik ist die In-

spektion der Prädilektionsstellen und der

Nägel.

Nur in Ausnahmefällen muss eine

Biopsie mit histologischer Untersu-

chung die klinische Verdachtsdiagnose

bestätigen.

2.6 Definition des Schweregrades der

Psoriasis vulgaris

Etablierte Scores zur Bestimmung der

Schwere der objektivierbaren körperli-

chen Symptome liegen für die Psoriasis

vulgaris vor. Eine allgemein gültige Defi-

nition des Schweregrades einer Psoriasis

vulgaris existiert jedoch nicht. Es ist zu

betonen, dass bei der Einschätzung der

Schwere neben den Scores zur Quantifi-

zierung von Haut- und/oder Gelenk-

symptomen oder der Beeinträchtigung

der Lebensqualität (Kapitel 2.7) eine

Reihe anderer Parameter individuell zu

berücksichtigen sind. In die Bewertung

gehen ein: Lokalisation der Erkrankung

(sichtbarer Bereich, Genitalregion), be-

sondere Symptome (Juckreiz), Anspre-

chen auf Therapien, Krankheitslast,

Notwendigkeit stationärer und rehabili-

tativer Maßnahmen in der Vergangen-

heit sowie die Notwendigkeit einer kon-

tinuierlichen medizinischen Versorgung

und Therapie.

Eine einfache Angabe zum Prozentsatz

der erkrankten Körperoberfläche ist die

„Body Surface Area“ (BSA). In klini-

schen Studien wird häufig der „Psoriasis

Area and Severity Index“ (PASI) be-

stimmt, der die Ausprägung der Symp-

tome Erythem (Rötung), Infiltration

und Schuppung sowie das Ausmaß der

von diesen Symptomen betroffenen Kör-

peroberfläche für die Regionen Kopf,

Arme, Rumpf und Beine berücksichtigt.

Als dynamischer Parameter geben der

PASI 50, 75 oder 90 den Prozentsatz an

Patienten an, die zu einem bestimmten

Zeitpunkt eine mindestens 50, 75 bzw.

90%ige Besserung des PASI erreicht ha-

ben. Gemäß dem gegenwärtigen Stand

der Diskussion wird in Studien eine

mindestens 75%ige Reduktion des PASI

(PASI 75) als klinisch und für den Pati-

enten relevanter Parameter bei der Beur-

teilung der Wirksamkeit eines Medika-

ments angesehen. Eine zuverlässige

Einschätzung des Schweregrades einer

Psoriasis vulgaris ist mit dem PASI be-

sonders für mittelschwere bis schwere

Erkrankungen möglich, bei leichten For-

men der Psoriasis (⬍5–10 % betroffene

Körperoberfläche) ist eine sichere Be-

stimmung des Schweregrades mit dem

PASI nicht mehr gewährleistet. Bei einer

schwachen Ausprägung der Psoriasis,

z. B. nur an den Prädilektionsstellen,

wird häufig der „lokale PASI“ (LPSI)

verwendet, der nur die Schwere der Ein-

zelsymptome bewertet.

Einleitung S7

In klinischen Studien wird oft zusätzlich

eine standardisierte globale Einschät-

zung des Arztes (Physician’s Global

Assessment; PGA) zur Schwere der

Erkrankung zu einem Zeitpunkt (static

PGA; sPGA) oder retrospektiv zum An-

sprechen der Therapie (dynamic PGA)

erhoben. Daneben beziehen neuere Stu-

dien häufig Fragebögen zur Erfassung

der generischen Lebensqualität (SF-36),

der krankheitsspezifischen Lebensqua-

lität (DLQI, Skindex) oder der Psoria-

sis-spezifischen Symptome (PsoQol,

PDI) ein.

Im Rahmen eines Europäischen Konsen-

sus wurde die Definition von leichter

Psoriasis als BSA ⱕ10 und PASI ⱕ10

und DLQI ⱕ10 definiert, mittelschwere

bis schwere Psoriasis als (BSA ⬎10 oder

PASI ⬎10) und DLQI ⬎10 definiert

[38].

2.7 Lebensqualität

Es gibt eine Vielzahl von Untersuchun-

gen zur Lebensqualität bei Patienten mit

Psoriasis vulgaris. Diese sind zumeist mit

validierten Fragebögen („Instrumenten“)

durchgeführt worden. Von besonderer

Bedeutung ist eine Untersuchung, die

die Verminderung der Lebensqualität bei

Patienten mit Psoriasis vulgaris mit der

bei anderen Erkrankungen verglichen

hat. Dabei zeigte sich, dass die Lebens-

qualität durch die Psoriasis vulgaris stär-

ker eingeschränkt wird als durch Diabe-

tes, koronare Herzkrankheit und sogar

Krebsleiden. Nur die Depression führte

in dieser Untersuchung zu einer stärke-

ren Verminderung der Lebensqualität.

In klinischen Studien wird heute regel-

mäßig die Evaluation der Lebensqualität

als ein wichtiges Kriterium für den Be-

handlungserfolg neben klinischen Para-

metern wie dem PASI gemessen. Hierfür

dienen international etablierte Instru-

mente.

2.8 Therapieziele

Kristian Reich, Ulrich Mrowietz

Untersuchungen zur Behandlungsqua-

lität in Deutschland zeigen, dass die

mittlere Krankheitsschwere auch unter

regelmäßig von Dermatologen betreuten

Psoriasispatienten relativ hoch und die

Lebensqualität zum Teil deutlich einge-

schränkt bleibt. Diese Befunde lassen

vermuten, dass Patienten zu lange mit

ineffektiven Medikamenten/Verfahren

behandelt werden.

Die Definition und Anwendung von

Therapiezielen soll dieser Unterversor-

gung entgegenwirken. Zusammen mit

den hier dargestellten Leitlinien wird so

die Voraussetzung für eine verbesserte

Therapie der Erkrankung geschaffen.

Derzeit sind der PASI und die Bestim-

mung des Anteils der erkrankten Körper-

oberfläche (Body Surface Area, BSA) die

in Europa am häufigsten angewendeten

Parameter zur Bestimmung des klini-

schen Schweregrades der Psoriasis vulga-

ris. Die gesundheitsbezogene Lebensqua-

lität (Health-Related Quality of Life;

HRQoL) als weiterer wichtiger Parame-

ter der Krankheitsschwere wird überwie-

gend mittels des Dermatology Life Qua-

lity Index (DLQI) bestimmt. Daher

eignen sich diese Parameter auch zur De-

finition von Therapiezielen.

Das grundsätzliche Ziel jeder Therapie

ist die Erscheinungsfreiheit, das heißt die

Abwesenheit von kutanen Symptomen

der Psoriasis. Jedoch kann dieses Ziel

derzeit, realistisch betrachtet, nicht bei

allen Patienten erreicht werden. Aus kli-

nischen Studien der letzten Jahre ist das

Erreichen einer PASI-75-Antwort, also

eine mindestens 75%ige Reduktion des

Ausgangswertes, als Therapieziel abgelei-

tet worden. Es hat sich gezeigt, dass die

Mehrzahl dieser Patienten auch eine rele-

vante Verbesserung ihrer Lebensqualität

(gemessen als Verbesserung des DLQI)

erreicht. Das Zielkriterium PASI 75

wurde meist als primärer Studienend-

punkt nach zehn bis 16 Wochen Thera-

pie untersucht, die entsprechenden Stu-

dienergebnisse liegen den Bewertungen

zur klinischen Wirksamkeit in dieser

Leitlinie zugrunde. Eine PASI-75-

Antwort erscheint auch daher als ein

sinnvolles Therapieziel am Ende der In-

duktionstherapie der Psoriasis, das im

weiteren Verlauf der Behandlung in re-

gelmäßigen Abstanden weiter überprüft

und erreicht werden sollte.

Für die erfolgreiche Etablierung von

Therapiezielen ist es wichtig, ein Min-

destziel zu definieren, dass bei einer Be-

handlung erreicht werden muss. Wird

diese „niedrigste Hürde“ nach einem

festgelegten Zeitpunkt nicht erreicht,

muss die Therapie angepasst werden.

Eine Anpassung kann beispielsweise

durch Dosissteigerung, Einleitung einer

Kombinationstherapie oder auch durch

Umsetzen auf eine anderes Medikament

oder Verfahren erreicht werden. In Über-

einstimmung mit anderen europäischen

Leitlinien gilt das Erreichen einer PASI-

50-Antwort als Mindestziel bei der Pso-

riasis, also eine mindestens 50%ige Re-

duktion des klinischen Befundes im

Vergleich zum Ausgangszustand. In Be-

zug auf die Lebensqualität kann der

DLQI zur Definition von Therapiezielen

herangezogen werden. Anzustreben ist

unter Therapie möglichst ein DLQI von

0 oder 1, der anzeigt, dass keine Beein-

trächtigung der Lebensqualität durch die

Hauterkrankung (mehr) vorliegt. Ein

DLQI unter 5 kann als „niedrigste

Hürde“ angesehen werden.

Für schnell wirkende Medikamente

(z. B. Infliximab) sollte die Überprüfung

des Erreichens von Therapiezielen am

Ende der Induktionstherapie nach zehn

Wochen, bei Medikamenten mit lang-

sam einsetzender Wirkung (z. B. Fumar-

säureester, Methotrexat [MTX]) nach 16

Wochen erfolgen. Während der Erhal-

tungstherapie findet die Überprüfung in

den auch für das Therapiemonitoring

empfohlenen Intervallen, in der Regel

alle acht Wochen, statt.

Daten aus der Behandlung der rheuma-

toiden Arthritis, aber auch erste Daten

aus der Psoriasis unterstreichen die Be-

deutung von Therapiezielen. Sie zeigen,

dass eine langfristige adäquate Kontrolle

der Krankheitsaktivität auch zu einer Re-

duktion der durch metabolische Komor-

biditäten erhöhten kardiovaskulären

Komplikationen führt.

Im Rahmen eines Europäischen Konsen-

sus wurden die Therapieziele für eine sys-

temische Therapie der mittelschweren

bis schweren Psoriasis und daraus entste-

henden Behandlungskonsequenzen defi-

niert (Abbildung 1, Übersetzung durch

Autor) [38].

2.9 Therapiekosten und Nutzen-Risiko-

Betrachtung

Matthias Augustin

Die finanziellen Ressourcen im Gesund-

heitswesen sind begrenzt. Sie können

den Bedarf an medizinischen Leistungen

in Deutschland nicht mehr decken. Ne-

ben der limitierten Finanzierung tragen

auch die zahlreichen hochpreisigen In-

novationen in allen Bereichen der Medi-

zin zur Verknappung der Mittel bei. Auf-

grund dieser Verknappung werden

seitens des Staates in der gesetzlichen

Krankenversicherung regulatorische

Maßnahmen zur Steuerung der Alloka-

tion eingesetzt.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S8 Einleitung

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Auch in der Therapie der Psoriasis vulga-

ris ist die Berücksichtigung pharmako-

ökonomischer Faktoren von Bedeutung.

Wissenschaftliche Studien wurden für

den Bereich der Psoriasis vulgaris aller-

dings in größerem Umfang nur zur Frage

der Krankheitskosten durchgeführt. Für

Deutschland wurde in Krankheitsko-

stenstudien gezeigt, dass die jährlichen

mittleren Gesamtkosten der Psoriasis

vulgaris pro Patient bei leichten Schwe-

regraden in der Größenordnung von

500 und 2 000 und bei schweren

Verläufen zwischen 4 000 und

10 000 liegen [10, 39]. Allein die

mittleren jährlichen Therapiekosten lie-

gen bei schweren Formen um 4 400 ,

die indirekten Kosten (u. a. Produkti-

vitätsausfälle, Frühberentungen) bei

1 600 [39].

Weder pauschale Budgetierungen und

Richtgrößen noch Restriktionen in der

Zulassung sind dabei geeignete Maßnah-

men, um eine medizinisch wie ökono-

misch sinnvolle Behandlung der Psoriasis

vulgaris zu gewährleisten. Vielmehr gilt

es, die Wirtschaftlichkeit der Behand-

lung in der individuellen Therapieent-

scheidung beim einzelnen Patienten zu

berücksichtigen.

Die Bewertung der Wirtschaftlichkeit er-

folgt dabei nicht allein über die Ermitt-

lung der reinen Therapiekosten, sondern

über eine Bilanzierung dieser Kosten mit

dem erzielten Nutzen. Bei großem Nut-

zen können somit auch hochpreisige

Arzneimittel in der Therapie der Psoria-

sis wirtschaftlich sein [39].

Dabei stimmen klinischer Verlauf und

patientenseitiger Nutzen nicht zwingend

überein [40], so dass die ökonomische

Bewertung auf beiden Outcomes beru-

hen sollte. Die Nutzenbewertung der an-

tipsoriatischen Therapie stellt somit eine

wesentliche Größe dar, mit der die The-

rapiekosten abzuwägen sind. Nach

SGB V und der Verfahrensordnung des

Institutes für Qualität und Wirtschaft-

lichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

wird der Nutzen einer Therapiemaß-

nahme insbesondere als patientenrele-

vanter Nutzen definiert. Dementspre-

chend ist auch jegliche therapeutische

Maßnahme bei der Psoriasis vulgaris un-

ter Einbeziehung des patientenseitigen

Nutzens zu treffen. Es ist auch interna-

tionaler Konsens, dass hierzu die Verbes-

serung der Lebensqualität, die Reduk-

tion von Krankheitslast und die

Verminderung unerwünschter Arznei-

mittelwirkungen gehören [41].

Für die Kosten-Nutzen-Analyse gibt es

international konsentierte Verfahren,

von denen insbesondere die Kosten-

Nutzwert-Analysen zukünftig von Be-

deutung sind. Im Bereich der Psoria-

sistherapie wurden allerdings bislang nur

wenige Studien mit Kosten-Nutzen-

Analysen publiziert. Im Gegensatz zu

den angelsächsischen Ländern wurde in

Deutschland auch noch keine Systema-

tik der Relation von Kosten und Lebens-

qualität entwickelt, etwa über QALYs

(qualitätsadjustierte Lebensjahre).

Derzeit besteht auch noch kein Konsens

darüber, wie ein klinisch relevanter Nut-

zen definiert ist („minimale relevante

Verbesserung“) und wann die Kosten-

Nutzen-Relationen der Psoriasis-Thera-

pie günstig oder ungünstig sind. Die Ko-

sten-Nutzen-Entscheidung bleibt daher

der individuellen Beurteilung im Einzel-

fall vorbehalten.

Als Anhaltspunkte für die Kosten-Nut-

zen-Bewertung der Psoriasis-Therapie

sind jedoch die folgenden Befunde von

Bedeutung:

• Psoriasis vulgaris ist in Deutschland

aufgrund ihrer Häufigkeit und der da-

mit verbundenen Komorbidität eine

volkswirtschaftlich bedeutsame Er-

krankung [21, 23, 42].

• Die Psoriasis vulgaris ist eine schwere

Erkrankung im Sinne des SGB V, da

sie mit erheblichen, anhaltenden Ein-

bußen der Lebensqualität einhergeht

[43].

• Die Medikamentenkosten der Anti-

psoriatika sind stets in Relation zum

Nutzen zu sehen.

• Die in der vorliegenden Leitlinie be-

handelten Therapieansätze führten in

den klinischen Prüfungen parallel zur

klinischen Wirksamkeit auch zu meist

signifikanten Verbesserungen der Le-

bensqualität und wiesen somit einen

hohen patientenseitigen Nutzen auf

[44].

Abbildung 1: Therapieziele bei der Behandlung von Psoriasis.

Tabelle 4: Kosten-Effektivitäts-Daten Biologics.

Medikament

C/E Nelson et al. [45]

(/Patient mit

erreichtem PASI 75)

C/E Deutschland

(/Patient mit

erreichtem PASI 75)

Adalimumab 7 864,57 11 286,51

Etanercept 25 mg 2 x/Wo 12 187,17 16 895,57

Etanercept 50 mg 2 x/Wo 16 020,99 22 724,93

Infliximab 3 mg/kg 7 521,44 10 568,19

Infliximab 5 mg/kg 8 910,81 12 501,29

C/E: Kosten-Effektivitäts-Relation.

Einleitung/Basistherapie/Therapieoptionen und Therapiebewertung S9

• Die internationalen pharmakoökono-

mischen Studiendaten sind wegen der

System- und Preisunterschiede nicht

verlässlich auf Deutschland übertrag-

bar.

Zur Kosteneffektivität der Psoriasisthera-

pie unter deutschen Rahmenbedingun-

gen wurden bisher mit Bezug auf die In-

duktionstherapie folgende Befunde

publiziert:

• Biologics: In Anwendung des Kosten-

Effektivitäts-Modells von Nelson et al.

(2008, [45]) fanden sich in der Induk-

tionsphase die in Tabelle 4 aufgeführ-

ten Kosten-Effektivitäts-Daten [46].

• Topische Therapie: Die topische Thera-

pie mit einer fixen Kombination aus

Calcipotriol und Betamethason war

den Einzelkomponenten sowie der Be-

handlung mit Tacalcitol aus pharma-

koökonomischer Sicht signifikant

überlegen [47, 48].

3 Basistherapie

Ulrich Mrowietz, Matthias Augustin

Zur Basistherapie der Psoriasis vulgaris

zählt die topische Anwendung der wirk-

stofffreien Salbengrundlagen sowie der

topischen Zubereitungen von Harnstoff

(3–10 %) und Salicylsäure (3–10 %).

Diese Basistherapeutika stellen in der

begleitenden Behandlung aller akuten

Psoriasis-Schweregrade sowie in der In-

tervalltherapie einen international aner-

kannten Therapiestandard dar [49–63].

Allerdings gibt es nur eine geringe An-

zahl guter klinischer Studien, in denen

die Wirksamkeit dieser Topika unter

kontrollierten, vergleichenden Bedin-

gungen geprüft wurde [64–67].

In der vorliegenden Leitlinie wird die

phasengerechte Anwendung der Ba-

sistherapeutika vorausgesetzt, nicht aber

einer Bewertung unterzogen.

4 Therapieoptionen und

Therapiebewertung

4.1 Therapieoptionen

Eine Übersicht der beurteilten Therapie-

optionen bei der chronischen Plaque-

Psoriasis zeigt Abbildung 2.

4.2 Tabellarische Bewertung

(Tabelle 5, 6)

– weitere Details vgl. Methodenreport

unter www.psoriasis-leitlinie.de –

Die tabellarische Bewertung soll eine

grobe Orientierung zur Einschätzung der

Therapieoptionen bieten. Kumulative Be-

rechnungen der einzelnen Aspekte zur

Gesamtbewertung der Therapieoptionen

sind nicht möglich und können nicht zur

abschließenden Bewertung einer Thera-

pieoption herangezogen werden. Jede

Spalte bedarf der einzelnen Betrachtung.

Für einzelne Patienten kann sich eine

stark abweichende Beurteilung ergeben.

Aufgrund der unterschiedlichen Schwere

der Psoriasis ist ein direkter Vergleich

zwischen systemischer und topischer

Therapie nicht möglich. Die Einschät-

zungen erfolgen entsprechend der gesich-

teten Literatur plus Expertenmeinung.

a) Wirksamkeit

Die Bewertung in der Spalte Wirksam-

keit spiegelt die Prozentzahl der Patien-

ten wieder, die eine PASI-Reduktion um

> 75 % erreichen (Tabelle 7).

Das Evidenzniveau gilt ausschließlich für

die Wirksamkeitseinschätzung.

b) Sicherheit/Verträglichkeit bei

Induktionstherapie bzw.

Erhaltungstherapie

Gefahr des Auftretens schwerer uner-

wünschter Arzneimittelwirkungen bzw.

die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von

unerwünschten Arzneimittelwirkungen,

die zum Abbruch der Therapie führen.

c) Praktikabilität (Patient)

Bewertet u. a. den Zeitaufwand, die

Handhabung sowie die Anwendungs-

probleme für den Patienten.

d) Praktikabilität (Arzt)

Berücksichtigt u. a. den Arbeitsaufwand

(Dokumentation, Aufklärung, Monito-

ring), Anforderung an Ausstattung und

Personal, Zeitaufwand für die Interak-

tion von Arzt/Patient, Honorierung der

Therapiemaßnahmen, Abrechnungspro-

bleme/Gefahr von Regressansprüchen

von Seiten der Krankenkassen.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S10 Therapieoptionen und Therapiebewertung

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

e) Kosten/Nutzen

Die Abwägung erfolgt unter Berück-

sichtigung der Kosten einer Indukti-

onstherapie sowie ggf. einer Erhal-

tungstherapie.

Die Bewertung der Sicherheit/Verträg-

lichkeit bei Induktionstherapie bzw. Er-

haltungstherapie, sowie Praktikabilität

für Arzt bzw. Patient und Kosten/Nutzen

erfolgt anhand einer Skala von –

(schlecht) bis ++++ (gut). Eine Abstu-

fung erfolgt auch hier entsprechend der

gesichteten Literatur und der Experten-

meinung jedoch ohne Angabe eines Evi-

denzniveaus, da für diesen Aspekt keine

systematische Literaturrecherche durch-

geführt wurde.

Abbildung 2: Übersicht der beurteilten Therapieoptionen bei der chronischen Plaque-Psoriasis (die Anordnung der Therapieoptionen ist alphabetisch und

stellt keine Wertung dar).

Therapieoptionen und Therapiebewertung S11

4.2.1 Topische Monotherapie (Tabelle 5)

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 5: Topische Monotherapie.

Globael schlecht gut

Einschätzung: - +/- + ++ +++ ++++

1) Im Rahmen des Delphi Verfahrens konnte kein starker Konsens (>75%) erzielt

werden. Die Empfehlung erfolgte daher mit einem Mehrheitsvotem von 54 % der

Experten. Alternativ wurde für “++” gestimmt. Grund der Diskussion war die Ver-

ordung als “off label”. Der Aufwand wurde sehr unterschiedlich bewertet.

2) stationär

3) ambulant

4) mindestens Klasse III-Steroid, gilt auch für Fix-Kombinationen

5) Im Rahmen des Delphi Verfahrens konnte kein starker Konsens (>75%) erzielt

werden. Die Empfehlung erfolgte daher mit einem Mehrheitsvotumvon 69 % der

Experten. Alternativ wurde für ,,-“ gestimmt. Grund der Diskussion war die

schlechte Verfügbarkeit nur über die Auslandsapotheke. Der Aufwand wurde sehr

unterschiedlich bewertet.

Therapie

Wirksamkeit

Evidenzniveau

Sicherheit / Verträglichkeit

bei Induktionstherapie

Sicherheit / Verträglichkeit

bei Erhaltungstherapie

Praktikabilität (Patient)

Praktikabilität (Arzt)

Kosten/Nutzen

Calcineurin-

Inhibitoren ++ 2/3 ++ nicht

indiziert ++ - 1) ++

Dithranol +++ 2 ++ nicht

indiziert

+ 2) + 2)

+++

- 3) - 3)

Kortikoide ++++ 4) 1 +++ + ++ +++ +++

Steinkohlen-

teer +/- 4 + nicht

indiziert -+/--

Tazaroten ++ 2 ++ ++ +/-5) +/-5) ++

Vitamin D3-

Derivate +++ 1 +++ +++ ++ +++ ++

S12 Therapieoptionen und Therapiebewertung

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

4.2.2 Phototherapie und systemische Monotherapie (Tabelle 6)

Tabelle 6: Phototherapie und systemische Therapie.

Tabelle 7: Prozentzahl der Pati-

enten, die eine PASI-Reduktion

um > 75 % erreichen.

n.d.: nicht definiert.

Skala systemische

Therapie

topische

Therapie

++++ ca. 90 % ca. 60 %

+++ ca. 70 % ca. 45 %

++ ca. 50 % ca. 30 %

+ca. 30 % ca. 15 %

+/– ca. 10 % ca. 5 %

–n.d. n.d.

Therapie

Wirksamkoeit

Evidenzniveau

Sicherheit / Verträglichkeit bei

Induktionstherapie

Sicherheit / Verträglichkeit bei

Erhaltungstherapie

Praktikabilität (Patient)

Praktikabilität (Arzt)

Kosten / Nutzen 7)

Fototherapie

UVB +++ 2 +++ nicht

indiziert +/- + ++

PUVA +++ bis

++++ 2+ 1) nicht

indiziert -+/-++

++ 2)

Adalimumab +++ 1 ++ ++ +++ ++ +

Etanercept

+ 4)

1 ++ ++ +++ ++ +/-+ 5)

+++ 6)

Ciclosporin ++ bis

+++ 1 + + +++ ++ ++

Fumarate ++ 2 + +++ ++ +++ +++

Infliximab +++ bis

++++ 1 + ++ +++ +/- +

Methotrexat + bis ++ 2 + ++ ++ ++ +++

Retinoide 3)

(systemisch) +2++++++/-

Ustekinumab +++ 1 ++ ++ +++ ++ +

Globale schlecht gut

Einschätzung: - +/- + ++ +++ ++++

1) systemische PUVA

2) Bade- / Creme-PUVA

3) Für Frauen im gebärfähigen Alter wird dia Therapie mit Retinoiden generell

nicht empfohlen

4) für 1 ⫻25mg

5) für 1 ⫻50mg

6) für 2 ⫻50mg

7) Bezogen auf eine 12-wöchige Induktionstherapie

Calcineurin-Inhibitoren S13

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

5 Topische Therapie

5.1 Calcineurin-Inhibitoren

Ulrich Mrowietz, Hans-Michael Ockenfels

(aufbauend auf Ulrich Mrowietz, Hans-

Michael Ockenfels, Inga Kreiselmaier)

Einleitung

Topische Calcineurin-Inhibitoren (Tabelle 8)

sind in Deutschland zur Therapie des

atopischen Ekzems zugelassen. Ihr Ein-

satz bei der Psoriasis vulgaris beruht auf

den Ergebnissen klinischer Studien, die

schon 1998 eine sehr gute Wirkung für

okklusiv angewandtes Pimecrolimus [68]

und 1999 für Tacrolimus [69] gezeigt

hatten. Bei Patienten mit Psoriasis vulga-

ris konnte Tacrolimus-Salbe bei nichtok-

klusiver Anwendung jedoch keinen signi-

fikanten Therapieeffekt erzielen [70].

In der Folge zeigten Untersuchungen die

Wirksamkeit topischer Calcineurin-In-

hibitoren bei der Therapie von Psoriasis-

läsionen im Gesichtsbereich, in den In-

tertrigines und im Genitoanalbereich

[71–73]. Eine Zulassung für die Psoriasis

vulgaris besteht bislang nicht. Synonym

werden die Calcineurin-Inhibitoren

auch als „topische Immunmodulatoren“

und „Makrolide“ bezeichnet.

Zwei Wirkstoffe sind in Deutschland

verfügbar, Tacrolimus (Protopic®) und

Pimecrolimus (Elidel®). Tacrolimus ist als

Salbe in den Konzentrationen 0,03 % und

0,1 % erhältlich, Pimecrolimus als Creme

mit einer Konzentration von 1 %.

Die Wirksamkeit der Calcineurin-Inhi-

bitoren ist der eines Klasse-II-Kortikoids

ähnlich. Ein Vorteil für die Anwendung

in den kortikoidsensiblen Arealen Ge-

sicht, Körperfalten und Genitoanalbe-

reich liegt in der fehlenden atrophoge-

nen Wirkung.

Tacrolimus ist als Prograf®zur systemi-

schen Therapie von Patienten mit Or-

gantransplantationen zur Verhinderung

von Abstoßungsreaktionen zugelassen.

Obgleich eine multizentrische Studie die

Wirkung von systemisch verabreichtem

Tacrolimus nachgewiesen hat, besitzt das

Medikament für die systemische Thera-

pie der Psoriasis vulgaris heute keine Be-

deutung [74].

Wirkmechanismus

Die Calcineurin-Inhibitoren Tacrolimus

und Pimecrolimus haben einen gleichar-

tigen Wirkmechanismus. Die wichtigste

pharmakologische Wirkung ist die Hem-

mung des ubiquitären zytoplasmatischen

Enzyms Calcineurin-Phosphatase. In T-

Lymphozyten führt die Hemmung der

Calcineurin-Phosphatase zur Hemmung

der Translokation des sogenannten

„Nuclear Factors of Activated T-Cells“

(NFATs). Dieser Transkriptionsfaktor ist

vor allem für die verstärkte Bildung von

IL-2, des wichtigsten autokrinen Wachs-

tumsfaktors für T-Zellen, verantwort-

lich. Neben IL-2 wird auch die Bildung

anderer entzündungsfördernder Zyto-

kine wie TNF-␣und IFN-␥vermindert

[75, 76]. Dieser Mechanismus entspricht

dem von Ciclosporin.

Vermittelt wird die Hemmung der Enzy-

maktivität von Calcineurin durch die

Bindung von Tacrolimus und Pimecroli-

mus an das gleiche Bindungsprotein,

Makrophilin-12 (synonym: FK-binden-

des Protein-12, FKBP-12) [77].

Zusätzlich zu den Wirkungen auf T-Zel-

len hemmen Calcineurin-Inhibitoren die

Aktivierung von Mastzellen [78].

Während Tacrolimus auch mit der Anti-

genpräsentation interferiert, scheint Pi-

mecrolimus hier ohne Wirkung zu sein

[79, 80].

Dosierung und Dosierungsschema

Die Anwendung von topischem Tacroli-

mus und Pimecrolimus erfolgt meist

ein- bis zweimal täglich. Häufig wird eine

kurzzeitige Vortherapie mit topischen

Kortikoiden durchgeführt. Die Calcineurin-

Inhibitoren werden auch zur Erhaltungs-

oder Intervalltherapie eingesetzt.

Bei der Anwendung im Gesichtsbereich

sollte mit Protopic®zunächst mit der

0,03%igen Salbe behandelt werden, tre-

ten keine Reizungen auf, kann im Fol-

genden mit der 0,1%igen Form weiter

behandelt werden. Da pimecrolimushal-

tige Creme nur in einer Konzentration

vorliegt, ist hier ein gestuftes Vorgehen

nicht nötig.

Die Behandlung mit topischen Calci-

neurin-Inhibitoren sollte bis zur weitge-

henden Erscheinungsfreiheit erfolgen

und anschließend mit hautpflegenden

Externa fortgesetzt werden.

Tabelle 8: Tabellarische Zusammenfassung Calcineurin-Inhibitoren.

Calcineurin-Inhibitoren

Erstzulassung in Deutschland:

Pimecrolimus

Tacrolimus

2002 (atopische Dermatitis, keine

Zulassung für Psoriasis vulgaris)

2002 (atopische Dermatitis, keine

Zulassung für Psoriasis vulgaris)

empfohlene Initialdosis

Protopic®-Anwendung im Gesicht:

Beginn mit 0,03%iger Salbe, später

Dosissteigerung auf 0,1%ige Salbe

Elidel®-Creme: 1–2 x/d

empfohlene Erhaltungsdosis individuelle Therapieanpassung

klinischer Wirkungseintritt zu er-

warten nach ca. zwei Wochen

Ansprechrate

40–50 % der Patienten deutliche

Verbesserung oder vollständige

Abheilung der Läsionen nach sechs bis

zwölf Wochen (EN 2)

wesentliche Gegenanzeigen

keine Anwendung in der

Schwangerschaft und Stillzeit aufgrund

fehlender Erfahrungen

wichtige UAW Brennen der Haut, erhöhte Rate an

Hautinfektionen

wichtige Arzneimittelinteraktionen keine bekannt

sonstiges cave: keine Kombination mit Photothe-

rapie

S14 Calcineurin-Inhibitoren

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllen vier Studien die Ein-

schlusskriterien der Leitlinie. Bezüglich

einer Monotherapie mit Calcineurin-In-

hibitoren wurde eine Studie mit dem

Evidenzgrad A2[81], zwei Studien mit

dem Evidenzgrad B [82, 83] und eine

Studie mit dem Evidenzgrad C [84] be-

wertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenz-

niveau 2. Bezüglich einer Kombinati-

onstherapie liegen keine Studien vor.

Zusätzlich wurde der Cochrane Review

von Mason berücksichtigt [19].

Monotherapie mit Tacrolimus

In der Studie von Carroll et al. (EG B)

wurde die Kombination von topischer

Tacrolimus-Salbe 0,1 % zusammen mit

einem 6%igen Salicylsäure-Gel im Ver-

gleich zum Salicylsäure-Gel alleine bei

Psoriasis vulgaris untersucht [82]. Es

zeigte sich eine mindestens 75 % Verbes-

serung bei 56 % (11/24) der Patienten

unter Therapie mit Salizylsäure und

Tacrolimussalbe gegenüber 17 % (4/24)

bei alleiniger Therapie mit Salicylsäure-

Gel. Ortonne et al. (EG B, n = 124) ver-

glichen Tacrolimus-Gel 0,3 % und

Tacrolimus-Creme 0,5 % sowie Calci-

potriol-Salbe. Es zeigte sich eine ver-

gleichbare Wirksamkeit bei einer Beur-

teilung mittels PGA „much better“

(Tacrolimus-Gel 0,3 %: 44 %, Tacroli-

mus-Creme 0,5 %: 45,2 %, Calcipot-

riol-Salbe: 48,6 %) [83].

Liao et al. (EG A2, n = 50) untersuchten

die Wirksamkeit von Tacrolimus im Ge-

sichts- sowie Genitoanalbereich bei Pati-

enten mit chronischer Plaques-Psoriasis

im Vergleich zu Calcitriol. 60 Prozent

der Patienten zeigen eine vollständige

Abheilung (PGA) in der Tacrolimus-

gruppe gegenüber 33 % in der Calcitrio-

lgruppe [81].

Monotherapie mit Pimecrolimus

In weiteren Publikationen, die die

Einschlusskriterien der Leitlinie nicht er-

füllen, wurden sowohl Tacrolimus als

auch Pimecrolimus topisch bei Psoriasis

vulgaris untersucht [68, 69, 85]. In einer

doppelblinden, randomisierten vehikel-

kontrollierten Studie bei Patienten mit

intertriginöser Psoriasis zeigte sich eine

sehr gute, gegenüber der Grundlage sig-

nifikante, Wirkung von pimecrolimus-

haltiger Creme (1 %). Nach acht Wo-

chen Therapie zeigte sich bei 71,4 % der

mit Pimecrolimus topisch behandelten

Patienten das Kriterium „fast erschei-

nungsfrei/erscheinungsfrei“ erfüllt, in

der Vehikelgruppe war das bei 20,7 %

der Patienten der Fall [73]. Der

Cochrane Review von Mason fand eine

signifikante Überlegenheit von Pi-

mecrolimus vs. Placebo. Das 95%ige

Konfidenzintervall von –0,45 bis –1,69

und der Mittelwert von –1,07 (SWMD)

liegen beim Wirksamkeitsvergleich deut-

lich im signifikanten Bereich [19].

Kombinationstherapie

Über eine Kombinationstherapie von to-

pischen Calcineurin-Inhibitoren mit an-

deren topischen oder systemischen Be-

handlungen liegen für die Indikation

Psoriasis vulgaris keine Studien vor. Eine

Kombination mit UV-Licht sollte aus

den unten genannten Gründen nicht

durchgeführt werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Die häufigste unerwünschte Arzneimit-

telwirkung ist ein Brennen unmittelbar

nach dem Auftragen. Dies scheint bei

Tacrolimus etwas stärker ausgeprägt zu

sein als bei Pimecrolimus. Diese uner-

wünschte Arzneimittelwirkung ist bei

den meisten Patienten nur zu Beginn der

Therapie vorhanden und verschwindet

bei Fortsetzung der Therapie. Nur bei

wenigen Patienten führt ein dauerhaftes

Brennen bei der Anwendung zum Ab-

bruch der Therapie.

Da die Calcineurin-Inhibitoren durch

ihre hemmende Wirkung auf die T-Zell-

Aktivierung in das lokale Immunsystem

der Haut eingreifen, kommt es unter der

Behandlung mit topischen Calcineurin-

Inhibitoren gehäuft zu Infektionen der

Haut mit Bakterien (Follikulitis) oder

Viren (HPV-induzierte Erkrankungen

wie z. B. Verrucae vulgares, Herpes-sim-

plex-Infektionen).

In Tiermodellen ergaben sich Hinweise

darauf, dass die gleichzeitige Anwendung

von Calcineurin-Inhibitoren und UV-

Licht zu einer erhöhten Rate epithelialer

Tumoren führt. Bei der Anwendung am

Menschen konnte dies bisher nicht beob-

achtet werden. Jedoch sollten Calcineu-

rin-Inhibitoren nicht in Kombination mit

UV-B oder PUVA verwendet werden.

Tabelle 9 zeigt eine Auswahl wesentlicher

UAW.

Schwangerschaft/Teratogenität/Stillzeit

Für Calcineurin-Inhibitoren gibt es keine

Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Aufgrund der fehlenden Erfahrung wird

jedoch empfohlen, Pimecrolimus und

Tacrolimus auch topisch nicht in der

Schwangerschaft und Stillzeit einzuset-

zen.

Vermeidung/Behandlung von UAW

Bei starkem Brennen oder anderen uner-

wünschten Arzneimittelwirkungen nach

Auftragen auf die Haut ist die Behand-

lung abzubrechen. Kurzfristige Anwen-

dung kortikoidhaltiger oder antisepti-

scher Externa führt schnell zu einer

Besserung dieser Symptome.

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Wichtige relative Gegenanzeigen

• bestehende Hautinfektionen (z. B. Herpes

simplex, Follikulitis)

• immunsupprimierte Patienten

• Schwangerschaft und Stillzeit

Arzneimittelinteraktionen

Arzneimittelinteraktionen sind nicht be-

kannt (vgl. Kombinationstherapie).

Absolute Gegenanzeigen

• keine

Tabelle 9: Auswahl wesentlicher UAW der Calcineurin-Inhibitoren.

sehr häufig Hautbrennen, Juckreiz im Bereich der Auftragsstelle

häufig

Wärmegefühl, Rötung, Schmerzen, Reizung, Parästhesien,

Erytheme im Bereich der Auftragsstelle, Herpes-Virus-

Infektionen, Follikulitis

gelegentlich

Molluscum contagiosum, Papillome, verstärkte Desquamation,

Austrocknung der Haut, Ödeme, Exazerbation der atopischen

Dermatitis

selten –

sehr selten –

Calcineurin-Inhibitoren/Dithranol S15

Anwendungshinweise

Spezifische Hinweise zur Anwendung to-

pischer Calcineurin-Inhibitoren bei der

Indikation Psoriasis vulgaris liegen bisher

nicht vor.

Eine Anwendung mittels Okklusivtech-

nik wird zurzeit nicht empfohlen.

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Die praktische Anwendung von topi-

schen Calcineurin-Inhibitoren durch die

Patienten ist in der Regel problemlos. Es

kann zu einem Brennen der Haut kom-

men, welches in der Regel einige Tage

nach Behandlungsbeginn wieder auf-

hört. Hierüber muss der Patient infor-

miert werden. Die Anwendung von

Tacrolimus wird wegen der fettigen Sal-

bengrundlage im Gesichtsbereich gele-

gentlich als kosmetisch störend empfun-

den. Von ärztlicher Seite ist der

Off-Label-Use zu bedenken, der eine

sorgfältige Dokumentation und Begrün-

dung der Verordnung erfordert.

Kosten

Die Medikamentenkosten einer Behand-

lung mit Tacrolimus-Salbe (Protopic®

0,1 %) betragen bei 2 ⫻5 g Applikation

15,60 pro Tag, entsprechend 436,85 

pro Monat. Für Pimecrolimus-Salbe

(Elidel®) belaufen sich diese auf 12,89 

[23] pro Tag oder 386,70 pro Monat.

Besonderheiten

Keine.

Zusammenfassende Beurteilung

Von acht bewerteten Studien zur The-

rapie mit topischen Calcineurin-Inhi-

bitoren (Pimecrolimus, Tacrolimus)

erfüllen vier Studien die Einschlusskri-

terien der Leitlinie. In den eingeschlos-

senen Studien zeigen 40–50 % der Pa-

tienten deutliche Verbesserung oder

vollständige Abheilung der Läsionen

nach sechs bis zwölf Wochen (EN 2).

Topische Calcineurin-Inhibitoren

werden bei Psoriasis vulgaris in den

kortikosteroidempfindlichen Arealen,

Maßnahmen vor der Behandlung

• keine

Maßnahmen während der Behandlung

• Lichtschutz

Maßnahmen nach der Behandlung

• keine

Therapieempfehlung

Tacrolimus und Pimecrolimus to-

pisch angewendet 1–2 x/d kön-

nen zur Behandlung der Psoriasis

vulgaris bei besonderen Lokalisa-

tionen der Psoriasisläsionen, wie

Gesicht, Intertrigines und Geni-

toanalbereich, erwogen werden.

Eine Anwendung am übrigen

Körper kann aufgrund der nicht

ausreichenden Datenlage bei vor-

handenen Therapiealternativen

sowie aufgrund der fehlenden Zu-

lassung nicht empfohlen werden.



v. a. Gesicht, Körperfalten, Genito-

analbereich, eingesetzt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

wie Brennen und Hautreizungen sind

zu beachten. Die Praktikabilität für den

Patienten ist gut, für den Arzt auf Grund

des Off-Label-Uses eingeschränkt.

Da keine Zulassung für die Psoriasis

vulgaris besteht, kann die Therapie mit

topischen Calcineurin-Inhibitoren nur

im Off-Label-Use durchgeführt werden.

5.2 Dithranol

Ulrich Mrowietz, Hans-Michael Ockenfels

(aufbauend auf Ulrich Mrowietz, Hans-

Michael Ockenfels, Inga Kreiselmaier)

Einleitung

Seit der Beschreibung und Einführung

von Dithranol (Tabelle 10), einem syn-

thetischen Teerderivat, durch Galewski

und Unna im Jahre 1916 war Dithranol

(1,8-Dihydroxy-9-anthron, Synonyme:

Anthralin und Cignolin) bis in die frühen

80er Jahren sicherlich das in Europa

meistverwendete Lokaltherapeutikum

bei Psoriasis vulgaris. Erst durch die

Einführung anderer Lokaltherapeutika

(Glukokortikosteroide, Vitamin-D3-

Derivate) wurde Dithranol zunehmend,

insbesondere im ambulanten Bereich, auf

Grund seiner hautirritierenden und ver-

färbenden Wirkung abgelöst. Dithranol

wird zur Behandlung der Psoriasis vulgaris

überwiegend für stationäre Patienten als

Rezeptur angewendet und steht ferner in

Deutschland in folgenden zugelassenen

Lokaltherapeutika zur Verfügung:

• Psoradexan®, Psoradexan®mite und

Psoradexan®forte mit 1 %, 0,5 %

bzw. 2 % Dithranol

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 10: Tabellarische Zusammenfassung Dithranol.

Dithranol

Erstzulassung in Deutschland:

Psoralon®

Psoradexan®

Micanol®

1983 (Psoriasis vulgaris)

1994 (Psoriasis vulgaris)

1997 (Psoriasis vulgaris)

empfohlene Kontrollparameter Intensität der Irritation der Haut

empfohlene Initialdosis

Beginn mit 0,5%iger Zubereitung für die

Langzeittherapie oder 1%iger für die

Kurzkontakt-Therapie, dann nach

Verträglichkeit steigern

empfohlene Erhaltungsdosis nicht zur Langzeittherapie empfohlen

klinischer Wirkungseintritt zu er-

warten nach 2–3 Wochen

Ansprechrate

deutliche Besserung oder vollständiges

Abheilen der Hautläsionen bei 30–70 %

der Patienten (EN 2)

wesentliche Gegenanzeigen akute, erythrodermische Formen der Pso-

riasis vulgaris, pustulöse Psoriasis

wichtige UAW Brennen und Rötung der Haut in über

> 10 %

wichtige Arzneimittelinteraktionen –

sonstiges –

S16 Dithranol

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

• Psoralon®MT 0,5 %, 1 %, 2 % und

3 %

• Micanol®Creme 1 % und 3 %

Wirkmechanismus

Dithranol unterdrückt die Zellprolifera-

tion in vitro und in vivo. Es hemmt wei-

terhin neutrophile Granulozyten und

Monozyten [86, 87], die Migration von

Leukozyten und die Proliferation von

Lymphozyten [88] und hat eine starke

antiproliferative Wirkung auf Keratino-

zyten [89]. Die antiproliferative Wir-

kung auf Keratinozyten wird durch die

Hemmung des epidermalen Wachstums-

faktorrezeptors (EGF) und die Bindung

des Liganden an den EGF-Rezeptor, die

Hemmung der Sekretion des Zytokins-

TGF-␣von Keratinozyten als auch die

Hemmung der notwendigen Signalüber-

tragungskaskade durch Protein-Tyrosin-

kinase (PTK) erklärt [90–92]. Neben

den keratinozytären Zytokinen findet

man auch, vielleicht ausschließlich durch

einen DNA-inhibierenden Effekt, eine

deutliche Inhibition der inflammatori-

schen Zytokine Il-6 und Il-8 aus Mono-

zyten [87].

Dithranol kann nach topischem Auftra-

gen auf die Haut im Blut nicht signifi-

kant nachgewiesen werden. Es stellt eine

lipophile Substanz dar, welche schnell an

Zellen bindet. Der Wirkstoff zerfällt

ebenso schnell in seine Autooxidations-

produkte Danthron und Dianthron und

wird über die Niere ausgeschieden. Der

Oxidierung von Anthralin zu freien Ra-

dikalen, der schnellen Bindung an Zellen

und der dadurch hervorgerufenen Hem-

mung von DNA-Synthese, zellulären

Enzymen und Mitochondrien wird

heute weiterhin die Hauptwirkungsweise

von Dithranol zugeschrieben [93, 94].

Interessanterweise beobachtet man bei

mit Dithranol behandelten Patienten

eine Abheilung sowohl von behandelter

als auch von unbehandelter Haut, wel-

che nicht durch zirkulierende Dithranol-

spiegel, sondern durch zirkulierende und

somit von behandelten Plaques beein-

flusste T-Lymphozyten als beobachteter

indirekter Effekt erklärt wird [95].

Dosierung und Dosierungsschema

Die Behandlung erfolgt im ambulanten

Bereich bevorzugt als Minuten- oder

Kurzkontakttherapie (Psoralon®MT und

Micanol®) sowie im stationären Bereich

bzw. im ambulanten Bereich bei Patienten

mit Erfahrung in der Anwendung von

Dithranol auch als „klassische“ Dithra-

noltherapie.

Zur Auswahl der Anfangsdosierung sind

anamnestisch Hautempfindlichkeit und

eine eventuelle Vorerfahrung des Patien-

ten mit Dithranol zu erfragen.

Minuten-/Kurzkontakttherapie

Psoralon®MT-Salbe oder Micanol®1 %

Creme wird in den ersten Tagen zehn

Minuten auf den betroffenen Hautstel-

len belassen und anschließend mittels

lauwarmen Wassers abgespült. Es sollte

keine Seife zum Abspülen verwendet

werden. In den darauffolgenden Tagen

wird die Einwirkzeit allmählich bei

beiden Präparaten auf 30 Minuten

verlängert. Psoralon®MT-Salbe sollte im

weiteren Verlauf auf 1, 2 bzw. 3 % gestei-

gert werden, wobei eine Anwendungszeit

von zehn bis 20 Minuten an jeweils drei

bis vier Tagen avisiert werden sollte. Bei

Micanol®wird direkt nach ca. einer

Woche die Umsetzung von 1 auf 3 %

empfohlen werden.



großen Zahl unterschiedlicher Inhalts-

stoffe, von denen bislang etwa 400 näher

charakterisiert wurden, darunter auch

Benzole, Naphthalin und Phenole [144].

Sein Wirkmechanismus bei lokaler An-

wendung ist unklar. Steinkohlenteer fin-

det als Antipsoriatikum, Antiseptikum

und Antipruriginosum Verwendung. In

Deutschland sind 63 Fertigpräparate mit

dem Wirkstoff Steinkohlenteer verkehrs-

fähig und für unterschiedliche Indikatio-

nen zugelassen.

Gemäß DAC 2000 kann Steinkohlen-

teer “[...] nur unter sorgfältiger Abwä-

gung des therapeutischen Nutzens ge-

genüber dem kanzerogenen Risiko und

unter Berücksichtigung risikoärmerer

therapeutischer Alternativen bei chroni-

schem Ekzem, Neurodermitis, Psoriasis

vulgaris und Pityriasis simplex capillitii

[...]“ eingesetzt werden. Sofern diese Ab-

wägung zugunsten des Einsatzes von

Steinkohlenteer ausfällt, erscheint der

Einsatz teerhaltiger Fertigarzneimittel

vertretbar. Es besteht jedoch die

Tabelle 13: Tabellarische Zusammenfassung Steinkohlenteer.

Steinkohlenteer

Erstzulassung in

Deutschland

gelisteter Wirkstoff seit 2000 (DAC-Ziffer S-170),

historische Anwendung, verschiedene teerhaltige

Externa sind als Arzneimittel zugelassen,

Anwendung von Teer als Antipsoriatikum nach Pu-

blikation von Goeckermann nach 1925

empfohlene

Kontrollparameter

nach Langzeitanwendung/ Anwendung auf großen

Flächen: ggf. klinische Kontrollen auf mögliche

Karzinomentwicklung der Haut (s.Text)

empfohlene

Initialdosis

5–20 % Salbenzubereitungen oder Gele zur loka-

len Therapie, einige Stunden 1 x/d

empfohlene

Erhaltungsdosis

keine Langzeitanwendung (max. vier Wochen,

DAC 2000)

klinischer Wirkungseintritt

zu erwarten

nach vier bis acht Wochen, bessere Wirksamkeit

zusammen mit UV-Anwendung

Ansprechrate es liegen keine ausreichenden Daten zur Einschätzung

der Ansprechrate unter Monotherapie vor (EN 4)

wesentliche

Gegenanzeigen Schwangerschaft und Stillzeit

wichtige UAW

Farbe, Geruch, kanzerogenes Risiko (s.

UAW/Sicherheit), Phototoxizität, die Teil der

gewünschten Wirkung ist

wichtige

Arzneimittelinteraktionen bei äußerlicher Anwendung nicht bekannt

sonstiges DAC 2000 (DAC-Ziffer S-170),

Gefahrstoffverordnung Anhang 4 Nr. 13

Steinkohlenteer S23

Möglichkeit, dass Apotheker es ablehnen,

teerhaltige Rezepturen anzufertigen.

Wirkmechanismus

Bestandteile des Steinkohlenteers werden

perkutan resorbiert und sind auch nach

Entfernung des Präparates von der Haut

wirksam. Sie sind fettlöslich, werden ver-

stoffwechselt und renal ausgeschieden.

Es wird diskutiert, ob die an körperei-

gene Proteine gebundenen Phenole und

Benzpyrene, auch bei der Ausscheidung

z. B. an den Harnwegen Karzinome her-

vorrufen können.

Steinkohlenteer wird bisher bei Psoriasis

insbesondere eingesetzt, um die Effekti-

vität nachfolgender UV-Bestrahlung zu

erhöhen. Eine therapeutisch wirksame

UV-Dosis bewirkt hier ein leichtes photo-

toxisches Erythem. Der Wirkmechanis-

mus ist unklar. Es werden antiproliferative

Effekte und eine antiinflammatorische

Wirkung der Bestandteile des Steinkoh-

lenteers diskutiert [144].

Dosierung und Dosierungsschema

Die Anwendung bei der Psoriasis vulga-

ris erfolgt meist in Salbenzubereitungen

mit wechselnder Dosierung, in den ein-

geschlossenen Studien mit einer 5%igen

Wirkstoffkonzentration. Die Behand-

lung erfolgt häufig in Anlehnung an das

sogenannte Goeckermann-Schema als

ein- bis mehrstündige Applikation teer-

haltiger Externa, an die sich unmittelbar

oder nach Entfernung der Teerzuberei-

tung eine UV-B-Bestrahlung anschließt.

Die UV-B-Dosis wird suberythematös

eingestellt. Auftretende Erytheme kön-

nen hilfreich bei der Steuerung der Do-

sissteigerung sein. Eine Langzeittherapie

oder Langzeitbehandlung nach diesem

Schema wird nicht empfohlen.

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllen sechs Studien die Ein-

schlusskriterien der Leitlinie. Davon wurde

bezüglich einer Monotherapie mit Stein-

kohlenteer lediglich eine Studie mit dem

Evidenzgrad C eingeschlossen [145]. Dar-

aus ergibt sich ein Evidenzniveau 4. Bezüg-

lich einer Kombinationstherapie konnten

alle sechs Studien eingeschlossen werden

(vier mit EG B, zwei mit EG C) [145–

150]. Zusätzlich wurde der Cochrane Re-

view von Mason berücksichtigt [19].

Monotherapie

In der einzigen zur Monotherapie einge-

schlossenen Arbeit von Frost mit sechs

Armen aber nur 19 Patienten zeigte sich

Steinkohlenteergel allen anderen Inter-

ventionen dieser Studie gegenüber unter-

legen [145]. In der im Cochrane Review

eingeschlossenen Studie von Kanzler und

Gorsulowsky zeigte sich unter Halbsei-

tenbehandlung bei 18 Patienten mit ei-

ner 5%igen Liquor-carbonis-detergens-

Zubereitung gegen die alleinige

Grundlage eine mittlere Verbesserung

um 48 % gegenüber einer Verbesserung

um 35 % bei Verwendung der Grundlage

nach vier Wochen [19]. Für Steinkohlen-

teer konnte hier statistisch keine signifi-

kante Überlegenheit gezeigt werden

(95%-CI –1,15 bis 0,18, MW –0,48), je-

doch wurden im Cochrane Review auch

Daten zu Calcipotriol-Monotherapie ver-

sus einer Steinkohlenteer-Monotherapie

generiert. Calcipotriol war in dieser Be-

rechnung signifikant überlegen (n = 42,

95 %-CI –1,13 [–1,60 bis –0,67]), aller-

dings basieren diese Ergebnisse auf nur

zwei eingeschlossenen Studien.

Kombinationstherapie

Die Studienlage zu Kombinationsthera-

pien mit Steinkohlenteer ist heterogen

und insgesamt liegen dazu nur sechs Stu-

dien vor. Zusätzlich untersucht auch der

Cochrane Review von Mason Studien zu

Kombinationstherapien mit Steinkoh-

lenteer [19].

Kombinationstherapie mit UV-Therapie:

Die geschilderten Studienergebnisse do-

kumentieren eine gute Effektivität einer

UV-B-Phototherapie (Beschreibung der

Wirksamkeit: siehe oben) in Kombina-

tion mit einer topischen Behandlung mit

Steinkohlenteer, wobei jedoch ein additi-

ver oder synergistischer Effekt von Stein-

kohlenteer zusätzlich zu einer UV-Be-

handlung nicht ausreichend belegt ist.

Zu beachten ist, dass Teer und UV-Licht

als Ko-Karzinogene gelten. In der Studie

von Belsito und Kechijian (EG B) zeigte

die Anwendung von 5%iger Steinkoh-

lenteersalbe 2 x/d gegen die Salben-

grundlage im Halbseitenvergleich mit

anschließender UV-B-Bestrahlung iden-

tische Ergebnisse an den Plaques beider

Seiten: Zwei von 17 Patienten hatten

eine Rückbildung von 90 % nach 17

bzw. 54 Tagen und sieben von 17 wiesen

eine 75%ige Rückbildung nach 14 (ma-

ximal 22) Tagen auf [148].

In einer weiteren Studie verglichen

Diette et al. (EG B) zwölf stationäre Pa-

tienten, die nach einer einstündigen An-

wendung von 5 % Steinkohlenteervase-

line nach Abwaschen 6 x/Wo mit UV-B

bestrahlt wurden, mit 13 ambulanten

Patienten, die 3 x/Wo unter Steinkoh-

lenteergel synchron bestrahlt wurden.

Die ambulanten Patienten zeigten nach

ca. 26 (± 5,9) Behandlungen Erschei-

nungsfreiheit bei zehn von 13, eine

75%ige Besserung des Hautbefundes bei

zwölf von 13 Patienten. Bei den stationär

behandelten Patienten hatten sechs von

zehn eine völlige, sieben von zehn eine

über 75%ige Besserung nach 21 (± 4,4)

Behandlungen. Beide Gruppen wurden

nach der UV-B-Bestrahlung zusätzlich

halbseitig mit UV-A bis zur Erythembil-

dung bestrahlt [149]. Dies ergab keine

Effektivitätssteigerung.

Bei 25 stationären Patienten wurde von

LeVine und Parrish (EG B) im Halbsei-

tenvergleich in kleinen Gruppen die An-

wendung von 5 % Steinkohlenteervase-

line 5 x/Wo gegen Fluocinonidsalbe und

im Vergleich zur Grundlage bei ansch-

ließender täglicher UV-B-Bestrahlung an

der Erythemgrenze untersucht [150]. Er-

scheinungsfreiheit von psoriatischen Pla-

ques wurde bei allen Modalitäten nach

18–20 Behandlungen erreicht. Fluocino-

lon zusätzlich zu Steinkohlenteer oder

Vaseline bewirkte eine raschere Rückbil-

dung der Plaques bei den ersten fünf bis

zehn Behandlungen.

Ebenfalls im Halbseitenvergleich wurde

von Frost et al. (EG C) in drei sehr klei-

nen Gruppen die Wirkung von UV-B

und Steinkohlenteergel untersucht. In

der ersten Gruppe wurde an sechs Pati-

enten die Wirkung hoher vs. niedriger

UV-B-Dosen in Kombination mit Teer-

gel untersucht. In der zweiten Gruppe

wurde an vier Patienten niedrigdosiertes

UV-B mit Steinkohlenteergel gegen

Teergel ohne Bestrahlung und in

der dritten Gruppe an drei Patienten

UV-B und Teergel gegen die wirkstoff-

freie Gelgrundlage mit Bestrahlung verg-

lichen [145]. Die Niedrigdosis-UV-B-

Bestrahlung in Kombination mit Teergel

besserte den Symptomindex um ca.

81 % (ca. 72–92 %), die erythemwirk-

same Hochdosis um ca. 74 % (ca. 61–

87 %). UV-B mit Teergel führte in der

zweiten Gruppe zu einer Besserung des

Symptomindex um ca. 70 % (ca. 53–

81 %), während Teergel alleine die Sym-

ptome um ca. 48 % (ca. 43–59 %) redu-

zierte. In der dritten Gruppe besserte

sich bei Behandlung mit UV-B und

Teergel der Symptomindex um ca. 70 %

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S24 Steinkohlenteer

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

(ca. 56–81 %). UV-B-Behandlung mit

der Gelgrundlage führte in dieser letzten

Gruppe zu einer Besserung um ca. 54 %

(ca. 43–60 %) [145].

Eine mittlere PASI-Reduktion von

72,2 % nach dreieinhalb Wochen

konnte mit 5 % Steinkohlenteer mit ei-

ner nachfolgenden kombinierten UV-A-

/UV-B-Bestrahlung bei 44 Patienten mit

mittelschwerer oder schwerer Psoriasis in

einer einarmigen Studie von Andrys

et al. erreicht werden (EG C) [146].

Die aktuellste eingeschlossene Studie von

Bagel et al. 2009 vergleicht die dreimal

wöchentliche Schmalspektrum-UV-B-

Behandlung mit und ohne Liquor carbo-

nis detergens an zwölf Patienten im Halb-

seitenvergleich über zwölf Wochen

(EG B) [147]. Beide Behandlungsarten

führten in ca. 92 % der Fälle zu einer voll-

ständigen bzw. nahezu vollständigen Ab-

heilung zum Behandlungsende. Der in

dieser herstellergesponserten Studie be-

schriebene signifikante Effekt (p = 0,025)

eines schnelleren Ansprechens unter Li-

quor carbonis detergens nach vier Wo-

chen konnte in keiner der anderen zwei-

wöchentlichen Zwischenauswertungen

bestätigt werden.

Die Kombination mit anschließender

UV-B-Bestrahlung in Anlehnung an das

Goeckermann-Schema zur Indukti-

onstherapie wird unterschiedlich beur-

teilt. Zusammen mit vier Studien vom

Evidenzgrad B und zwei Studien vom

Evidenzgrad C ergibt sich damit das Evi-

denzniveau 3.

Kombinationstherapie mit Hydrokortison

und Allantoin: In der im Cochrane Review

eingeschlossenen Studie von Pinheiro

wurde die Wirksamkeit einer Formulie-

rung aus 5 % Steinkohlenteer, 2 % Allan-

toin und 0,5 % Hydrokortison vs.

0,05‰ Calcipotriol zweimal täglich ver-

glichen. Unter der Steinkohleformulie-

rung zeigte sich in 49,1 % von 63 Patien-

ten und unter Calcipotriol in 72,3 % von

69 Patienten eine deutliche Verbesserung

oder Abheilung. Die NNT für Calcipotriol

lag bei fünf und die bessere Wirksamrnkeit

war statistisch signifikant (95%iges-CI

–0,83 bis –0,11, MW –0,47) [19].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Subjektiv wird die Anwendung von

Steinkohlenteer für den Patienten durch

die schwarzbraune dauerhaft verblei-

bende Verfärbung der Kleidung und den

auch bei Fertigpräparaten deutlich wahr-

nehmbaren Teergeruch beeinträchtigt.

Tabelle 14 zeigt eine Auswahl wesentli-

cher UAW.

Langzeitsicherheit

Eine kanzerogene Wirkung von Stein-

kohlenteer ist in Tierexperimenten

nachgewiesen worden. Beim Menschen

ist ein solcher Zusammenhang nur beim

Plattenepithelkarzinom des Skrotums

[151, 152], nicht jedoch bei therapeuti-

scher Anwendung an der Haut beschrie-

ben worden.

Schwangerschaft/Teratogenität/Stillzeit

In Schwangerschaft und Stillzeit sind

Steinkohlenteerprodukte kontraindiziert.

Vermeidung/Behandlung von UAW

Wegen der Kombination mit UV-Be-

handlungen kann es zu einer Dermatitis

solaris kommen. Zur Vermeidung und

Behandlung: s. Kapitel Phototherapie.

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Wichtige relative Gegenanzeigen

• gleichzeitige starke UV-Exposition

• Karzinomanamnese

Arzneimittelinteraktionen

Im Rahmen der topischen Applikation

von Steinkohlenteer sind Arzneimittelin-

teraktionen nicht relevant. Da Steinkoh-

lenteer per se photosensibilisierend

wirkt, sind ggf. additive Wirkungen bei

gleichzeitiger Einnahme weiterer photo-

sensibilisierender systemischer Arznei-

mittel zu berücksichtigen (s. Kapitel

Phototherapie).

Absolute Gegenanzeigen

• Schwangerschaft und Stillzeit

• Xeroderma pigmentosum, dysplasti-

sches Naevuszellnaevus-Syndrom,

Basalzellnaevus-Syndrom

Anwendungshinweise

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Die Anwendung von Steinkohlenteer ist

insbesondere durch die anzunehmende

Kanzerogenität von Steinkohlenteer

limitiert. Darüber hinaus wird die

Akzeptanz bei den Patienten durch Farbe

und Geruch der Produkte eingeschränkt.

Sofern eine kombinierte Anwendung

mit Phototherapien erfolgt, treffen die in

Kapitel 6 Phototherapie genannten Er-

wägungen auch auf diese Modalitäten zu.

Kosten

Die Medikamentenkosten pro Tag bei

einer Behandlung mit 1 ⫻5 g Steinkoh-

lenteer (Linola Teer) belaufen sich auf

4,94 [23] die monatlichen Kosten lie-

gen bei 138,32 .

Zusammenfassende Beurteilung

Von 21 bewerteten Studien erfüllen sechs

die Einschlusskriterien der Leitlinie.

Aufgrund der Studienlage zur Mono-

therapie (nur eine Studie mit dem

EG C) kann keine eindeutige Aussage

zur Wirksamkeit der Monotherapie

gemacht werden (EN 4).

Steinkohlenteer ist in klinischen Stu-

dien in Kombination mit Photothera-

pie mit unterschiedlichen Ergebnissen

eingesetzt worden. Bei der Kombinati-

onstherapie mit UV-Licht wird in den

Studien nach 15–20 Anwendungen

bei 45–80 % der Behandelten eine Re-

duktion des PASI-Wertes um minde-

stens 75 % erreicht.* Allerdings ist der

zusätzliche Effekt von Steinkohlenteer

bei einer Kombinationstherapie mit

UV gegenüber einer alleinigen UV-

Therapie nicht sicher belegt.

Maßnahmen vor der Behandlung

• Aufklärung über die diskutierte

mögliche kanzerogene Wirkung

• die Patienten müssen über die pho-

tosensibilisierende Wirkung von

Steinkohlenteer aufgeklärt werden

Maßnahmen während der Behandlung

• keine übermäßige UV-Exposition

• keine gleichzeitige Anwendung pho-

tosensibilisierender Substanzen

Maßnahmen nach der Behandlung

• je nach Umfang und Dauer der An-

wendung können auch längerfristige

Nachuntersuchungen der Haut

sinnvoll sein

Tabelle 14: Auswahl wesentlicher

UAW von Steinkohlenteer.

sehr häufig Farbe, Geruch

häufig Photosensibilisierung

gelegentlich –

selten –

sehr selten –

Steinkohlenteer/Tazaroten S25

*[148, 153]

5.5 Tazaroten

Sandra Philipp, Michael Sebastian

(aufbauend auf Markus Friedrich, Michael

Sebastian)

Einleitung

Tazaroten (Tabelle 15) ist seit 1997 als

Tazaroten-Gel 0,05 % und 0,1 % in

Deutschland zur Behandlung der leich-

ten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris

zugelassen. Die niedrigere Konzentration

ist seit November 2007 nicht mehr im

Handel verfügbar, die 0,1%ige Formu-

lierung ist nur noch als Reimportpräpa-

rat aus Spanien und Frankreich verfüg-

bar. Es ist ein potentes Retinoid der

dritten Generation. Die Wirkung tritt

rasch nach Behandlungsbeginn ein und

hält bis zwölf Wochen nach Therapie-

ende an.

Wirkmechanismus

Tazaroten wird in der Haut durch

Esterasen zum aktiven Metaboliten, der

Tazarotensäure hydrolysiert. Diese bin-

det an die nukleären Retinsäurerezepto-

ren RAR-␤und RAR-␥und wirkt so auf

die epidermale Proliferation und Diffe-

renzierung. Der genaue Mechanismus

Therapieempfehlung

Die Anwendung von Steinkoh-

lenteer bei Psoriasis vulgaris

wird als Monotherapie nicht

empfohlen werden.

Der Einsatz des Excimer-Lasers

kann für die gezielte Behand-

lung einzelner psoriatischer Pla-

ques empfohlen werden.

Eine Kombination mit topischen

Vitamin-D3-Derivaten kann zur

Verbesserung der Ansprechrate

empfohlen werden.

Die übliche Kombination mit

Dithranol und Kortikoiden kann

nur auf Grund klinischer Erfah-

rung empfohlen werden, nicht

aber aufgrund der Datenlage.

Wegen der geringen Praktikabilität

und der Assoziation langfristiger

unerwünschter Wirkungen mit

der kumulativen UV-Dosis kann

die Phototherapie nicht für

Langzeitbehandlungen empfoh-

len werden.







Für die Phototherapie resultiert ein

gutes Kosten-Nutzen-Verhältnis aus

der Perspektive der Kostenträger. Zu

beachten ist jedoch der möglicherweise

erhebliche Kosten- und Zeitaufwand

für den Patienten.

7 Systemische Therapie

7.1 Adalimumab

Ulrich Mrowietz, Thomas Rosenbach

Einleitung

Adalimumab (Humira®) ist ein voll

humaner therapeutischer monoklonaler

Antikörper (Tabelle 27). Er entspricht

dem humanen Immunglobulin vom

Typ IgG1 und weist schwere und leichte

Ketten mit variablen Regionen mit Spe-

zifität zu humanem TNF-␣auf.

Eine Zulassung besteht für die Therapie

der mittelschweren bis schweren Plaque-

Psoriasis bei Erwachsenen, die auf

konventionelle systemische Therapie

einschließlich MTX, Ciclosporin und

PUVA nicht angesprochen hat oder die

Therapie nicht vertragen wurde oder bei

denen Kontraindikationen gegen diese

Therapien bestanden. Bei Kindern mit

Psoriasis liegen keine kontrollierten Stu-

dien zur Anwendung von Adalimumab

vor.

Wirkmechanismus

Adalimumab bindet mit hoher Affinität

und Spezifität an lösliches und mem-

brangebundenes TNF-␣. Damit wird

die Bindung an den TNF-␣-Rezeptor

(p55 und p75) verhindert und die biolo-

gische Wirkung von TNF-␣blockiert.

Dosierung und Dosierungsschema

Adalimumab wird durch subkutane In-

jektion verabreicht. Das Dosierungs-

schema sieht eine einmalige Dosis von

80 mg zu Behandlungsbeginn am Tag

Null vor („loading dose“), 40 mg eine

Woche später und dann 40 mg jede

zweite Woche. Eine Dosisanpassung für

Patienten mit Fettleibigkeit (> 100 kg)

ist nicht vorgesehen.

Wirksamkeit

Monotherapie

Insgesamt erfüllen sieben Studien zur

Therapie mit Adalimumab die Ein-

schlusskriterien der Leitlinie, davon

wurden zur Monotherapie drei Studien

mit dem Evidenzgrad A2[227–230] und

vier Studien mit dem Evidenzgrad C

[231–234] bewertet. Daraus ergibt sich

ein Evidenzniveau 1.

Zwei der eingeschlossenen Studien verg-

lichen die Wirksamkeit von Adalimumab

mit Methotrexat. Die Vergleichsstudie

von Lingen et al. mit nur acht Patienten

zeigte nach zwölf Wochen eine Überle-

genheit von Adalimumab mit einer

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S40 Systemische Therapie

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

durchschnittlichen PASI-Reduktion von

84,5 % in der Adalimumab-Gruppe und

48,4 % in der MTX-Gruppe [233]

(EG C, Abwertung wegen niedriger Pati-

entenzahl, n = 8). Die Studie von Saurat

et al. [229, 230] (A2, n = 271) zeigte bei

einer Behandlung mit initial 80 mg/Wo

und dann 40 mg alle zwei Wochen eine

Reduktion des PASI um 75 % nach 16

Wochen bei 79,6 % der Patienten und

eine PASI-Reduktion um 90 % bei

51,9 % der Patienten. In der Vergleichs-

gruppe, die mit einer langsam einschlei-

chenden Dosierung MTX 7,5–25 mg/Wo

behandelt wurde, wurde für 35,5 % der

Patienten eine PASI 75 und für 13,6 %

der Patienten eine PASI-90-Reduktion

nach 16 Wochen festgestellt. Während

hier die Effektivität von Adalimumab

nach zwölf Wochen und nach 16 Wo-

chen ähnlich gut war, kam es in der

MTX-Gruppe zwischen Woche zwölf

und 16 zu einem Wirksamkeitsanstieg.

Ähnliche Ergebnisse für die Wirksamkeit

von Adalimumab zeigten sich in den

Studien von Menter et al. [228] (A2,

n = 1212) und Gordon et al. [227] (A2,

n = 147). Menter et al. zeigten bei einer

Dosierung von 80 mg initial und dann

40 mg alle zwei Wochen im Verlauf bei

71 % der Patienten eine Verringerung

des Wertes des PASI um mindestens

75 % und bei 20 % der Patienten eine

Senkung des PASI um mindestens 90 %

nach 16 Wochen. Gordon et al. zeigte

bei gleicher Dosierung eine PASI-75-

Reduktion nach zwölf Wochen bei 80 %

der Patienten.

Kombinationstherapie

Es liegen keine kontrollierten Studien

zur Kombinationstherapie vor.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

In den placebokontrollierten Studien wa-

ren Reaktionen an der Injektionsstelle die

am häufigsten berichteten unerwünsch-

ten Arzneimittelwirkungen (Adalimu-

mab: 20 % der Pat., Placebo: 14 % der

Pat.). Unter einer Adalimumab-Therapie

können vermehrt Infektionen auftreten.

Dies betrifft besonders Infektionen der

oberen Atemwege, Bronchitis und Harn-

wegsinfektionen. Als schwere Infektionen

wurden Pneumonie, septische Arthritis,

postoperative Infektionen, Erysipel,

phlegmonöse Infektionen, Divertikulitis

und Pyelonephritis berichtet. Hämatolo-

gisch wurden selten Thrombozytopenie

und Leukopenie beobachtet. Seltene

schwere allergische Reaktionen beinhal-

ten Exantheme, Urtikaria, Juckreiz,

Atemnot, Engegefühl in der Brust sowie

Schwellungen von Mund, Gesicht, Lip-

pen oder Zunge berichtet.

Durch eine Therapie mit Adalimumab

können Autoantikörper (ANA, anti-

dsDNA-Antikörper) induziert werden,

selten wurde ein „lupus-like-syndrome“

beschrieben.

Sehr selten können Malignome, beson-

ders Lymphome, auftreten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

treten häufiger bei älteren Patienten nach

Anwendung von Adalimumab auf, be-

sonders Infektionen verlaufen schwerer.

In der Schwangerschaft ist die Anwen-

dung von Adalimumab wegen begrenz-

ter Erfahrung kontraindiziert. Frauen

sollten bis zu fünf Monate nach der

letzten Gabe von Adalimumab Kontra-

zeption sicherstellen. Sollte es unter

Adalimumab-Behandlung zu einer

Schwangerschaft kommen, so ist die

Therapie zu beenden. Schäden für das

Kind sind wegen fehlender Embryo-

bzw. Fetotoxizität nicht zu erwarten

(FDA-Klassifikation: B). In der Stillzeit

ist Adalimumab wegen des möglichen

Übergangs in die Muttermilch kontra-

indiziert. Frauen sollten nach der letz-

ten Gabe von Humira mindestens fünf

Monate lang nicht stillen.

Tabelle 28 zeigt eine Auswahl wesentli-

cher UAW.

Vermeidung/Behandlung von UAW

Beim Auftreten von schweren uner-

wünschten Arzneimittelreaktionen oder

Infektionen sollte Adalimumab abgesetzt

werden und entsprechend symptoma-

tisch behandelt werden.

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Wichtige relative Gegenanzeigen

• schwere Lebererkrankungen

• demyelinisierende Erkrankungen

• Malignome (außer: Basaliom) und

lymphoproliferierende Erkrankungen,

auch anamnestisch

• Impfungen mit Lebendimpfstoffen

Absolute Gegenanzeigen

• Herzinsuffizienz NYHA Grad III–IV

• vorbestehende Tuberkulose oder an-

dere schwere Infektionen

• Schwangerschaft und Stillzeit

Tabelle 27: Tabellarische Zusammenfassung Adalimumab.

Adalimumab

Erstzulassung in Deutschland 2005 (Psoriasis-Arthritis)

2007 (Plaque Psoriasis)

empfohlene Kontrollparameter

vor Therapie Tuberkulose-Ausschluss;

im Verlauf: Blutbild, Leberwerte,

klinische Infektzeichen

empfohlene Initialdosis 80 mg s.c.

empfohlene Erhaltungsdosis 40 mg s.c. alle 2 Wochen

klinischer Wirkungseintritt

zu erwarten

Vier bis acht Wochen; maximale

Wirksamkeit bei 16 Wochen

Ansprechrate

PASI 75 bei 71–80 % der Patienten

mit mittelschwerer bis schwerer

Psoriasis (EN 1)

wesentliche Gegenanzeigen chronische Infektionen, Tuberkulose,

Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV

wichtige UAW

Reaktionen an der Injektionsstelle,

schwere Infektionen, Haarausfall,

Autoimmunphänomene

wichtige Arzneimittelinteraktionen Anakinra, Abatacept

sonstiges –

Systemische Therapie S41

Arzneimittelinteraktionen

Basierend auf Studienergebnissen mit

Etanercept, bei denen unter der Kombi-

nation mit Anakinra (IL1-R-Antagonist)

schwere Infektionen ohne zusätzlichen

klinischen Nutzen auftraten, wird eine

Kombination von Adalimumab und

Anakinra oder Abatacept nicht empfoh-

len (erhöhtes Infektionsrisiko).

Anwendungshinweise

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Die Therapie mit Adalimumab erfordert

nur einen geringen Aufwand. Die Injek-

tionen können vom Patienten selbst

oder von einem Angehörigen durchge-

führt werden. Das Medikament soll

kühl (2–8° C) gelagert werden, was die

Praktikabilität bei Reisen u. ä. ein-

schränkt.

Maßnahmen vor der Behandlung

• Ausschluss einer akuten Infektion

• sicherer Ausschluss einer Tuberkulose

entsprechend aktueller Empfehlung

des Paul-Ehrlich-Instituts [235], siehe

Anlage 2

• Bei entsprechenden anamnestischen,

klinischen oder laborchemischen

Hinweisen sollte eine HIV Infektion

bzw. eine Virushepatitis ausge-

schlossen werden.

• sichere Antikonzeption bzw. Schwan-

gerschaftsausschluss bei Frauen im

gebärfähigen Alter

• Patienten sollten darauf aufmerksam

gemacht werden, dass Infektionen

schwerer und atypisch verlaufen

können und sich ggf. frühzeitig

beim Arzt vorzustellen.

Maßnahmen während der Behandlung

• Überwachung bezüglich Infektionen,

die Therapie sollte auch in entspre-

chenden Verdachtsfällen zumindest

vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen nach der Behandlung

• keine

Kosten

Die Medikamentenkosten pro Tag bei

einer Behandlung mit 40 mg alle zwei

Wochen belaufen sich auf 62,76 , die

entsprechenden Jahrestherapiekosten

22 907,83 . Die Medikamentenkosten

für eine Induktionstherapie über zwölf

Wochen betragen 5 172,94 .

Besonderheiten

Bei der Therapie mit Adalimumab treten

Antikörper gegen die Substanz bei bis

zu 9 % der Patienten auf. Diese können

unter Umständen die Wirkung von

Adalimumab abschwächen. Therapie-

monitoring siehe Tabelle 29.

Zusammenfassende Beurteilung

Von neun bewerteten Studien erfüllen

sieben die Einschlusskriterien der

Leitlinie. Hierin enthalten sind zwei

Studien, die aus der Recherche zur

Europäischen S3-Psoriasis-Leitlinie

eingeschlossen wurden. Bei einer

Therapie mit Adalimumab erreichen ca.

71–80 % der Patienten bei einer mittel-

schweren bis schweren Psoriasis bei einer

Dosierung von initial 80 mg s.c., dann

40 mg jede zweite Woche eine PASI-Re-

duktion um mindestens 75 % nach

zwölf bis 16 Wochen (EN 1).

Adalimumab ist in der Induktionsthe-

rapie eines der wirksamsten Medika-

mente zur Behandlung der Psoriasis

vulgaris. Adalimumab ist zur Langzeit-

therapie geeignet.

Therapieempfehlung

Adalimumab wird zur Indukti-

onstherapie für Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer Pso-

riasis vulgaris empfohlen, vor

allem wenn andere Therapiefor-

men keinen ausreichenden

Therapieerfolg gezeigt haben,

unverträglich oder kontraindi-

ziert sind.



Liegt gleichzeitig eine Psoriasis-

Arthritis vor ist die Gabe von TNF-␣-

Antagonisten besonders sinnvoll. Bei

Adalimumab gibt es eine Reihe von Si-

cherheitsaspekten zu bedenken. Dazu

gehört vor allem die Gefahr schwerer

Infekte. Dies erfordert eine sorgfältige

Indikationsstellung, Aufklärung und

Überwachung der Patienten.

Durch die große Zahl der mit Adali-

mumab behandelten Patienten (auch

bei anderen Indikationen) ist das Ri-

siko für unerwünschte Arzneimittel-

wirkungen gut abschätzbar.

Die Therapie ist für Arzt und Patient

gut praktikabel. In Analogie zur Re-

duktion der Antikörperbildung durch

die gleichzeitige Gabe von MTX und

Infliximab könnte auch die Kombina-

tion von MTX und Adalimumab der

Bildung von Antikörpern entgegen-

wirken.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 28: Auswahl wesentlicher UAW.

sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen (obere Atemwege)

häufig Infektionen (Pneumonie, Bronchitis); virale Infektionen (Herpes, Zoster); Lymphopenie, Anämie;

Kopfschmerzen; Exantheme, Psoriasis, Haarausfall; Arthritis; Erhöhungen der Leberwerte

gelegentlich schwere Infektionen einschl. Sepsis, Haut- und Weichteilinfektionen; Depression, Müdigkeit, Neuralgien;

Augenentzündungen; Schwindel; Tachykardie; Dyspnoe; gastrointestinale Beschwerden

Tabelle 29: Adalimumab Therapiemonitoring.

Zeitraum in Monaten →

Diagnostik ↓vor 1 3 alle 2–3 Monate

Differenzialblutbild XXX X

ASAT, ALAT, gGT XXX X

Schwangerschaftstest (Urin) X

Bei Verdacht auf Infektionen siehe Maßnahmen vor Therapiebeginn.

S42 Systemische Therapie/Ciclosporin

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

7.2 Ciclosporin

Kristian Reich, Thomas Rosenbach

(aufbauend auf Kristian Reich, Thomas

Rosenbach, Johannes Mohr)

Einleitung

Der Wirkstoff Ciclosporin (Tabelle 30),

die ursprüngliche Bezeichnung war

Ciclosporin A, ist ein neutrales, stark

hydrophobes, zyklisches Peptid aus elf

Aminosäuren (daher Ciclo-), das erstmals

Anfang der 70er Jahre in den Sporen

(daher die Endung -sporin) des Boden-

schimmels Tolypocladium inflatum Gams

entdeckt wurde. Der chemischen und

röntgenkristallographischen Struktur-

aufklärung im Jahr 1975 folgten zahlrei-

che Untersuchungen zu seiner selektiven

immunsuppressiven Wirkung. Als San-

dimmun®der Firma Novartis wurde es

zunächst erfolgreich in der Transplantati-

onsmedizin eingesetzt. Basierend auf den

Erfahrungen aus der Transplantations-

medizin wurde der Effekt von Ciclospo-

rin auch bei anderen immunologischen

Erkrankungen untersucht [236]. Seit

Anfang der 90er Jahre ist Ciclosporin in

der Therapie der Psoriasis vulgaris eta-

bliert und seit 1993 für die Behandlung

dieser Erkrankung zugelassen.

Bei dem ursprünglichen Präparat San-

dimmun®war die Absorption von

Ciclosporin langsam, unvollständig und

Tabelle 30: Tabellarische Zusammenfassung Ciclosporin.

Ciclosporin

Erstzulassung in Deutschland 1983 (Transplantationsmedizin)

1993 (Psoriasis vulgaris)

empfohlene Kontrollparameter siehe unten

Empfohlene Initialdosis 2,5–3 (max. 5) mg/kg KG

empfohlene Erhaltungsdosis

Intervalltherapie (jeweils über ca. 8–16 Wo) mit Dosisreduktion am Ende der

Induktionstherapie (z. B. 0,5 mg/kg KG alle 14 Tage) oder

kontinuierliche Langzeittherapie mit Dosisreduktion z. B. um 50 mg alle vier

Wochen nach Woche zwölf und Dosiserhöhung um 50 mg bei Rückfall

Therapiedauer insgesamt bis max. zwei Jahre

klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach ca. vier Wochen

Ansprechrate dosisabhängig, nach acht bis 16 Wochen bei 3 mg/kg KG, PASI 75 bei ca.

50–70 % (EN 1)

wesentliche Gegenanzeigen

absolut:

• relevante Nierenfunktionsstörung

• unkontrollierte arterielle Hypertonie

• unkontrollierte Infekte

• relevante Malignome (aktuell oder früher, insbesondere hämatologische

Erkrankungen und kutane Malignome mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms)

relativ:

• relevante Leberfunktionsstörung

• Gravidität und Laktation

• gleichzeitige Verwendung von mit Ciclosporin interagierenden Substanzen

• gleichzeitige Lichttherapie oder PUVA-Vortherapie mit kumulativer Dosis

> 1000 J/cm²

• gleichzeitige Anwendung anderer Immunsuppressiva, Retinoide oder

langjährige Vortherapie mit MTX

wichtige UAW

Nierenfunktionsstörung, RR-Anstieg, Leberfunktionsstörung, Nausea, Inappetenz,

Erbrechen, Durchfall, Hypertrichose, Gingivahyperplasie, Tremor, Müdigkeit,

Parästhesien

wichtige Arzneimittelinteraktionen multiple Interaktionen zu beachten (s. Text)

sonstiges

• bei transplantierten Patienten erhöhtes Risiko lymphoproliferativer

Erkrankungen

• bei Psoriasis-Patienten nach exzessiver Lichttherapie erhöhtes Plattenepithel-

karzinomrisiko

• bei Psoriasis-Arthritis nur mäßig wirksam und nicht zugelassen

• wurde auch zur Therapie chronisch entzündlicher Erkrankungen bei Kindern

erfolgreich eingesetzt

Ciclosporin S43

wenig berechenbar und hing stark von

der enteralen Konzentration an Gal-

lensäuren ab. Heute wird überwiegend

die Mikroemulsionsformulierung (San-

dimmun®Optoral bzw. Neoral®) einge-

setzt, die eine konsistentere und von der

Galleproduktion weniger abhängige Re-

sorption sowie eine höhere Dosispropor-

tionalität der Ciclosporin-Wirkspiegel

aufweist [237].

In Einzelfällen kann eine Therapie mit

Sandimmun®Lösung erfolgen. Mit ei-

nem besser auf die dermatologischen

Indikationen abgestimmten Beipackzet-

tel ist Sandimmun®Optoral in Deutsch-

land seit dem 01.01.2004 als Immunos-

porin®im Handel. In Deutschland

stehen Ciclosporin-Kapseln mit 25, 50

und 100 mg sowie Ciclosporin-Saft mit

100 mg/ml zur Verfügung. Es gibt an-

dere, dem ursprünglichen Sandimmun

vergleichbare, derzeit in Deutschland er-

hältliche Präparate (Cicloral®Hexal und

Ciclosporin von 1A-Pharma und TEVA

Generics).

Laut derzeitigem deutschen Zulassungs-

text ist Ciclosporin indiziert bei Patien-

ten mit schwersten therapieresistenten

Formen einer Psoriasis, insbesondere

vom Plaque-Typ, die mit einer konven-

tionellen systemischen Therapie nicht

ausreichend behandelbar sind. Diese

Formulierung suggeriert einen eher re-

striktiven Einsatz bei einer Untergruppe

von Patienten, bei denen andere, ältere

Therapieformen ohne ausreichenden Er-

folg bereits eingesetzt wurden. Tatsäch-

lich muss Ciclosporin im Zeitalter der

Biologics inzwischen selbst zu den kon-

ventionellen Substanzen gerechnet wer-

den, wie auch der Zulassungstext für En-

brel®nahe legt. Ein therapeutisches

Vorgehen, bei dem Patienten erst gestaf-

felt eine Lichttherapie und die ältesten

Präparate wie Retinoide und MTX,

dann Fumarsäureester und Ciclosporin

und schließlich Biologics erhalten kön-

nen, ist medizinisch und ethisch nicht zu

vertreten. In der Praxis sollte die Aus-

wahl einer geeigneten Therapie individu-

ell unter Berücksichtigung verschiedener

Parameter wie Alter, Geschlecht, Krank-

heitsverlauf und -aktivität, Vortherapien,

Begleiterkrankungen und -therapien,

Krankheitslast und Vorhandensein einer

Psoriasis-Arthritis erfolgen [238].

Die Ergebnisse der nachfolgend darge-

stellten klinischen Studien zeigen, dass

Ciclosporin bei der Behandlung dieser

Patienten zu den hocheffektiven Sub-

stanzen gezählt werden kann. Es wird als

Kurzzeittherapie über einige Monate, die

in Intervallen wiederholt werden kann,

seltener als kontinuierliche Langzeitthe-

rapie über einen Zeitraum von ein bis

zwei Jahren eingesetzt.

Außer bei der Psoriasis vulgaris ist

Ciclosporin in Deutschland auch zur

Behandlung Erwachsener mit schwerer

Form einer atopischen Dermatitis zuge-

lassen. Es wurde erfolgreich auch bei

anderen chronisch entzündlichen Er-

krankungen eingesetzt wie zum Beispiel

bei Pyoderma gangraenosum, Morbus

Behçet und bei blasenbildenden Au-

toimmundermatosen [239].

Wirkmechanismus

Grundprinzipien der Pharmakologie

Ciclosporin hat ein Molekulargewicht

von ca. 1,2 kDa. Topisch appliziertes

Ciclosporin kann die intakte Haut kaum

penetrieren, jedoch hat eine intraläsio-

nale Verabreichung von Ciclosporin

einen günstigen Effekt auf Psoriasis-

Herde [240, 241]. Nach oraler Gabe der

Mikroemulsions-Formulierung werden

in der Resorptionsphase nach ca. zwei

Stunden die höchsten Ciclosporinspiegel

gemessen. Auch bei diesen Präparaten

gibt es eine relativ große interindividu-

elle Variabilität, jedoch in geringerem

Ausmaß als bei der alten Formulierung.

Die Verfügbarkeit von Ciclosporin

(Spitzenkonzentration, Clearance von

oralem Ciclosporin) hängt vor allem

von der Aktivität des intestinalen Trans-

porterproteins P-Glykoprotein (P-Gp)

und der hepatischen Aktivität der

3A-Familie des Cytochrom-P450-

Systems (CYP3A-Familie) ab. Die

Expression von P-Gp kann genetisch

bedingt variieren. Die CYP3A4-Akti-

vität zeigt eine bis zu 50fache Variabilität

in der Bevölkerung, die CYP3A-

Familie ist außerdem für die Phase-I-

Biotransformation der größten Gruppe

von Arzneimitteln verantwortlich. Viele

Arzneimittel sind Substrate oder Modu-

latoren von CYP3A oder von P-Gp, mit

möglichen Auswirkungen auf den Abbau

von Ciclosporin. Da Ciclosporin ande-

rerseits nur eine geringe therapeutische

Breite aufweist, ist die Kenntnis dieser

Interaktionen für alle Ärzte, die einen

Patienten behandeln, bei dem eine The-

rapie mit Ciclosporin erfolgt oder ge-

plant ist, besonders wichtig.

Bei Einsatz des Ciclosporin-Generikums

ist eine durchschnittlich ca. 20 % gerin-

gere Bioverfügbarkeit zu bedenken, so-

dass im Einzelfall die Wirksamkeit unbe-

friedigend sein kann.

Grundprinzipien der Pharmakodynamik

Ein wichtiger Mechanismus der Aktivie-

rung von T-Zellen ist die nukleäre Trans-

lokation von Faktoren, die eine ver-

mehrte Expression pro-entzündlicher

Botenstoffe bewirken. Zu dieser Gruppe

von Transkriptionsfaktoren gehören die

sogenannten Kernfaktoren aktivierter

T-Zellen (Nuclear Factors of Activated

T-Cells, NFATs). Nach Stimulation

über den T-Zell-Rezeptor setzt das En-

zym Phospholipase C aus membranstän-

digen Phospholipiden u. a. Inositol-Tri-

phosphat (IP3) frei, das zu einer

Erhöhung der intrazellulären Kalzium-

konzentration führt. Kalzium aktiviert

nach Bindung an Calmodulin eine Cal-

cineurin-Phosphatase, die eine Dephos-

phorylierung von NFAT katalysiert, wo-

durch NFAT in den Zellkern wandert

und dort zusammen mit anderen Trans-

kriptionsfaktoren an die regulatorischen

Abschnitte von verschiedenen Zielgenen

bindet und deren Transkription indu-

ziert. Zu den unter dem Einfluss von

NFAT vermehrt gebildeten Faktoren

gehören verschiedene pro-entzündlich

wirkende Zytokine wie IL-1, IL-2, IL-4,

IL-8, der TNF-␣und IFN-␥. Eine ver-

mehrte Produktion dieser Botenstoffe,

vor allem von IL-8, TNF-␣und IFN-␥,

kann in psoriatischen Haut- und Ge-

lenkveränderungen nachgewiesen wer-

den und wird für verschiedene bei

der Psoriasis beobachtete entzündliche

Phänomene verantwortlich gemacht,

darunter die vermehrte Aktivierung und

Einwanderung von T-Zellen und neutro-

philen Granulozyten sowie die Induk-

tion von epidermalen Veränderungen.

Nach Bindung an ein zytoplasmatisches

Immunophilin, Ciclophilin, hemmt

der Ciclosporin-Immunophilin-Komplex

die Phosphatase-Aktivität des Kalzium-

Calmodulin-Calcineurin-Komplexes und

damit die Translokation von NFAT

und die nachgeschaltete NFAT-

abhängige Zytokinproduktion. Durch

seinen hemmenden Effekt auf die

Produktion wichtiger immunologischer

Botenstoffe vor allem in T-Zellen wird

Ciclosporin als selektives Immunsup-

pressivum angesehen. Dabei ist sein

Effekt reversibel und es hat keine myelo-

toxischen oder mutagenen Eigenschaften

[242].

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S44 Ciclosporin

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Dosierung und Dosierungsschema

Als Standarddosis zu Therapiebeginn

kann eine Dosis von 2,5–3 mg/kg KG

angesehen werden, wobei sich in einer

Vergleichsstudie eine Überlegenheit

einer streng am Gewicht orientierten

Dosis von 1,25–5 mg/kg KG/d zu einer

körpergewichtsunabhängigen Dosierung

von 100–300 mg/d nicht zeigen ließ

[243]. Die Tagesdosis wird grundsätzlich

auf zwei Gaben, morgens und abends,

verteilt, wobei die Mikroemulsion vor

den Mahlzeiten gegeben werden sollte

[244]. Spricht der Patient auf eine in-

itiale Dosis von 2,5–3 mg/kg KG nach

vier bis sechs Wochen nicht ausreichend

an, kann die Dosis auf bis zu 5 mg/kg

KG erhöht werden. Ist die Abheilung der

Hautveränderungen nach weiteren vier

bis sechs Wochen noch nicht ausrei-

chend, sollte Ciclosporin abgesetzt wer-

den. Alternativ können insbesondere Pa-

tienten, bei denen aufgrund der Schwere

der Psoriasis ein rascher Effekt angestrebt

wird, auch mit einer initialen Dosis von

5 mg/kg KG behandelt werden. In einer

Studie wurden ein „Step-up“-Protokoll

mit einem „Step-down“-Protokoll über

zwölf Wochen verglichen [245]. In der

ersten Gruppe starteten Patienten mit

2,5 mg/kg KG und wurden bei unzurei-

chendem Ansprechen nach zwei bis drei

Wochen auf 4 mg/kg KG und bei weiter-

hin unzureichendem Ansprechen nach

weiteren zwei bis drei Wochen auf

5 mg/kg KG gesteigert. Patienten der

Step-down-Gruppe erhielten zu Beginn

5 mg/kg KG, mit Reduktion bei gutem

Ansprechen nach zwei bis drei Wochen

auf 4 mg/kg KG und bei weiterhin

gutem Ansprechen nach weiteren zwei

bis drei Wochen auf 2,5 mg/kg KG. Bei

vergleichbarer Verträglichkeit trotz

höherer kumulativer Dosis zeigten Pati-

enten in der Step-down-Gruppe ein

schnelleres und besseres Ansprechen als

Patienten mit initial niedriger Dosis.

Der maximale Behandlungserfolg wird

nach etwa acht bis 16 Wochen erwartet.

Nach Eintreten einer Befundbesserung

kann versucht werden, z. B. unter An-

wendung einer zusätzlichen topischen

Therapie, die Ciclosporin-Dosis langsam

zu reduzieren.

Kurzeittherapie

Bei der Kurzzeittherapie (Induktionsthe-

rapie) wird der Patient bis zum Erreichen

eines adäquaten Behandlungserfolgs, üb-

licherweise über zehn bis 16 Wochen,

therapiert und Ciclosporin dann abge-

setzt. Einige Studien deuten darauf hin,

dass die Relapse-Rate (Relapse definiert

als Verlust von ⱖ50 % der initial durch

die Therapie erzielten Besserung) höher

ist und die Zeit bis zum Relapse kürzer

ist, wenn im Vergleich zu einer langsa-

men Reduktion der Dosis, Ciclosporin

abrupt abgesetzt wird [246, 247]. Aus-

schleichschemata sind z. B. eine Reduk-

tion um 1 mg/kg KG jede Woche über

vier Wochen oder eine Reduktion um

0,5–1 mg/kg KG alle zwei Wochen. Mit

erstgenanntem langsamen Reduktions-

schema wurde in einer Studie bei 30 Pa-

tienten nach einer initialen Therapie

über zwölf Wochen eine mediane Zeit

bis zum Relapse von 119,5 Tagen beob-

achtet [246]. Nach einer Therapie über

mehrere Monate ist etwa vier Wochen

nach Ende der Therapie bei ca. 30–40 %

der Patienten eine erneute Verschlechte-

rung der Psoriasis zu erwarten (siehe

auch Wirksamkeit).

Langzeittherapie

Die Langzeittherapie (Langzeittherapie)

der Psoriasis mit Ciclosporin sollte auf-

grund der möglichen unerwünschten

Wirkungen, einschließlich eines erhöh-

ten Risikos, kutane Malignome zu

entwickeln (dies betrifft insbesondere

Patienten mit hohen kumulativen

Dosen vorangegangener PUVA-Thera-

pien (> 1 000 J/cm2) und auch wegen ei-

nes nach entsprechenden Fallberichten

nicht auszuschließenden erhöhten Lym-

phomrisikos, nur im Ausnahmefall und

nach Abwägung anderer Therapieoptio-

nen durchgeführt werden. In einer Stu-

die über zwei Jahre mit intermittieren-

den Gaben von Ciclosporin jeweils bei

Relapse nach der initialen Induktions-

phase betrug die mittlere Zeit, in der Pa-

tienten mit Ciclosporin behandelt wur-

den, ca. 43 % und die mittlere Zeit, in

der Patienten in Remission waren, ca.

60 % [246]. Es fand sich mit steigender

Zyklenzahl eine Abnahme der Zeit bis

zum Relapse.

In einer Studie über neun bis zwölf Mo-

nate wurde ein intermittierendes Schema

mit einer kontinuierlichen Therapie mit

niedrigen Ciclosporindosen zur Remissi-

onserhaltung verglichen, wobei sich eine

niedrigere Relapse-Rate in der kontinu-

ierlich therapierten Gruppe zeigt [248].

In einer weiteren Studie war eine konti-

nuierliche Therapie mit der niedrigsten

individuellen Erhaltungsdosis nach ei-

nem Jahr besser wirksam als eine inter-

mittierende Therapie mit zwölfwöchigen

Zyklen bei Relapse bei allerdings signifi-

kant höherer kumulativer Jahresdosis

[249].

In der S1-Leitlinie zum Einsatz von

Ciclosporin in der Dermatologie ist vor-

geschlagen worden, nach zwölf Wochen

in etwa vierwöchigen Abständen eine

Reduktion der wirksamen Dosis in

Schritten von 50 mg vorzunehmen.

Kommt es zu einem Wiederaufflammen

der Psoriasis oder zu einer Verschlechte-

rung noch bestehender Herde, soll die

Dosis wieder um 50 mg erhöht und die

Therapie mit dieser Erhaltungsdosis

über einen Zeitraum von bis zu zwei Jah-

ren fortgeführt werden. Danach soll ein

Auslassversuch erfolgen.

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllen 28 Studien die Ein-

schlusskriterien der Leitlinie. Davon

wurden bezüglich einer Monotherapie

mit Ciclosporin zwei Studien mit dem

Evidenzgrad A2[237, 250], 14 mit dem

Evidenzgrad B [243–245, 247, 251–

260] und sieben mit dem Evidenzgrad C

[249, 261–266] bewertet. Hierdurch er-

gibt sich ein Evidenzniveau 1. Bezüglich

einer Kombinationstherapie wurden

sieben Studien, eine Studie mit dem

Evidenzgrad A2[260], drei mit dem

Evidenzgrad B [173, 262, 267] und drei

mit dem Evidenzgrad C [177, 268, 269],

eingeschlossen.

Monotherapie

Es handelt sich um Studien mit Sandim-

mun®und mit Sandimmun®Optoral

(Neoral®). Die Mehrzahl der Studien

zeigt ein klinisch relevantes Ansprechen

ca. vier bis sechs Wochen nach Therapie-

beginn.

In einer Studie von Ellis et al. (EG A2)

mit 85 Patienten wurde bei 65 % der mit

5 mg/kg KG und bei 36 % der mit

3 mg/kg KG behandelten Patienten nach

acht Wochen eine komplette Remission

beobachtet („abgeheilt“ oder „weitge-

hend abgeheilt“) [250]. In einer anderen

Studie von Koo et al. (EG A2) mit 309

Patienten hatten nach acht Wochen

51,1 % und nach 16 Wochen 87,3 % der

mit 2,5–5 mg/kg KG Neoral®behandel-

ten Patienten eine mindestens 75%ige

Reduktion des PASI-Wertes im Ver-

gleich zum Ausgangswert [237].

In den 14 Studien, mit dem Evidenzg-

rad B, mit insgesamt 1 377 Patienten

Ciclosporin S45

wurden überwiegend initiale Dosen zwi-

schen 2,5–3 mg/kg KG mit einem An-

passungsschema (Möglichkeit der Steige-

rung bis 5 mg/kg KG; bei Remission

zum Teil Dosisreduktion) über einen

Zeitraum von zwölf bis 24 Wochen ein-

gesetzt [243–245, 247, 251–260]. Engst

und Huber (EG B) beobachteten bei

zwölf Patienten nach vier Wochen mit

5 mg/kg KG eine komplette Remission

bei 33,3 % und eine partielle Remission

bei 50 % der Patienten [252]. In einer

größeren Studie von Laburte et al.

(EG B) mit 251 Patienten fand sich eine

partielle Remission nach zwölf Wochen

bei 47,9 % der konstant mit 2,5 mg/kg

KG und bei 88,6 % der konstant mit

5 mg/kg KG behandelten Patienten

[257]. In den anderen Studien wurden

nach acht bis 16 Wochen komplette Re-

missionen bei 20–88 % der Patienten

und partielle Remissionen bei 30–97 %

der Patienten beobachtet. In einer Ver-

gleichsstudie von Heydendael et al.

(EG B) gegen 15–22,5 mg MTX/Wo

mit insgesamt 88 Patienten erreichten

nach 16 Wochen 33 % der mit 3–

5 mg/kg KG Ciclosporin behandelten

Patienten eine komplette Remission

(MTX 40 %) und 71 % eine partielle

Remission (MTX 60 %) [256]. In einer

weiteren Vergleichsstudie mit 84 Patien-

ten (EG B) mit 7,5–15 mg MTX/Wo er-

reichten 58 % der mit 3–5 mg/kg KG

Ciclosporin behandelten Patienten nach

zwölf Wochen eine PASI-75-Antwort

und 29 % eine PASI-90-Antwort [254].

In einer Vergleichsstudie von Reitamo et

al. (EG B) gegen Sirolimus mit insge-

samt acht Armen wurde eine partielle

Remission nach acht Wochen bei fünf

von 19 (26 %) der mit 1,25 mg Ciclos-

porin/kg KG behandelten Patienten und

bei zehn von 15 (67 %) der mit 5 mg

Ciclosporin/kg KG behandelten Patien-

ten beobachtet [260]. In einer Studie

über 24 Wochen mit 61 adipösen Patien-

ten (BMI > 30 kg/m2) hatten 66,7 % der

mit 2,5 mg/kg KG behandelten Patien-

ten eine PASI-75-Antwort bei gleichzei-

tiger 5–10%iger Gewichtsreduktion

durch eine Niedrigkaloriendiät im Ver-

gleich zu 29,0 % der mit gleicher Dosis

aber ohne Diät behandelten Patienten

[255].

In zwei älteren Studien von Finzi et al.

(EG C) und Higgins et al. (EG C) wur-

den insgesamt 30 Patienten mit 3–

5 mg/kg KG Ciclosporin über neun bis

zwölf Wochen behandelt [261, 263]. In

der offenen Studie von Finzi et al. mit 13

Patienten wurde eine partielle Remission

nach drei Wochen bei 92,3 % beobach-

tet [261]. In einer weiteren Studie von

Grossman et al. (EG C) erreichten vier

von 34 (12 %) mit 2 mg/kg KG behan-

delten Patienten nach sechs Wochen eine

komplette Remission [262]. In zwei Stu-

dien mit japanischen Patienten mit zum

Teil nur leichter Psoriasis wurden nach

zwölf Wochen bei 45 von 47 (95,7 %)

mit 3 mg/kg KG behandelten Patienten

[265] bzw. bei zehn von 19 (52,6 %) mit

2,5 mg/kg KG behandelten Patienten

[177] eine PASI-75-Antwort beobachtet.

In den berücksichtigten 22 Therapiestu-

dien zur Induktionstherapie wurden bei

fünf Studien Angaben zur Relapse-Rate

mehrere Monate nach Therapieende ge-

macht. Dabei zeigten sich nach sechs

Monaten Relapse-Raten von ca. 50–

60 % und nach acht Monaten von ca.

70 % [243, 253, 258, 261, 263]. Über

eine ausgeprägte Tachyphylaxie oder ein

Rebound-Phänomen wurde in klini-

schen Studien zur Induktionstherapie

nicht berichtet. Bei ca. einem Drittel der

Patienten ist mit einer klinischen Ver-

schlechterung ca. drei bis vier Wochen

nach Ende der Induktionstherapie zu

rechnen, abhängig auch davon, ob die

Therapie schrittweise reduziert oder ab-

rupt beendet wurde. Durchschnittlich

drei Monate nach Ende der Therapie ist

nur noch ca. 50 % der ursprünglich er-

zielten klinischen Besserung vorhanden.

In einer Langzeitstudie mit intermittie-

renden Gaben von Ciclosporin über zwei

Jahre zeigte sich jedoch eine zuneh-

mende Verkürzung der medianen Zeiten

bis zum Relapse von ca. 116 Tagen nach

dem ersten Behandlungszyklus auf ca. 40

Tage nach dem siebten Behandlungszy-

klus [246].

Fazit zur klinischen Wirksamkeit: Ciclos-

porin gehört zu den schnell und sehr

gut wirksamen Substanzen in der Induk-

tionstherapie der mittelschweren bis

schweren Plaque-Psoriasis bei Erwach-

senen. In Abhängigkeit von der Dosis

erreichen ca. 50–70 % der mit 2,5 bis

maximal 5 mg/kg KG behandelten

Patienten nach durchschnittlich zwölf

Wochen eine partielle Remission (ent-

sprechend PASI 75) und ca. 30–50 %

eine komplette Remission (entsprechend

PASI 90) (EN 1). Eine klinisch bedeut-

same Besserung ist in der Regel ca. vier

Wochen nach Therapiebeginn zu erwar-

ten. Ausgeprägte Rebound-Phänomene

wurden in den untersuchten klinischen

Studien nicht beobachtet, jedoch ist bei

ca. einem Drittel der Patienten mit einer

klinischen Verschlechterung ca. drei bis

vier Wochen nach Ende der Indukti-

onstherapie zu rechnen, abhängig auch

davon, ob die Therapie schrittweise re-

duziert oder abrupt beendet wurde.

Durchschnittlich drei Monate nach

Ende der Therapie ist nur noch ca. 50 %

der ursprünglich erzielten klinischen

Besserung vorhanden. Das Ansprechen

auf eine erneute Therapie mit Ciclospo-

rin scheint sich nicht von dem ursprüng-

lich beobachteten Ansprechen zu unter-

scheiden, es gibt jedoch Hinweise für

eine zunehmende Verkürzung des Thera-

pieeffekts nach Ende weiterer Behand-

lungsphasen.

Kombinationstherapie

Zur Kombination von Ciclosporin mit

anderen systemischen Therapien oder

Lichttherapien wurden drei Studien ein-

geschlossen, jeweils eine mit dem Evi-

denzgrad A2[260], B [267] und C [268].

Zur Kombination mit topischen Thera-

pien wurde eine Studie mit dem Evi-

denzgrad B [262] eingeschlossen.

Ciclosporin in Kombination mit Sirolimus:

In der Studie von Reitamo et al. (EG A2)

wurden drei verschiedene Dosen Siroli-

mus (0,5 mg/m², 1,5 mg/m2und

3 mg/m2) mit jeweils 1,25 mg/kg KG

Ciclosporin kombiniert [260]. Dabei

zeigte sich in der Kombination mit der

höchsten Dosis Sirolimus nach acht Wo-

chen eine partielle Remission (PASI 75)

bei 61 % der Patienten, verglichen mit

26 % der nur mit 1,25 mg/kg KG

Ciclosporin behandelten Patienten und

67 % der mit 5 mg/kg KG Ciclosporin

behandelten Patienten. Sirolimus ist für

die Behandlung der Psoriasis vulgaris

nicht zugelassen, und es besteht die Ge-

fahr einer gesteigerten Immunsuppres-

sion bei der Kombinationstherapie.

Ciclosporin in Kombination mit UV: In

den anderen beiden Studien von Franchi

et al. (EG C) und Petzelbauer et al.

(EG B) wurde eine Therapie mit Ciclos-

porin mit einer systemischen PUVA-

bzw. einer UV-B-Bestrahlungstherapie

mit guter Wirksamkeit kombiniert [267,

268]. Diese Behandlungsstrategien sind

jedoch aufgrund des bekanntermaßen

durch Ciclosporin gesteigerten Risikos

UV-bedingte Hauttumoren zu entwickeln,

in der Regel obsolet. Kombinationsthe-

rapien mit anderen Systemtherapeutika

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S46 Ciclosporin

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

sind weniger untersucht. Auch sie sind

aufgrund der möglichen Verstärkung un-

erwünschter Arzneimittelwirkungen in

der Regel nicht indiziert. Letzteres be-

trifft insbesondere eine gleichzeitige

Therapie mit Retinoiden.

Ciclosporin in Kombination mit anderen

systemischen Therapien: Aus kleineren of-

fenen Studien von Armeen et al., Bala-

subramaniam et al. sowie Clark et al. gibt

es Hinweise, dass eine Kombinationsthe-

rapie mit MTX oder Mycophenolatmo-

fetil (CellCept®) oder auch mit Fumar-

säureestern bei entsprechend schwer

betroffenen Patienten die klinische

Wirksamkeit erhöhen kann [270–272].

Ciclosporin in Kombination mit Vitamin-

D3-Derivaten: Synergistische klinische

Effekte einer topischen Kombinati-

onstherapie mit der Möglichkeit einer

Dosisreduktion von Ciclosporin sind für

Calcipotriol belegt. In einer Studie von

Grossman et al. (EG B), in der 69 Pati-

enten über sechs Wochen mit 2 mg/kg

KG Ciclosporin und zusätzlich mit Cal-

cipotriol-Salbe oder Placebo behandelt

wurden, zeigten 50 % der mit der Kom-

binationstherapie behandelten Patienten

eine mindestens 90%ige Reduktion der

Hautsymptome (PASI 90) gegenüber

12 % in der Placebogruppe [262]. In ei-

ner Studie mit 20 Patienten, die die Ein-

schlusskriterien dieser Leitlinie nicht er-

füllte, wurden die Patienten mit

4,5 mg/kg KG Ciclosporin behandelt.

Hierbei erfolgte eine Dosisreduktion um

0,5 mg/kg KG alle 15 Tage bei klini-

schem Ansprechen und eine offene zu-

sätzliche Applikation von Calcipotriol-

Salbe über vier Wochen auf einer

ausgewählten Läsion der rechten Körper-

hälfte, während eine entsprechende sym-

metrische Läsion auf der linken Körper-

hälfte nicht mit Calcipotriol behandelt

wurde. Von 18 Patienten zeigten bereits

15 Tage nach Therapiebeginn 17 ein bes-

seres Ansprechen der zusätzlich mit Cal-

cipotriol behandelten Plaques [273].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

In den eingeschlossenen Arbeiten vor-

wiegend zur Kurzzeittherapie (Indukti-

onstherapie) wurden unerwünschte

Wirkungen unter Ciclosporin berich-

tet. Sofern mehrere Dosen von Ciclos-

porin getestet wurden, zeigte sich in

der Regel eine klare Dosisabhängigkeit

der Rate unerwünschter Wirkungen

[250].

Zu den häufiger berichteten uner-

wünschten Wirkungen zählen:

Niere/Blutdruck:

• Anstieg des Serumkreatinins (um

durchschnittlich 5–30 %, bei bis zu

20 % der Patienten um > 30 %)

• Abfall der Kreatininclearance (um

durchschnittlich bis zu 20 %)

• Harnstoffanstieg (bei bis zu ca. 50 %

der Patienten)

• Mg-Abfall (um durchschnittlich 5–

15 %)

• Anstieg Harnsäure (bei ca. 5 % der

Patienten)

• arterielle Hypertonie (bei ca. 2–15 %

der Patienten)

Leber/Gastrointestinaltrakt:

• gastrointestinale Symptome (Nausea,

Diarrhö, Blähungen etc., bei ca. 10–

30 % der Patienten)

• Anstieg des Bilirubins (bei ca. 10–

80 % der Patienten)

• Anstieg der Transglutaminasen (bei bis

zu ca. 30 % der Patienten)

• Gingivahyperplasie (bei bis zu ca.

15 % der Patienten)

Andere:

• Parästhesien (bei bis zu 40 % der Pati-

enten)

• Muskelschmerzen (bei ca. 10–40 %

der Patienten)

• Kopfschmerzen (bei 10–30 % der Pa-

tienten)

• Tremor (bei ca. 2–20 % der Patienten)

• Hypertrichose (bei < 5 % der Patienten)

Auch in Langzeitstudien (bis zu zwei

Jahren) wurden unerwünschte Wirkun-

gen berichtet. In einer Studie mit 251

randomisierten Patienten zur Therapie

mit 2,5 und 5 mg/kg KG Ciclosporin

über bis zu 21 Monaten wurden 54 %

mit der Einnahme von Ciclosporin in

Zusammenhang stehende unerwünschte

Ereignisse (adverse events) beobachtet,

davon wurden 8 % als schwere uner-

wünschte Ereignisse klassifiziert [257].

Bei etwa jedem fünften Patienten

(18 %) wurde die Studie vorzeitig auf-

grund von unerwünschten Ereignissen

abgebrochen. Bei insgesamt 10 % auf-

grund einer Erhöhung des Serumkreati-

ninwerts um > 30 % im Vergleich zum

Ausgangswert und bei 6 % aufgrund ei-

ner arteriellen Hypertonie. Während

letztere unabhängig von der Dosis auf-

trat, wurde erstere dosisabhängig bei

insgesamt 46 % der Patienten in dieser

Langzeitstudie beobachtet (im Vergleich

mit bis zu ca. 20 % in den Kurzzeitstu-

dien) [246].

Überblick über Warnhinweise und

unerwünschte Arzneimittelwirkungen

gemäß der Fachinformation

Die Fachinformation führt zunächst be-

sondere Warnhinweise auf:

• Der Alkoholgehalt der Kapseln (12,7

Vol.- % Alkohol; bei Einnahme von

100 mg Kapseln entsprechend ca.

0,1 g Alkohol). Ein gesundheitliches

Risiko besteht diesbezüglich u. a. bei

Leberkranken, Alkoholkranken, Epi-

leptikern, Hirngeschädigten, Schwan-

geren und Kindern.

• Die Möglichkeiten der vielfältigen

Arzneimittelinteraktionen insbeson-

dere mit Statinen (erhöhtes Risiko von

Myopathien).

• Eine in Einzelfällen berichtete Mög-

lichkeit einer intrakraniellen Drucker-

höhung. Wird bei entsprechenden

neurologischen Symptomen eine be-

nigne intrakranielle Hypertension

(Pseudotumor cerebri) festgestellt, soll

Ciclosporin abgesetzt werden, da es

möglicherweise zu einer bleibenden

Beeinträchtigung des Sehvermögens

kommen kann.

• Unerwünschte Arzneimittelwirkun-

gen sind in Tabelle 31, gegliedert nach

Organsystemen, zusammengefasst.

Besondere Aspekte zur Sicherheit von

Ciclosporin

Malignome: Wie bei anderen immunsup-

pressiven Therapien besteht auch unter

Ciclosporin ein erhöhtes Risiko, lym-

phoproliferative Störungen und andere

maligne Tumoren, insbesondere der

Haut, zu entwickeln. Die Häufigkeit

scheint dabei vor allem von Ausmaß und

Dauer der Immunsuppression und ande-

ren vorangegangenen oder begleitenden

Therapien wie Lichttherapie oder Thera-

pie mit MTX abzuhängen. Insbesondere

nach längerfristiger Therapie mit Ciclos-

porin sind relevante medizinische Daten

der Patienten entsprechend sorgfältig zu

überwachen.

Bei Patienten mit Psoriasis vulgaris, die

vielfach Lichttherapien erhalten haben

(insbesondere höhere kumulative Dosen

von PUVA, z. B. > 1 000 J/cm²) ist ein

erhöhtes Hautkrebsrisiko, vor allem von

Plattenepithelkarzinomen, zu beachten.

In einer Studie fand sich bei Patienten,

die vorher PUVA erhalten hatten, nach

Adjustierung für die PUVA- und MTX-

Exposition nach erster Einnahme von

Ciclosporin ein etwa um den Faktor 7 er-

höhtes Risiko Plattenepithelkarzinome

Ciclosporin S47

zu entwickeln im Vergleich mit den letz-

ten fünf Jahren vor der Ciclosporinbe-

handlung [274]. Das mit der Einnahme

von Ciclosporin verbundene Risiko in

der Gesamtkohorte war mit einem Wert

von ca. drei etwa dem nach mindestens

200 PUVA-Behandlungen vergleichbar.

In einer anderen Kohortenstudie über

fünf Jahre (durchschnittliche Dauer der

Ciclosporinbehandlung 1,9 Jahre) wurde

eine doppelt so hohe Malignominzi-

denzrate beobachtet wie in der Allge-

meinbevölkerung [275]. Dies war auf ein

sechsfach erhöhtes Hautkrebsrisiko

zurückzuführen, in der Mehrzahl Platte-

nepithelkarzinome. Signifikante Effekte

auf die Inzidenzrate nichtmelanozytärer

Hautkrebse zeigten sich in dieser Studie

für die Dauer der Therapie mit Ciclos-

porin sowie für frühere Therapien mit

PUVA oder MTX oder anderen Immun-

suppressiva. Da Plattenepithelkarzinome

bei aktiver Psoriasis unter Umständen

nicht leicht zu diagnostizieren sind,

sollte bei entsprechendem Verdacht eine

bioptische Abklärung erfolgen. Es gibt

Fallberichte, dass eine Therapie mit Aci-

tretin bei Psoriasispatienten mit multi-

plen Plattenepithelkarzinomen in der

Folge einer immunsuppressiven Thera-

pie z. B. mit Ciclosporin einen günstigen

Effekt hat [276, 277].

Bei einigen mit Ciclosporin behandelten

Psoriasispatienten traten benigne lym-

phoproliferative Veränderungen sowie B-

und T-Zell-Lymphome auf, die sich bei

sofortigem Absetzen des Mittels zurück-

bildeten. In der Literatur finden sich

mindestens 20 Einzelfallpublikationen

zu Malignomen bei mit Ciclosporin

behandelten Patienten mit Psoriasis

vulgaris. Darunter sind mindestens

sieben Fälle mit nodalen oder kutanen

Lymphomen und mehrere Fälle mit

HPV-assoziierten Karzinomen.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 31: UAW gegliedert nach Organsystemen.

Organsystem Niere/Herz-

Kreislauf Leber/Darm Nervensystem/

Muskulatur

Stoffwechsel/

Elektrolyte Haut Blutbild

sehr häufig

(ⱖ10 %) keine

häufig

(ⱖ1 %,

<10 %)

dosisabhängige

reversible

Nierenfunktions-

störung, Gefahr

der irreversiblen

Nierenschädigu

ng bei Langzeit-

therapie, Hyper-

tonie

Gingivahyper-

plasie, dosisab-

hängige reversi-

ble

hepatogastrisch

e Beschwerden

Tremor,

Müdigkeit,

Kopfschmerzen

, Brennen der

Hände und

Füße

reversible

Erhöhung der

Blutfettwerte

(speziell in

Kombination

mit

Kortikoiden)

Hypertrichose

gelegentlich

(ⱖ0,1 %,

<1 %)

Magenulzera Konvulsionen

Gewichtszunah

me, Hypergly-

kämie, Hyper-

urikämie, Hy-

perkaliämie,

Hypomagnesiä-

mie

Akne Anämie

selten

(ⱖ0,01 %,

<0,1 %)

ischämische

Herzkrankheit Pankreatitis

motorische Po-

lyneuropathie,

Seh-, Hör- und

zentrale Bewe-

gungs-störun-

gen, Myopathie

Hautrötung,

Juckreiz

Leukopenie,

Thrombozyto-

penie

sehr selten

(<0,01 %)

mikroangiopa-

thische hämoly-

tische Anämie,

hämolytisch-

urämisches

Syndrom

Einzelfälle Kolitis

Papillenödem,

Pseudotumor

cerebri

S48 Ciclosporin

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Infekte: Wie bei anderen immunsuppres-

siven Therapien kann bei der Behand-

lung mit Ciclosporin grundsätzlich das

Risiko für verschiedene bakterielle, para-

sitäre, virale sowie Pilzinfektionen, auch

mit opportunistischen Erregern, erhöht

sein. In der Regel spielt eine erhöhte In-

fektneigung während der Behandlung

der Psoriasis vulgaris mit Ciclosporin je-

doch keine besondere Rolle. Besondere

Beachtung verdienen Infekte aber als

mögliche Triggerfaktoren einer Ver-

schlechterung des Hautzustands. Eine

Behandlung von Patienten mit Verdacht

auf Infektexazerbation der Psoriasis vul-

garis sollte erst nach entsprechender

Therapie des Infekts und erneuter Über-

prüfung der Indikation erfolgen. Eine er-

höhte Infektneigung ist bei Patienten

mit Psoriasis-Arthritis, die unter Um-

ständen mit verschiedenen Immunsup-

pressiva behandelt werden, zu beachten.

Schwangerschaft/Teratogenität/Stillzeit

Aus den vorliegenden begrenzten Erfah-

rungen über die Sicherheit der Anwen-

dung von Ciclosporin bei schwangeren

Frauen gibt es keine Hinweise auf Tera-

togenität. Ciclosporin wirkt am Ver-

suchstier nicht teratogen. Erste Erfah-

rungen bei transplantierten Patientinnen

weisen darauf hin, dass Ciclosporin die

Wahrscheinlichkeit für schwanger-

schaftsspezifische Komplikationen wie

Präeklampsie und eine verfrühte Geburt

bei verringertem Geburtsgewicht erhöht.

Ciclosporin sollte während der Schwan-

gerschaft nur eingesetzt werden, wenn

der positive Nutzen die möglichen Risi-

ken überwiegt. Dies ist bei der Therapie

der Psoriasis vulgaris in der Regel nicht

der Fall. Schwangere Patientinnen soll-

ten bei Therapie mit Ciclosporin beson-

ders überwacht werden. Patientinnen

mit Psoriasis im gebärfähigen Alter soll-

ten Ciclosporin nur bei negativem

Schwangerschaftstest und Einhaltung ei-

ner sicheren Kontrazeption erhalten. Zu

beachten ist, dass Ciclosporin die Wirk-

samkeit progesteronhaltiger Kontrazep-

tiva vermindern kann. Bei Patientinnen

mit Psoriasis vulgaris, bei denen unter

Therapie mit Ciclosporin eine Schwan-

gerschaft festgestellt wird, ist gemeinsam

mit der Patientin eine erneute Nutzen-

Risiko-Bewertung vorzunehmen.

Ciclosporin und Alkohol (die Kapseln

enthalten 12,7 Vol.- % Alkohol) gehen

in die Muttermilch über. Daher sollten

während einer Behandlung mit Ciclos-

porin Mütter ihre Kinder nicht stillen,

bzw. eine stillende Patientin mit Psoriasis

vulgaris sollte nicht mit Ciclosporin be-

handelt werden.

Ciclosporin bei älteren Menschen

Über die Anwendung bei älteren Men-

schen liegen nur beschränkte Erfahrungen

vor. Es sind aber keine besonderen Pro-

bleme nach Anwendung von Ciclosporin

in der empfohlenen Dosierung bekannt

geworden. Allerdings steigt das Risiko, un-

ter einer Therapie mit Ciclosporin Störun-

gen der Nierenfunktion zu entwickeln

nach dem 50. Lebensjahr stark an. Bei

der Behandlung von älteren Patienten ist

daher unter Umständen eine besonders

engmaschige Kontrolle entsprechender

Laborparameter erforderlich. Auch sollte

dem Vorhandensein/Auftreten (UV-

bedingter) Hauttumoren besondere Be-

achtung geschenkt werden.

Maßnahmen bei unerwünschten

Arzneimittelwirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwir-

kungen der Ciclosporin-Therapie sind

im Allgemeinen dosisabhängig und spre-

chen daher auf eine Dosisreduktion an.

Für einige, der unter Therapie unter

Ciclosporin auftretenden unerwünsch-

ten Wirkungen werden spezielle Vorge-

hensweisen/Maßnahmen empfohlen.

Bei Anstieg des Serumkreatininwerts

um ⱖ30 % im Vergleich zum gemittel-

ten Ausgangswert sollte zunächst auf

eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ge-

achtet werden. Ist der Serumkreatinin-

wert um 30–50 % erhöht (auch wenn

innerhalb des Normbereichs), wird eine

Dosisreduktion um mindestens 25 %

und eine Kontrolle innerhalb von 30

Tagen empfohlen. Bleibt eine Erhöhung

von ⱖ30 % feststellbar, sollte Ciclosporin

abgesetzt werden. Wird eine Erhöhung

des Serumkreatinins um ⱖ50 % gemes-

sen, sollte eine Dosisreduktion um min-

destens 50 % erfolgen. Auch in diesen

Fällen sollte eine Kontrolle innerhalb

von 30 Tagen erfolgen und, falls eine

Kreatininerhöhung um ⱖ30 % gegenü-

ber dem Ausgangswert fortbesteht,

Ciclosporin abgesetzt werden.

Bei Auftreten hypertoner Blutdruckwerte,

definiert als systolisch ⱖ160 mmHg

oder diastolisch ⱖ90 mmHg bei zwei

aufeinanderfolgenden Messungen soll

eine antihypertensive Therapie eingelei-

tet oder eine bestehende antihyperten-

sive Therapie intensiviert werden. Als

medikamentöse Präparate kommen z. B.

Kalziumantagonisten wie Amlodipin

(5–10 mg/d), Nifedipin (cave: Gingi-

vahyperplasie) oder Isradipin (2,5–

5 mg/d) in Betracht. Allerdings können

Kalziumantagonisten selbst zu einer

Erhöhung der Ciclosporinspiegel führen.

Dies gilt vor allem für Diltiazem, Nicar-

dipin und Verapamil. Bei Einsatz von

Betablockern besteht das bekannte Risiko

einer Triggerung der Psoriasis. Bei Therapie

mit ACE-Hemmern oder AT2-Antago-

nisten ist das Risiko einer Hyperkaliämie

erhöht. Falls trotz dieser Medikation der

Blutdruck über den genannten Grenzen

bleibt, soll eine Dosisreduktion des

Ciclosporin um 25 % erfolgen. Kommt

es darunter nicht zu einer Normalisie-

rung der Blutdruckwerte, soll die Thera-

pie mit Ciclosporin beendet werden.

Bei Hypomagnesiämie wird eine Substi-

tution mit Magnesiumpräparaten (Beginn

z. B. mit 200 mg Magnesium/d) empfoh-

len, die ggf. noch erhöht werden kann.

Bei ansonsten guter Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Ciclosporin und isolier-

ter Laborveränderung des Mg-Spiegels

(ohne neurologische Symptome) sind

weitere Maßnahmen nicht notwendig.

Bei Hyperkaliämie sollte mit den Patien-

ten eine kaliumarme Kost und ausrei-

chende Trinkmenge (2–3 l/d) besprochen

werden. Bei fehlendem Ansprechen soll

die Ciclosporin-Dosis um 25 % reduziert

werden. Das mögliche Auftreten von

Herzrhythmusstörungen bei Hyperkaliä-

mie und die Notwendigkeit weiterer ggf.

auch Akutmaßnahmen ist zu beachten.

Veränderungen des Serumkalium- und

des Serummagnesiumspiegels werden ins-

besondere bei Patienten mit ausgeprägten

Nierenfunktionsstörungen beobachtet.

Bei Hyperurikämie wird eine purinarme

Kost und ausreichende Trinkmenge emp-

fohlen (2–3 l/d). Beim Fortbestehen der

Hyperurikämie sollte eine Reduktion der

Ciclosporindosis um 25 % erfolgen, falls

die Konstellation für den Patienten be-

drohlich erscheint. Falls keine Besserung

zu erreichen ist, ggf. Absetzen der Medika-

tion. Bezüglich Komedikation mit Allopu-

rinol siehe Arzneimittelinteraktionen.

Bei einem Anstieg der Transaminasen

oder des Gesamtbilirubins auf mehr als

das Doppelte des oberen Normwerts

wird ebenfalls eine Dosisreduktion um

25 % und eine Kontrolle innerhalb von

30 Tagen empfohlen. Bei Fortbestehen

der Laborabweichung sollte Ciclosporin

abgesetzt werden.

Ciclosporin S49

Bei Anstieg der Blutfette (Nüchtern-

werte für Cholesterol und/oder Triglyce-

ride) sollte eine cholesterin- und fett-

arme Kost empfohlen werden. Falls

keine Besserung erreichbar ist, sollte je

nach Ausmaß der Hyperlipidämie und

des Risikoprofils des Patienten, eine Do-

sisreduktion oder eine Beendigung der

Therapie mit Ciclosporin erwogen wer-

den. Von einer Komedikation mit

HMG-CoA-Reduktasehemmern oder

Fibraten wird aufgrund von möglichen

Arzneimittelinteraktionen eher abgera-

ten. So sind in Einzelfällen bei organ-

transplantierten Patienten bei gleichzei-

tiger Anwendung von fibrathaltigen

Arzneimitteln (Bezafibrat, Fenofibrat)

erhebliche, aber reversible Einschrän-

kungen der Nierenfunktion mit entspre-

chendem Serumkreatininanstieg beob-

achtet worden. Ciclosporin kann die

Clearance von einigen HMG-CoA-

Reduktasehemmern (z. B. Lovastatin)

vermindern. Dadurch können deren

Plasmaspiegel steigen und ihre Toxizität

verstärkt werden (z. B. Muskelschmer-

zen, Muskelschwäche, Myositis und Rh-

abdomyolyse). Ein entsprechender

Warnhinweis der Fachinformation emp-

fiehlt bei gleichzeitiger Anwendung von

Ciclosporin und Statinen eine engma-

schige Überwachung der Laborwerte

und körperlicher Veränderungen der

Patienten (u. a. durch Bestimmung der

Serum-Kreatinin-Phosphokinasewerte),

um frühzeitig das Auftreten von Myopa-

thien erkennen zu können, gefolgt von

einer Dosisreduktion oder ggf. einem

Absetzen der Arzneimittel. Eine Kome-

dikation mit Ezetimib (Ezetrol®) ist

möglich, auch hier wurden aber Wech-

selwirkungen beschrieben (Anstieg der

mittleren AUC – „Area Under the

Curve“ – von Gesamt-Ezetimib).

Bei Auftreten einer Gingivahyperplasie

sollte auf eine optimale Dentalhygiene

geachtet werden. Je nach Ausmaß und

Progredienz des Befundes wird eine Do-

sisreduktion bzw. ein Absetzten des

Ciclosporins empfohlen.

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Absolute Gegenanzeigen

• relevante Nierenfunktionsstörungen

• ein nicht ausreichend kontrollierter

Bluthochdruck

• schwere Infektionskrankheiten

Wichtige relative Gegenanzeigen

• vorangehende potenziell karzinogene

Therapien (z. B. Arsen, PUVA

> 1 000 J/cm2)

• durch einen schweren Infekt oder

durch Arzneimittel (z. B. Betablocker,

Lithium, Antimalariamittel) getrig-

gerte Psoriasis

• relevante Lebererkrankungen

• Hyperurikämie

• Hyperkaliämie

• gleichzeitige Therapie mit nephrotoxi-

schen Medikamenten (s. Arzneimitte-

linteraktionen)

• gleichzeitige Lichttherapie (SUP,

PUVA)

• gleichzeitige Anwendung anderer Im-

munsuppressiva (außer topische The-

rapie)

• gleichzeitige Anwendung von Retinoi-

den oder Therapie mit Retinoiden in

den letzten vier Wochen vor geplan-

tem Therapiebeginn mit Ciclosporin

• Drogen- oder Alkoholkrankheit

• langjährige Vortherapie mit MTX

• Schwangerschaft

• Stillzeit

• Impfung mit Lebendvakzinen

• Epilepsie

• aktuelle Behandlung mit Rizinusöl-

haltigen Präparaten

Hinweis: auch für erythrodermatische

oder pustulöse Psoriasisvarianten besteht

aufgrund mangelnder Studiendaten eine

Anwendungsbeschränkung (wie in der

Regel auch für andere Systemtherapeu-

tika der Psoriasis). In diesen Fällen kann

eine Therapie mit Ciclosporin bei feh-

lenden Alternativen aber oft mit gutem

Erfolg durchgeführt werden.

Arzneimittelinteraktionen

Die Verfügbarkeit von Ciclosporin hängt

vor allem von der Aktivität zweier Mo-

leküle ab – dem hepatischen Enzym

Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4), das

an der Metabolisierung von Ciclosporin

beteiligt ist, und dem intestinalen P-Gly-

koprotein, einem ATP-abhängigen

Transporterprotein, das verschiedene

Arzneimittel, darunter Ciclosporin, aus

den Enterozyten zurück ins Darmlumen

• Malignome in der Vorgeschichte

sowie bestehende Malignome (mög-

liche Ausnahme: ausreichend thera-

piertes Basalzellkarzinom, Platten-

epithelkarzinom in situ)

schleust. Die Aktivitäten dieser Mo-

leküle können sowohl genetisch bedingt

variieren als auch durch Arzneimittel

und pflanzliche Inhaltsstoffe beeinflusst

werden [239]. Für die therapeutische

Praxis sind vor allem Modulatoren und

Substrate von CYP3A relevant. So sind

z. B. der Kalziumantagonist Diltiazem,

die Antimykotika Ketoconazol und Itra-

conazol sowie die Makrolidantibiotika

mit Ausnahme von Azithromycin, aber

auch Grapefruitsaft starke Inhibitoren

des CYP3A mit der Gefahr einer Ciclos-

porin-Überdosierung, während das

Phytopharmakon Johanniskraut ein

CYP3A-Induktor ist, mit der Gefahr

subtherapeutischer Ciclosporin-Spiegel.

Daneben sind Interaktionen bezüglich

möglicher Verstärkung von unerwünsch-

ten Arzneimittelwirkungen zu bedenken

(z. B. Nephrotoxizität).

Zunahme des Ciclosporinspiegels (Hem-

mung CYP3A) durch: Kalziumantagoni-

sten (Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin,

Verapamil, Mibefradil), Amiodaron,

Makrolid-Antibiotika (Erythromycin,

Clarithromycin, Josamycin, Posinomy-

cin, Pristinamycin), Doxycyclin, Genta-

micin, Tobramycin, Ticarcillin, Chino-

lone (z. B. Ciprofloxacin), Ketoconazol

und – weniger ausgeprägt – Fluconazol

und Itraconazol, orale Kontrazeptiva,

androgene Kortikoide (Norethisteron,

Levonorgestrel, Methyltestosteron,

Ethinylestradiol), Danazol, Allopurinol,

Bromocriptin, Methylprednisolon (hohe

Dosen), Ranitidin, Cimetidin, Metoclo-

pramid, Propafenon, Proteaseinhibito-

ren (z. B. Saquinavir), Acetazolamid,

Amikacin, Statine (vor allem Atorvastin

und Simvastatin), Cholsäure und -deri-

vate (z. B. Ursodesoxycholsäure), Grape-

fruitsaft.

Abnahme des Ciclosporinspiegels (Induktion

CYP3A) durch: Carbamazepin, Phenytoin,

Barbiturate, Metamizol, Rifampicin,

Octreotid, Ticlopidin, Nafcillin, Probu-

col, Troglitazon, intravenös verabreichtes

Sulfadimidin und Trimethoprim, Johan-

niskraut-haltige Präparate.

Mögliche Verstärkung nephrotoxischer un-

erwünschter Arzneimittelwirkungen durch:

Aminoglykoside (z. B. Gentamycin,

Tobramycin), Amphotericin B, Trime-

thoprim und Sulfamethoxazol, Van-

comycin, Ciprofloxacin, Aciclovir, Mel-

phalan, nichtsteroidale Antiphlogistika

(z. B. Diclofenac, Naproxen, Sulindac).

Bei diesen Präparaten wird eine häufi-

gere Bestimmung der Kreatininwerte

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S50 Ciclosporin

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empfohlen werden.



Zusammenfassende Beurteilung

Von 13 bewerteten Studien erfüllen

neun die Einschlusskriterien der Leitli-

nie. Nach 16 Wochen erreichen 50–

70 % der Patienten einen PASI 75

(EN 2).

Fumarsäureester sind zur Langzeitthe-

rapie geeignet.

Die klinische Erfahrung mit Fumar-

säureestern ist um vieles größer als die

Dokumentation der Wirksamkeit und

Sicherheit einer Fumarsäureesterthera-

pie in klinischen Studien.

Die klinische Anwendung wird durch

unerwünschte gastrointestinale Wir-

kungen und Flush-Symptomatik ein-

geschränkt.

Die Praktikabilität ist für Arzt und Pa-

tient gut.

Ein Vorteil der Therapie mit Fumar-

säureestern liegt in den geringen Arz-

neimittelinteraktionen.

munglobulin mit humanen Sequenzen

in den konstanten Regionen und muri-

nen Sequenzen in den komplementa-

ritätsbestimmenden Regionen der leich-

ten und schweren Ketten. Infliximab

fällt in die pharmakotherapeutische

Gruppe der selektiven Immunsuppres-

siva.

In der Dermatologie ist Infliximab

zugelassen zur Behandlung der mittel-

schweren bis schweren Plaque-Psoriasis

bei Erwachsenen, die auf eine andere sy-

stemische Therapie (einschl. Ciclospo-

rin, MTX oder PUVA) nicht angespro-

chen haben, bei denen eine solche

kontraindiziert ist oder nicht vertragen

wird. Zudem ist Infliximab für Patienten

mit einer aktiven und fortschreitenden

Psoriasis-Arthritis zugelassen, welche nur

unzureichend auf krankheitsmodifizie-

rende, antirheumatische Präparate ange-

sprochen haben.

Wirkmechanismus

Infliximab bindet spezifisch sowohl an

lösliches als auch transmembranöses und

rezeptorgebundenes TNF-␣. Einerseits

wird lösliches TNF-␣abgebunden und

seine pro-inflammatorische Aktivität

neutralisiert. Andererseits führt die Bin-

dung an membranzellsständiges TNF-␣

zu einer Elimination der betroffenen

Zellen, möglicherweise infolge Komple-

mentaktivierung und/oder antikörperab-

hängiger zellulärer Zytotoxizität, aber

auch durch Apoptose-Induktion.

Infliximab hat eine Serumhalbwertzeit

von ca. acht bis neuneinhalb Tagen. Die

Eliminationszeit beträgt bis zu sechs

Monate.

Dosierung und Dosierungsschema

Die Dosis bei der Behandlung der Pso-

riasis vulgaris ist abhängig vom Körper-

gewicht. Sie beträgt als Einzeldosis

5 mg/kg KG zu den Zeitpunkten Woche

null, Woche zwei und sechs und danach

regelmäßig alle acht Wochen.

Durch verlängerte Intervalle zwischen

den Infusionen steigt die Wahrschein-

lichkeit der Bildung von Infliximabanti-

körpern.

Infliximab wird intravenös infundiert.

Die intravenöse Infusion wird über eine

Dauer von zwei Stunden verabreicht. Tre-

ten keine Infusionsreaktionen auf, kann

diese auch verkürzt über eine Stunde ge-

geben werden. Während der Infusion

und eine Stunde danach ist eine Überwa-

chung des Patienten mit der Möglichkeit

Tabelle 39: Fumarsäureester Therapiemonitoring.

*Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, Differenzialblutbild

**Transaminasen, ␥GT

Zeitraum in Wochen →

Diagnostik ↓vor bis 4. Monat

alle 4 Wochen

ab 4. Monat

alle 8 Wochen

Blutbild* XX X

Leberwerte** XX X

Serumkreatinin XX X

Urinstatus XX X

Infliximab S59

zur notfallmäßigen Intervention bei Infu-

sionsreaktionen notwendig.

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllten neun Studien die

Einschlusskriterien der Leitlinie. Davon

wurden zur Monotherapie mit Inflixi-

mab vier Studien mit dem Evidenzg-

rad A2[322–325], eine Studie mit dem

Evidenzgrad B [326] und drei mit dem

Evidenzgrad C [327–329] bewertet.

Hierdurch ergibt sich ein Evidenzni-

veau 1. Eine Kombinationsstudie wurde

mit dem Evidenzgrad C bewertet [269].

Monotherapie

Die Studien von Chaudhari et al. (EG B)

und Gottlieb et al. (EG A2) untersuchten

die Wirksamkeit von Infliximab in Ab-

hängigkeit von der Dosierung (3 mg,

5 mg oder 10 mg/kg KG), wobei die

Therapieintervalle dem oben genannten

Applikationsschema entsprachen [323,

326]. Sie zeigten, dass Infliximab bei der

Mehrzahl der Patienten eine weitge-

hende oder vollständige Abheilung der

Psoriasis vulgaris induziert. So hatten bei

einer Dosierung von 3 mg bzw. 5 mg/kg

KG 72 % bzw. 88 % der Patienten einen

PASI 75 und 45,5 % bzw. 57,6 % der

Patienten einen PASI 90. Nach Absetzen

der Therapie dauerte es durchschnittlich

ca. 14–16 Wochen, bis 50 % des Aus-

gangsbefundes wieder erreicht wurden

[323]. Eine weitere Wirkungssteigerung

bei der Gabe von 10 mg/kg KG 1 x/Wo

gegenüber der Dosis von 5 mg/kg KG

waren in der Studie von Chaudhari et al.

(EG B) nicht nachweisbar [326].

Weitere Studien von Reich et al. [325]

sowie Menter et al. [330] bestätigen die

gute Wirksamkeit von Infliximab. Reich

et al. (EG A2, n = 378 U88) zeigten ein

PASI-75-Ansprechen bei 80 % der

Patienten, Menter et al. bei 75,5 % der

Patienten nach zehn Wochen in der

Dosierung 5mg/kg KG.

In der Studie von Antoni et al. (EG A2)

zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis

mit einer Dosis von 5 mg/kg KG in Wo-

che null, zwei, sechs, 14 und 22 wurde

die Besserung der gleichzeitig bestehen-

den Psoriasis vulgaris dokumentiert

[322]. Hierbei wurden Patienten mit

leichter bis mittelschwerer Psoriasis mit

einem Körperoberflächenbefall ⱖ3 % in

die Auswertung einbezogen (Ausgangs-

PASI 11,4 ± 12,7). Im Rahmen dieser

Studie hatten 64 % der Patienten mit

Psoriasis-Arthritis eine PASI-Verbesse-

rung ⱖ75 und 41 % eine PASI-Besse-

rung ⱖ90 nach 14 Wochen [322]. Diese

Befundbesserung fällt deutlich niedriger

aus als bei der Behandlung von Patienten

mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis

vulgaris (PASI ⱖ75 %: 88 % der Patien-

ten; PASI ⱖ90: 57,6 % der Patienten

nach zehn Wochen, Gottlieb et al.

[323]). Ob dieser Unterschied spezifisch

für das Patientenkollektiv mit Psoriasis-

Arthritis oder eine Folge des niedrigen

Ausgangs-PASI ist, kann derzeit nicht

sicher beurteilt werden.

Die Studie von Reich et al. generierte zu-

sätzlich Daten zur Langzeittherapie.

Nach zehn Wochen bzw. 24 Wochen

zeigte sich ein sehr gutes Ansprechen so-

wohl in der Per-Protocol-Analyse als

auch in der ITT-Analyse mit PASI-75-

Werten von 80 % nach zehn Wochen

und 82 % nach 24 Wochen. Nach 50

Wochen zeigte sich in der ITT-Gruppe

ein PASI-75-Ansprechen bei 61 % und

in der Per-Protocol-Analyse von 71 %

[324].

Kombinationstherapie

Eine Studie von Vena et al. (EG C,

n = 10) untersucht die Kombinati-

onstherapie von Infliximab mit Ciclos-

porin, im Sinne einer sequenziellen

Therapie. Bei Patienten, die auf konven-

tionelle Therapie inklusive Ciclosporin

nicht ausreichend angesprochen haben,

wurden zwei Infusionen Infliximab im

Abstand von zwei Wochen infundiert.

Im Anschluss wurde ab Woche zwei eine

Therapie mit Ciclosporin 3 mg/kg KG

durchgeführt. Bereits nach zwei Wochen

zeigte sich eine durchschnittliche PASI-

Reduktion von ca. 56 %. Nach sechs

Wochen Therapie (zwei Infusionen In-

fliximab, vier Wochen Ciclosporin) zeigt

sich eine durchschnittliche PASI-Re-

duktion um 82 %. Im Verlauf zeigt sich

eine PASI-Reduktion von 75 % nach

zwölf Wochen und 63 % nach 24 Wo-

chen. Die beobachteten Werte für das

PASI-75-Ansprechen in der sequenziel-

len Therapie Infliximab/Ciclosporin

nach zwölf Wochen lagen bei 60 % und

somit niedriger als in der Studien mit ei-

ner kontinuierlichen Infliximabtherapie

[269].

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Tabelle 40: Tabellarische Zusammenfassung Infliximab.

Infliximab

Erstzulassung in Deutschland 2004 (Psoriasis-Arthritis)

2005 (Psoriasis vulgaris)

empfohlene Kontrollparameter

vor Therapie Tuberkuloseausschluss, im

Verlauf: Leukozyten- und Thrombozyten-

zahlen, Leberwertkontrolle, klinische

Infektzeichen

empfohlene Initialdosis 5 mg/kg KG

empfohlene Erhaltungsdosis

5 mg/kg KG (Initial: Infusionen an Tag

null, Woche zwei und Woche sechs;

Erhaltungstherapie: alle acht Wochen)

klinischer Wirkungseintritt zu

erwarten nach ein bis zwei Wochen

Ansprechrate

PASI 75 bei ⱖ80 % der Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer Psoriasis

vulgaris (EN 1)

wesentliche Gegenanzeigen

akute oder chronische Infektionen,

Tuberkulose, Herzinsuffizienz

NYHA III–IV

wichtige UAW Infusionsreaktionen, schwere Infektionen,

Autoimmunphänomene

wichtige Arzneimittelinteraktionen Anakinra

sonstiges –

S60 Infliximab

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Es liegen umfangreiche Daten über die

Sicherheit einer Behandlung mit Inflixi-

mab bei chronisch-entzündlichen Dar-

merkrankungen und bei Arthritis vor.

Prinzipiell können diese Sicherheitsda-

ten auf die Psoriasis vulgaris übertragen

werden, auch wenn möglicherweise

durch die spezielle Vorbehandlung der

Psoriasispatienten (UV-B, PUVA) be-

sondere, jetzt noch nicht offensichtli-

che, unerwünschte Arzneimittelwirkun-

gen oder Risiken Beachtung finden

müssen.

Infusionsreaktionen

Akute Infusionsreaktionen sind häufig.

Diese sind meist milde mit Frösteln,

Kopfschmerzen, Flushing, Übelkeit, Dy-

spnoe oder Infiltration an der Infusions-

stelle. Die Wahrscheinlichkeit einer In-

fusionsreaktion ist höher bei Patienten

mit Infliximab-spezifischen Antikör-

pern. Aber auch anaphylaktoide Reak-

tionen unabhängig vom Vorliegen Infli-

ximab-spezifischer Antikörper sind

möglich. Sie erfordern eine notfall-

mäßige Überwachung des Patienten

während und eine Stunde nach der Infu-

sion. Eine Serumkrankheit kann drei bis

zwölf Tage nach einer Infusion auftreten.

Eine erneute Behandlung nach längeren

Behandlungspausen kann Arthralgien,

Myalgien, Quincke-Ödem und andere

Akutreaktionen bedingen.

Eine mäßige Infusionsreaktion kann

durch vorangehende Verabreichung von

Antihistaminika abgeschwächt oder so-

gar verhindert werden [331]. Durch die

zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem

MTX (5–10 mg/Wo) kann die Bildung

von Antikkörpern gegen Infliximab re-

duziert werden [332, 333].

Infektionen

Unter Infliximabtherapie wurden

schwere Infektionen einschließlich Sepsis

auch mit tödlichem Ausgang beobachtet.

Patienten mit apparenten klinisch rele-

vanten Infektionen sollten daher nicht

mit Infliximab behandelt werden. Op-

portunistische Infektionen wie Listeriose,

Histoplasmose, Kryptokokkose, Pneu-

mocystis-carinii-Pneumonie und andere

wurden selten beobachtet. Unter Inflixi-

mabtherapie kann eine vorbestehende la-

tente Tuberkulose reaktiviert werden und

generalisieren.

Kardiale Wirkungen

Unter Infliximabtherapie wurde eine

Verschlechterung einer bestehenden

Herzinsuffizienz beobachtet. Bei Patien-

ten mit vorbestehender Herzinsuffizienz

NYHA III–IV darf Infliximab daher

nicht eingesetzt werden.

Demyelinisierende Erkrankungen

Wie bei anderen TNF-␣-Blockern sind

auch unter Infliximab demyelinisierende

Erkrankungen des Zentralnervensystems

vereinzelt aufgetreten. Eine multiple Sk-

lerose kann sich durch Infliximabthera-

pie verschlechtern. Daher sollte Inflixi-

mab bei Patienten mit multipler Sklerose

nur unter strenger Abwägung der Vor-

und Nachteile gegeben werden.

Hepatotoxizität

Einzelfälle von schweren Leberschäden

bis hin zum letalen Leberversagen wur-

den unter Infliximabtherapie beobachtet.

Diese standen im Zusammenhang mit ei-

ner Hepatitis-B-Infektion und traten in-

nerhalb von zwei Wochen bis über ein

Jahr nach Therapiebeginn auf. Bei Psoria-

sis-Patienten traten lediglich Transamina-

senerhöhungen auf – schwere Leberschä-

den wurden bislang noch nicht

beobachtet. Bei Ikterus oder deutlichem

Anstieg der Leberenzyme im Serum sollte

die Infliximabtherapie abgesetzt werden.

Hämatologische Veränderungen

Fälle von Leukopenie, Neutropenie,

Thrombopenie oder Panzytopenie auch

mit tödlichem Ausgang unter Infliximab

wurden bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis oder Morbus Crohn beobachtet.

Patienten mit Blutbildveränderungen

sollten daher, wie empfohlen klinisch

überwacht und die Infliximabtherapie

gegebenenfalls abgesetzt werden.

Die Anzahl der Lymphome bei mit Anti-

TNF-␣-Antikörpern behandelten Pati-

enten war geringgradig höher als in der

Kontrollgruppe. Das Risiko für andere

Malignome war bezogen auf das Risiko

des Patientenkollektivs nicht erhöht. Es

ist nicht bekannt, ob die Exposition ge-

genüber Infliximab die Inzidenz dieser

Erkrankungen erhöhen kann.

Lupus-erythematodes-artiges Syndrom

Ein Teil der Patienten entwickelt unter

Infliximabtherapie antinukleäre Antikör-

per im Serum, ein Teil dieser Patienten

auch dsDNS-Antikörper. Das reversible

Auftreten eines Lupus-erythematodes-

artigen Syndroms wurde ganz vereinzelt

beobachtet.

Wenige Patienten entwickeln unter anti-

TNF-␣-Therapie einen Medikamenten-

induzierten Lupus erythematodes

(MILE) oder ein Lupus-erythematodes-

artiges Syndrom. Im Gegensatz zum

klassischen MILE durch andere Medika-

mente finden sich beim Anti-TNF-␣-

assoziierten Lupus erythematodes fast

immer Anti-DNA-Antikörper. Wichtig-

ste Maßnahme beim MILE ist das Abset-

zen des TNF-Blockers. Eine komplette

Rückbildung ist die Regel [334].

Tabelle 41 zeigt eine Auswahl wesentli-

cher UAW.

Tabelle 41: Auswahl wesentlicher UAW.

sehr häufig –

häufig

Infektionen, auch schwer oder opportunistisch,

Infusionsreaktionen, Exanthem, Pruritus, Urtikaria,

Hyperhidrose, Sebostase, erhöhte Lebertransaminasen

gelegentlich

Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose,

Lymphopenie, Neutropenie, Thrombopenie, Lupus-ähnliches

Syndrom, allergische Reaktionen des Respirationstraktes,

anaphylaktische Reaktionen, antinukleäre Antikörper,

Synkopen, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose und Arrhythmie

selten

demyelinisierende Erkrankungen, anaphylaktischer Schock,

Serumkrankheit; Neuauftreten oder Verschlechterung einer

Psoriasis, einschließlich pustulöse Formen einer Psoriasis

(primär palmar/plantar)

sehr selten Leberzellschäden, hämolytische Anämie, Thrombopenie,

Agranulozytose

Infliximab S61

Schwangerschaft/Teratogenität/Stillzeit

Da Immunglobuline die Plazentaschranke

passieren können und mit der Mutter-

milch ausgeschieden werden, sollten

Schwangere und stillende Mütter nicht

mit Infliximab behandelt werden. Frauen

im gebärfähigen Alter sollten eine adä-

quate Verhütungsmethode anwenden.

Vermeidung/Behandlung von UAW

Für die Applikation muss eine übliche

Notfallausrüstung vorhanden sein.

Bei Auftreten von schweren Infektionen

muss bedacht werden, dass die immun-

supprimierende Wirkung von Infliximab

entsprechend der langen vollständigen

Eliminationszeit von sechs Monaten

mehrere Wochen nach der letzten Gabe

andauern kann. Die gleichzeitige Gabe

von Methotrexat kann die Bildung von

Antikörpern gegen Infliximab reduzieren

[332, 333].

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Wichtige relative Gegenanzeigen

• Malignome (außer: Basaliom) und

lymphoproliferative Erkrankungen,

auch anamnestisch

• Lebendimpfungen

• Autoimmunerkrankungen

• demyelinisierende Prozesse

Arzneimittelinteraktionen

Basierend auf Studienergebnissen mit

Etanercept, bei denen unter der Kombi-

Absolute Gegenanzeigen

• Herzinsuffizienz NYHA-Grad III–IV

• bekannte Überempfindlichkeit ge-

gen Mausproteine

• vorbestehende Tuberkulose oder an-

dere schwere Infektionen

• Schwangerschaft und Stillzeit

nation mit Anakinra (IL1-R-

Antagonist) schwere Infektionen ohne

zusätzlichen klinischen Nutzen auftra-

ten, wird eine Kombination von Inflixi-

mab und Anakinra nicht empfohlen.

Entsprechend den Angaben des Herstel-

lers wurden mit Infliximab bisher keine

gezielten Untersuchungen zu Wechsel-

wirkungen mit anderen Arzneimitteln

durchgeführt.

Anwendungshinweise

Laborkontrollen siehe Tabelle 42.

Maßnahmen vor der Behandlung

• Ausschluss einer akuten Infektion

• sicherer Ausschluss einer Tuberku-

lose entsprechend aktueller Empfeh-

lung des Paul-Ehrlich-Instituts [235],

siehe Anlage 2

• Bei entsprechenden anamnesti-

schen, klinischen oder laborchemi-

schen Hinweisen sollte eine HIV In-

fektion bzw. eine Virushepatitis

ausgeschlossen werden.

• sichere Antikonzeption bzw. Schwan-

gerschaftsausschluss bei Frauen im

gebärfähigen Alter

• Patienten sollten darauf aufmerksam

gemacht werden, dass Infektionen

schwerer und atypisch verlaufen

können und sich ggf. frühzeitig

beim Arzt vorzustellen.

Maßnahmen während der Behandlung

• Überwachung bis zu einer Stunde

nach der Infusion

• Überwachung bezüglich Infektio-

nen, die Therapie sollte auch in ent-

sprechenden Verdachtsfällen zumin-

dest vorübergehend unterbrochen

werden

Maßnahmen nach der Behandlung

• keine

Überdosierung/Maßnahmen bei

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 20 mg/kg KG wurden

ohne direkten toxischen Effekt vertra-

gen. Im Fall einer Überdosierung sollte

der Patient engmaschig medizinisch

überwacht und unverzüglich adäquat

symptomatisch behandelt werden.

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Die Infusionstherapie mit Infliximab er-

fordert eine mehrstündige Überwachung

und ein spezielles Infusionsmanagement.

Andererseits ist die Zeitspanne bis zur

nächsten Infusion lang und ermöglicht

zwischenzeitlich ein uneingeschränktes

Sozialleben.

Das Medikament soll kühl (2–8° C) ge-

lagert werden, was die Praktikabilität bei

Reisen u. ä. einschränkt.

Kosten

Die Medikamentenkosten pro Tag be-

laufen sich für einen 80 kg schweren Pa-

tienten bei Behandlung mit Infliximab

(5 mg/kg KG) zu den Wochen null, zwei,

sechs, 14, 22, 30, 38, 46, 54 auf 92,13 

[23], die entsprechenden Jahrestherapie-

kosten 33 627,36 . Die Medikamen-

tenkosten der Therapie mit Infliximab

betragen pro Infusion bei gleicher Dosie-

rung 3 835,30 . Die Medikamenten-

kosten der Induktionstherapie über

zwölf Wochen (drei Infusionen) betragen

11 505,90 .

Besonderheiten

Eine gute Wirksamkeit von Infliximab

bei Nagelbeteiligung ist im Rahmen von

klinischen Studien belegt worden [324,

335–337].

Es gibt Hinweise dafür, dass Infliximab

außer bei der Psoriasis vulgaris auch bei

einer Psoriasis-Erythrodermie und einer

pustulösen Psoriasis wirksam ist. Bei der

Therapie mit Infliximab treten Antikör-

per bei 10–30 % der Patienten auf [338].

Bei den betroffenen Patienten bestehen

Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für In-

fusionsreaktionen sowie eine Abnahme

der Wirksamkeit.

Zusammenfassende Beurteilung

Von 15 bewerteten Studien erfüllen

neun die Einschlusskriterien der

Leitlinie. Hierin enthalten sind sechs

Studien, die aus der Recherche zur

Europäischen S3-Psoriasis-Leitlinie

eingeschlossen wurden.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 42: Infliximab Therapiemonitoring.

Zeitraum in Monaten →

Diagnostik ↓vor123

Differenzialblutbild X vor jeder weiteren Infusion

ASAT, ALAT, ␥GT X vor jeder weiteren Infusion

Schwangerschaftstest (Urin) X

Bei Verdacht auf Infektionen siehe Maßnahmen vor Therapiebeginn

S62 Infliximab/Methotrexat

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Therapieempfehlung

Infliximab wird zur Indukti-

onstherapie für Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer Pso-

riasis vulgaris empfohlen, vor al-

lem wenn andere Therapiefor-

men keinen ausreichenden

Therapieerfolg gezeigt haben,

unverträglich oder kontraindi-

ziert sind.



Bei einer Therapie mit Infliximab er-

reichen ca. 75–88 % der Patienten bei

einer mittelschweren bis schweren

Psoriasis bei einer Dosierung von

5 mg/kg KG bei den üblichen Thera-

pieintervallen eine PASI-Reduktion

um 75 % nach zehn Wochen (EN 1).

Infliximab ist in der Induktionsthera-

pie eines der wirksamsten Medika-

mente zur Behandlung der Psoriasis

vulgaris. Infliximab ist zur Langzeit-

therapie geeignet. Aufgrund der Da-

ten aus den vorliegenden Studien ist

eine Abnahme der Wirksamkeit in

der Langzeittherapie der Psoriasis

vulgaris nach 24 Wochen bei einigen

Patienten zu erwarten. Liegt gleich-

zeitig eine Psoriasis-Arthritis vor, ist

die Gabe von TNF-␣-Antagonisten

besonders sinnvoll. Es gibt Hinweise

darauf, dass Infliximab auch zur

Therapie schwerer Sonderformen der

Psoriasis geeignet ist.

Bei Infliximab gibt es eine Reihe von

Sicherheitsaspekten zu bedenken.

Dazu gehören vor allem Infusionsreak-

tionen und die Gefahr schwerer In-

fekte. Dies erfordert eine sorgfältige

Indikationsstellung, Aufklärung und

Überwachung der Patienten.

Durch die große Zahl der mit Inflixi-

mab behandelten Patienten (auch bei

anderen Indikationen) ist das Risiko

für unerwünschte Arzneimittelwirkun-

gen gut abschätzbar.

Die Praktikabilität für den Patienten

ist gut, für den Arzt ist der Aufwand

durch das Infusionsmanagement er-

höht.

Die Therapie sollte kontinuierlich alle

acht Wochen durchgeführt werden,

um das bei episodischer Gabe ver-

mehrte Auftreten von Infusionsreak-

tionen zu verhindern.

Eine Kombination von Infliximab mit

MTX kann der Bildung von Antikör-

pern entgegen wirken.

7.6 Methotrexat

Hans-Michael Ockenfels, Wolfram Sterry

(aufbauend auf Jörg Prinz, Volker Streit)

Einleitung

Die Wirksamkeit von Folsäureantagonisten

bei Psoriasis vulgaris wurde erstmalig 1951

beschrieben [339]. 1971 wurde MTX

(Tabelle 43) zur Behandlung von schwerer

Psoriasis vulgaris von der Food and Drug

Administration (FDA) in den USA zugelas-

sen. MTX wird vor allem bei der Behand-

lung von schweren therapieresistenten

chronischen Plaque-Psoriasis-Formen und

pustulösen und erythrodermischen Formen

der Psoriasis angewendet [340].

Wirkmechanismus

Methotrexat (4-Desoxy-4-amino-10-

methylfolsäure) ist ein Analog der Fol-

säure. Es wirkt als Folsäureantagonist,

der das Enzym Dihydrofolatreduktase

kompetitiv hemmt. MTX hat eine 105-

mal höhere Affinität zur Dihydrofolatre-

duktase als das natürliche Substrat Dihy-

drofolsäure. Es blockiert daher die

Umwandlung von Dihydrofolsäure zu

Tetrahydrofolsäure. Hierdurch wird der

für die Biosynthese von Thymidin und

Purinen wichtige C1-Stoffwechsel und

damit die DNS-Synthese und in höherer

Dosis ebenfalls die Proteinsynthese

gehemmt. Die Hemmung des C1-

Stoffwechsels kann durch die Zufuhr

von Tetrahydrofolsäure (Calciumfolinat,

Citrovorumfaktor) aufgehoben werden

(Leucovorin®). Der genaue Wirkmecha-

nismus von MTX bei Psoriasis vulgaris

ist noch unbekannt. Neben antiprolife-

rativen Effekten hat MTX auch immun-

modulierende Eigenschaften. Die Elimi-

nation von MTX erfolgt überwiegend

renal. Bei Nierenfunktionsstörungen

muss eine Dosisanpassung erfolgen.

Tabelle 43: Tabellarische Zusammenfassung Methotrexat.

Methotrexat

Erstzulassung in Deutschland:

Lantarel®

Metex®7,5/10 mg

Metex®2,5 mg

1991 (Psoriasis vulgaris)

1992 (Psoriasis vulgaris)

2004 (Psoriasis vulgaris)

empfohlene Kontrollparameter

Blutbild (Hb, Hkt, Differenzialblutbild,

Thrombozyten), Nierenfunktion

(Serumkreatinin, Harnstoff,

Urinsediment), Leberwerte

(Serumtransaminasen), aminoterminales

Propeptid von Typ-III-Prokollagen

empfohlene Initialdosis 7,5–15 mg/Wo

empfohlene Erhaltungsdosis 5–22,5 mg/Wo in Abhängigkeit von der

Wirkung

klinischer Wirkungseintritt

zu erwarten nach vier bis acht Wochen

Ansprechrate

PASI 75 bei ca. 25–50 % der Patienten

am Ende der Induktionsphase von 16

Wochen (EN 2)

wesentliche Gegenanzeigen Leberfunktionsstörungen,

Schwangerschaft

wichtige UAW

Leberfibrose/-zirrhose, Pneumonie/

Alveolitis, Knochenmarksdepression,

Nierenschädigung

wichtige Arzneimittelinteraktionen multiple Arzneimittelinteraktionen

(siehe Text)

sonstiges konsequente Meidung von Alkohol, vor

Therapiebeginn Röntgen der Lunge

Methotrexat S63

Dosierung und Dosierungsschema

MTX wird zur Behandlung der Psoriasis

vulgaris 1 x/Wo oral oder parenteral ver-

abreicht. Bei der oralen Gabe wird emp-

fohlen, die wöchentliche Dosis in drei

Einzeldosen aufzuteilen, die mit einem

Abstand von jeweils zwölf Stunden in-

nerhalb von 24 Stunden eingenommen

werden. Hierdurch soll die Toxizität ver-

mindert werden (Weinsteinschema)

[341]. Letztendlich ist aber nicht eindeu-

tig belegt, dass diese Dosierung gegenü-

ber der einmaligen Einnahme der

wöchentlichen Gesamtdosis von Vorteil

ist. Orale oder parenterale (i.m., i.v. oder

s.c.) Verabreichungen scheinen bezüglich

der Effektivität und Toxizität kaum

einen Unterschied zu zeigen [342].

In den neuen Studien wird die Initialdo-

sis von MTX in der Regel mit

7,5 mg/Wo angegeben, welche dann je

nach Ansprechrate bis auf 22,5 mg/Wo

gesteigert wird. Diese Maximaldosis zur

Behandlung der Psoriasis vulgaris sollte

entsprechend allgemeinen Empfehlun-

gen nicht überschritten werden [229,

230, 254]. Alternativ kann mit einer

höheren Dosis von 15 mg/Wo [229,

230] oder höher begonnen werden.

Nach der Induktion einer Remission

kann eine Langzeittherapie mit einer

möglichst niedrigen MTX-Dosierung

erfolgen. Ein Rebound der Psoriasis vul-

garis nach abruptem Absetzen der MTX-

Therapie wird in der Literatur nicht be-

richtet [343]. Über die Notwendigkeit

einer ausschleichenden Dosierung gibt es

keine ausreichenden Untersuchungen.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

kann die Kombination von MTX mit

2,5 mg Folinsäure/Wo (zwölf bis 24

Stunden nach Einnahme von MTX)

oder 1 mg Folsäure/d die Anzahl der Pa-

tienten senken, die MTX aufgrund von

unerwünschten Arzneimittelwirkungen

(z. B. Hepatotoxizität) absetzen müssen.

Hierdurch ergab sich jedoch eine kleine,

signifikante Zunahme der benötigten

MTX-Dosis, um einen gleichen klini-

schen Effekt zu erhalten. Bei Psoriasispa-

tienten gibt es Hinweise darauf, dass die

Rate von unerwünschten gastrointesti-

nalen Arzneimittelwirkungen durch die

tägliche Einnahme von Folsäure (1–

5 mg) an MTX-freien Tagen ohne Wir-

kungsverlust von MTX reduziert werden

kann [344–346]. Neue Studien gehen je-

doch insbesondere auf den Wirkungsver-

lust von MTX bei gleichzeitiger Folat-

Therapie von 20 mg/Wo ein. Salim et al.

berichtet sogar über einen Anstieg des

PASI bei gleichzeitiger MTX-Therapie

plus Folat gegenüber einer reinen MTX-

Gruppe [347]. Chládek et al. konnte in

einer randomisierten Cross-over-Studie

eine 50%ige Wirkungsabschwächung

nachweisen, wenn in der Induktions-

phase MTX plus 20 mg Folat/Wo ge-

nommen wurde gegenüber der Gruppe,

welche zunächst MTX als Monotherapie

und anschließend erst über 16 Wochen

additiv Folat erhielt [348]. Die Daten-

lage könnte darauf hindeuten, dass zu-

mindest in der Induktionsphase kein Fo-

latzusatz appliziert werden sollte.

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllen 14 Studien die Ein-

schlusskriterien der Leitlinie. Davon

wurden zur Monotherapie mit Methotr-

exat eine Studie mit dem Evidenzgrad

A2[229, 230], sechs Studien mit dem

Evidenzgrad B [233, 254, 256, 347–

349] und drei mit dem Evidenzgrad C

[341, 350, 351] bewertet. Hieraus ergibt

sich ein Evidenzniveau 2.

Zur Kombinationsbehandlungen mit

UV-B wurden je eine Studie mit den Evi-

denzgraden B und C [352, 353], zur

Kombination mit PUVA eine Studie mit

dem Evidenzgrad C [354] sowie eine

Studie mit Kombination von Etanercept

und MTX (EG B) [297] eingeschlossen.

Monotherapie

Viele Studien zur Behandlung mit MTX

stammen noch aus den 60er und 70er

Jahren. Die klinische Erfahrung mit

MTX ist um vieles größer als die Doku-

mentation der Wirksamkeit einer Me-

thotrexattherapie in klinischen Studien.

In der Monotherapiestudie von Heyden-

dael (EG B) mit 88 Patienten hatten 40 %

der Patienten nach 16 Wochen eine

90%ige und 60 % der Patienten eine

75%ige Verbesserung des PASI [256]. In

der Arbeit von Nyfors mit 50 Patienten

(EG C) wird der prozentuale Anteil von

Patienten, die im Laufe der Studie eine

mindestens 95%ige Verbesserung des PASI

hatten, mit 62 % und der Anteil derer, die

eine mind. 75%ige Verbesserung des PASI

hatten, mit 77 % [351] angegeben.

Diese guten PASI-Werte können mit

den neuen Monotherapiestudien nicht

mehr gezeigt werden. In einer Studie von

Flytström et al. hatten nach zwölf Wo-

chen nur 24 % der Patienten den

PASI 75 [254]. In der großen Vergleichs-

studie von Revicki und Saurat werden

Monotherapiearme mit Methotrexat,

Adalimumab und Placebo verglichen

[229, 230]. Im Vergleichsarm mit Me-

thotrexat hatten 35,5 % der Patienten

nach 16 Wochen einen PASI 75. In die-

sen Studien wurden mit 7,5 mg/Wo je-

doch niedrige Anfangsdosen gegeben, so

dass bei höherer Dosierung bzw. längerer

Nachbeobachtung möglicherweise bes-

sere Ansprechraten gesehen worden

wären. In einer Studie von Ranjan et al.

wurde hingegen ein PASI 75 bei 67 %

festgestellt [349]. In dieser Studie wurde

jedoch das kleinste Patientenkollektiv

(15 je Arm) untersucht und von vor-

neherein mit einer höheren MTX-Dosis

von 15 mg pro Woche gestartet.

Nur in der Monotherapiestudie von Ny-

fors und Brodthagen (EG C) werden An-

gaben über die Remissionsdauer nach Ab-

setzen der Therapie gemacht [351]. Hier

wurden 19 Patienten mit vollständiger

Remission nach Absetzen von MTX

nachbeobachtet. Ein Rückfall (ohne

nähere Definition) innerhalb von drei

Monaten wurde bei neun von 19 Patien-

ten (47 %), innerhalb von sechs bzw.

neun Monaten bei jeweils drei von 19 Pa-

tienten (16 %) beobachtet, während vier

von 19 (21 %) Patienten auch nach einem

Jahr noch symptomfrei waren. Eine Lang-

zeittherapiestudie von van Dooren-Gre-

ebe, bei der die Patienten neben MTX

auch topische Therapien anwenden durf-

ten, gibt eine Rückfallrate von 47 % nach

drei Monaten und 80 % innerhalb von

zwölf Monaten nach Therapieende an

[355]. Eine Langzeittherapiestudie mit ei-

ner MTX-Monotherapie zwischen ein

und neun Jahren berichtet über eine voll-

ständige Abheilung der Läsionen bei 128

von 248 Patienten (53 %) und über eine

nahezu komplette Abheilung bei weiteren

94 von 248 Patienten (38 %), so dass hier

90 % der Patienten eine nahezu vollstän-

dige oder vollständige Abheilung der Lä-

sionen erfuhren [356]. Somit kann eine

über einen längeren Zeitraum erfolgte

MTX-Monotherapie die Ansprechrate

möglicherweise weiter steigern. Diese Stu-

dien zur Langzeittherapie wurden wegen

mangelnder Daten in der Induktions-

phase jedoch nicht in die systematische

Bewertung zur Wirksamkeit der Indukti-

onstherapie mit MTX aufgenommen.

Kombinationstherapie

MTX plus Phototherapie: Die Effekti-

vität kann durch die Kombination mit

UV-B-Therapie oder PUVA-Therapie

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S64 Methotrexat

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

weiter gesteigert werden. In einer offenen

Kombinationsstudie von Morison et al.

(EG C) mit MTX/PUVA bei 30 Patien-

ten liegt der Prozentsatz von Patienten

mit einer kompletten Remission bei 93 %

nach durchschnittlich 5,7 Wochen [354].

Die spezifischen aus der Kombination

mit UV-basierten Behandlungsformen

resultierenden unerwünschten Arznei-

mittelwirkungen sind nicht definiert

und benötigen langfristige Nachbeob-

achtung. Als mögliche Folge der kombi-

nierten MTX-/PUVA-Therapie wird le-

diglich eine vermehrte Phototoxizität

beschrieben, die in der MTX-/UV-B-

Kombinationsstudie von Paul et al.

(EG C) nicht beobachtet wurde [353].

Allerdings gibt es frühe Hinweise, dass

MTX gegenüber UV-B eine vermehrte

Phototoxizität vermittelt.

Kombinationstherapie MTX plus Etaner-

cept: Die Effektivität, insbesondere bei Pa-

tienten mit inadäquatem Ansprechen auf

MTX, kann durch zusätzliche Gabe von

50 mg Etanercept zweimal pro Woche

über zwölf Wochen und anschließend

25 mg 2 x/Wo für weitere zwölf Wochen

deutlich gesteigert werden. In der entspre-

chenden Studie von Zachariae hatten Pa-

tienten, die über den gesamten Studien-

zeitraum zusätzlich MTX zu Etanercept

erhielten einen PASI 75 von 55 % nach

zwölf Wochen. 25 Prozent der Patienten,

die MTX nur über die ersten vier Wochen

zusätzlich erhielten, hatten einen PASI 75

[297]. Bei den 25 untersuchten Patienten

der Kombinationstherapie Etanercept

und MTX wurden keine Auffälligkeiten

in Bezug auf unerwünschte Arzneimittel-

wirkungen gegenüber einer jeweiligen

Monotherapie gefunden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Die wichtigste unerwünschte Arzneimit-

telwirkung, die die MTX-Anwendung

einschränkt, ist die Hepatotoxizität. Im

Allgemeinen scheint das Risiko einer Le-

berfibrose und Zirrhose bis zu einer ku-

mulativen Dosis von 1–1,5 g sehr gering.

Einige Autoren beschreiben jedoch, dass

diese unerwünschte Arzneimittelwir-

kung unabhängig von der Dosis und

Dauer der Behandlung sei [351, 355,

357, 358]. Bezüglich der Beurteilung der

Sicherheit einer Langzeittherapie bezie-

hen sich die meisten Untersuchungen

daher auf pathologische Leberverände-

rungen (Leberfibrose und Leberzirr-

hose). Die Ergebnisse der unterschiedli-

chen Studien variieren erheblich mit

einer Fibroserate von 1–50 % und einer

Zirrhoserate von 0–25 %. Alkoholkon-

sum, Fettleibigkeit, Hepatitis, eine posi-

tive Familienanamnese für erbliche Le-

bererkrankungen und Diabetes mellitus

erhöhen das Risiko der Hepatotoxizität

[359, 360]. Einigkeit besteht darüber,

dass die Wahrscheinlichkeit einer Leber-

schädigung durch strikte Meidung zu-

sätzlicher hepatotoxischer Einflüsse re-

duziert werden kann [342, 361–367].

Die Bewertung des Risikos einer schwe-

ren Leberschädigung durch MTX und

die hieraus resultierenden Empfehlun-

gen sind aufgrund der guten bildgeben-

den Verfahren und auch der Bestim-

mung des aminoterminalen Propeptids

von Typ-III-Prokollagen (PIIINP) im

Serum eindeutiger und einfacher als

noch vor Jahren. Die nationalen Fachge-

sellschaften und auch die Leitlinien-

gruppe sind von der Empfehlung eine

Leberbiopsie ab einer kumulativen Dosis

von 1,5 g MTX abgerückt. Sowohl

hochauflösende Sonographie als auch die

Bestimmung des aminoterminalen Pro-

peptids vom Typ-III-Prokollagen

(PIIINP) sind gute Indikatoren, um die

Entwicklung einer Leberfibrose unter

MTX nichtinvasiv zu diagnostizieren

und einzuschätzen. Dabei sollte, wenn

eine hochdosige MTX-Therapie vorge-

sehen ist, bereits vor Therapie PIIINP

bestimmt werden, weil für diesen indivi-

duellen Wert nicht die Absolutwerte,

sondern die Verlaufsveränderungen

wichtig sind. Zu erwähnen ist, dass die

Reliabilität dieses Testes durch Einflus-

sfaktoren wie Rauchen, NSAR und an-

dere Medikamente oder eine Gelenkbe-

teiligung eingeschränkt sein kann.

Myelosuppression, akute Pneumonitis

bzw. eine Alveolitis und Lungenfibrose

können zum Tode führen. Myelosup-

pression ist mehrfach beschrieben, insbe-

sondere bei Patienten mit Niereninsuffi-

zienz. Akute Pneumonitis oder eine

Alveolitis kommt nicht häufig vor. Eine

Aufklärung der Patienten über frühere

Symptome (trockener Husten, Übelkeit,

Fieber, Dyspnoe, Zyanose) kann zu einer

Früherkennung beitragen. Auch progres-

sive Lungenfibrose ist eine seltene, ernst-

hafte unerwünschte Arzneimittelwir-

kung. Bei akuter Dyspnoe und

unproduktivem Husten ist daher eine so-

fortige Abklärung nötig.

Hypoalbuminämie und eine vermin-

derte Nierenfunktion erhöhen das Risiko

von unerwünschten Arzneimittelwir-

kungen. Die Wahrscheinlichkeit von

malignen Tumoren oder Lymphomen

unter MTX-Therapie der Psoriasis vul-

garis ist nur an kleinen Patientenkollekti-

ven untersucht. Nyfors und Jensen beob-

achteten bei einer Studie an 248

Psoriasispatienten mit einer durch-

schnittlichen Dauer der MTX-Ein-

nahme von sieben (vier bis 14) Jahren ei-

nen Trend zu einer geringeren als

erwarteten Rate maligner Neoplasien

[368]. Eine bis zu 25-jährige Nachbeob-

achtungsstudie an 554 Frauen mit Cho-

rionkarzinom und MTX-Monotherapie

(mit vergleichbaren Gesamtdosen, aber

mit einem anderen Dosierungsschema

als bei Psoriasis vulgaris) zeigte keine er-

höhte Inzidenz von Zweittumoren

[369]. Insofern scheint die MTX-Thera-

pie das Risiko von malignen Erkrankun-

gen nicht zu erhöhen. Vermehrte

und/oder opportunistische Infektionen

werden nicht beobachtet.

Tabelle 44 zeigt eine Auswahl wesentli-

cher UAW.

Maßnahmen bei unerwünschten

Arzneimittelwirkungen

Indikationen zur Therapieunterbre-

chung und Abklärung sind ein Transami-

nasenanstieg über das Dreifache der

Tabelle 44: Auswahl wesentlicher UAW.

sehr häufig Haarausfall (reversibel)

häufig Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Transaminasenanstieg

gelegentlich Fieber, Kopfschmerzen, Depression, Infektionen

selten

Knochenmarksuppression mit Leukopenie, Thrombozytopenie,

Agranulozytose, Panzytopenie; Leberfibrose und Leberzirrhose;

gastrointestinale Ulzerationen; Nephrotoxizität

sehr selten interstitielle Pneumonie, Alveolitis

Methotrexat S65

Norm, Anämie, Abfall der Leuko-

zyten- oder Thrombozytenzahlen im

peripheren Blut, Kreatininanstieg, akute

Dyspnoe und Husten und schwere

Infektionen.

Das Absinken der Leukozyten und

Thrombozyten ist meistens sieben bis

zehn Tage nach der letzten Dosis zu be-

obachten. Bei schwerer Leukozytopenie,

Diarrhö (Dehydratation), ulzerativer

Stomatitis, Nephro- und Lungentoxi-

zität wird die Verabreichung von MTX

gestoppt. Eine Zunahme von MCH

(mean corpuscular haemoglobin)

kommt häufig vor und weist auf die Ent-

wicklung einer megaloblastären Anämie

hin. Folsäuresubstitution (5 mg) am Fol-

getag der MTX-Einnahme kann leichte

unerwünschte Arzneimittelwirkungen

durch MTX vermeiden helfen.

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Absolute Gegenanzeigen

• Kinderwunsch (sowohl bei Män-

nern als auch bei Frauen)

• Schwangerschaft und Stillzeit

• inadäquate Kontrazeption

• bekannte Überempfindlichkeit ge-

gen den Wirkstoff Methotrexat

(z. B. Lungentoxizität)

• schwere Lebererkrankungen

• Niereninsuffizienz

• vorbestehende Tuberkulose oder an-

dere schwere Infektionen

• aktives Ulcus pepticum

• hämatologische Veränderungen

(Leukozytopenie, Thrombozytope-

nie, Anämie)

Wichtige relative Gegenanzeigen

• Nierenfunktionsstörungen

• Leberfunktionsstörungen

• chronisch kongestive Kardiomyopa-

thie

• Diabetes mellitus

• Hepatitis in der Anamnese

• fehlende Compliance des Patienten

• Colitis ulcerosa

• Diarrhö

• Gastritis

Arzneimittelinteraktionen (Tabelle 45)

Antibiotika können die Darmflora be-

einflussen und die MTX-(Re)Absorp-

tion behindern. Folsäure kann die Effek-

tivität von MTX vermindern.

Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung

von MTX mit anderen potenziell hepa-

totoxischen Mitteln und Alkohol sowie

bei einer Impfung mit Lebendviren un-

ter Therapie.

Anwendungshinweise

Bei Frauen wird die Behandlung direkt

nach der Menstruation gestartet. Konse-

quente Antikonzeption bei Frauen im

gebärfähigen Alter und durch Männer

mit Kondompflicht bis drei Monate

nach Therapieende.

Maßnahmen vor der Behandlung

Allgemeine Maßnahmen

• Ausschluss einer akuten Infektion

• Bei entsprechenden anamnestischen,

klinischen oder laborchemischen

Hinweisen sollte eine HIV-Infektion

bzw. eine Virushepatitis ausgeschlos-

sen werden.

Spezifische Maßnahmen

• Aufklärung über Einnahme (nur an

einem Tag in der Woche) und Früh-

symptome potenzieller unerwünsch-

ter Arzneimittelwirkungen

• körperliche Untersuchung, Kon-

trolle von zirrhosetypischen Haut-

veränderungen

• Sonographie der Leber nach Indika-

tion, d. h. bei einer positiven Anam-

nese oder pathologischen Befunden

bei der körperlichen Untersuchung

• Röntgen-Thorax (als notwendige

Vergleichsaufnahme bei Auftreten

von Lungenveränderungen)

• Die Bestimmung des aminotermi-

nalen Propeptids von Typ-III-

Prokollagen (PIIINP) im Serum vor

Therapiebeginn ist anzustreben.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 45: Methotrexat Arzneimittelinteraktionen.

Mechanismus Medikamente

verminderte renale Elemination

von MTX

• Ciclosporin

• Salicylate

• Sulfonamide

• Probenecid

• Penicilline

• Colchicin

• Cyclooxygenasehemmer

(COX-Hemmer)

erhöhte Knochenmarkstoxizität

und gastrointestinale Toxizität

• Äthanol

• Cotrimoxazol

• Pyrimethamin

• Chloramphenicol

• Sulfonamide

• COX-Hemmer

• Zytostatika

Verdrängung MTX aus

Plasmaeiweißbindung

• COX-Hemmer

• Probenecid

• Barbiturate

• Phenytoin

• Retinoide

• Sulfonamide

• Sulfonylharnstoffe

• Tetracycline

• Cotrimoxazol

• Chloramphenicol

intrazelluläre Akkumulation von MTX • Dipyridamol

Hepatotoxizität

• Retinoide

• Ethanol

• Leflunomid

S66 Methotrexat

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Überdosierung/Maßnahmen bei

Überdosierung

Die kumulative MTX-Dosis muss doku-

mentiert werden. Der toxische MTX-Se-

rumspiegel beträgt > 10–8 mol/l für das

Knochenmark und 5 ⫻10–9 mol/l für

das gastrointestinale Epithel.

Bei Überdosierung sofortiger Beginn mit

Calciumfolinat/Folinsäure (Leucovorin®):

20 mg (10 mg/m2), parenteral (i.m., i.v.)

oder oral, auch beim leisesten Verdacht.

Die Absorption von oral appliziertem

Calciumfolinat unterliegt einem Sätti-

gungsmechanismus, bei Dosen von über

40 mg ist die orale Bioverfügbarkeit ver-

mindert, so dass hier parenteral verab-

reicht werden sollte. So schnell wie mög-

lich verabreichen (am bestens innerhalb

von vier Stunden); je länger das Intervall

zwischen der MTX-Dosis und der Fo-

linsäuredosis ist, desto geringer ist der

Effekt. Serumkreatinin und MTX-Spie-

gel im Serum so schnell wie möglich und

im weiteren Verlauf jeweils nach zwölf

bis 24 Stunden bestimmen. Folinsäure-

dosis (Calciumfolinat) entsprechend

dem MTX-Spiegel und der Nierenfunk-

tion anpassen. Eventuell auch hydrieren

und Urin alkalisieren, um eine Präzipita-

tion von MTX und seinen Metaboliten

in der Niere zu verhindern. Weiterhin

engmaschige Kontrolle der toxischen Ef-

Maßnahmen während der Behandlung

• kontrazeptive Maßnahmen (sowohl

bei Behandlung von Männern als

auch von Frauen)

• Laborkontrollen siehe Tabelle 46

• häufigere Laborkontrollen sind not-

wendig bei Dosiserhöhungen und

bei erhöhtem Risiko für einen er-

höhten MTX-Spiegel (Dehydrata-

tion, verminderte Nierenfunktion,

neue Medikamente) werden die

Kontrollen häufiger ausgeführt

• Röntgen-Thorax: bei Beschwerden

wie akutem Fieber, Husten, Dyspnoe

und Zyanose, cave: MTX-Alveolitis

• Zur Verminderung der Toxizität

wird MTX in Kombination mit Fo-

lat gegeben. Ein gängiges Schema

sieht Folat 5 mg am Tag nach der

MTX-Gabe vor.

Maßnahmen nach der Behandlung

• sichere kontrazeptive Maßnahmen

bis mindestens drei Monate nach

der Therapie sowohl bei Männern

als auch bei Frauen

fekte unter besonderer Berücksichtigung

der hämatologischen Auswirkungen. Bei

Überdosierung infolge Nierenfunktions-

störung ggf. eine Hämodialyse durch-

führen.

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Die Behandlung mit MTX erfordert eine

intensive Beratung und regelmäßige Un-

tersuchung sowie eine auf Verständnis

bauende Betreuung der Patienten vor al-

lem in der Frühphase der Therapie mit

häufigen klinischen Kontrollen und La-

boruntersuchungen. Die Patienten müs-

sen über die Frühsymptome potenzieller

unerwünschter Arzneimittelwirkungen

aufgeklärt und nachverfolgt werden. Nach

den ersten drei Monaten ist der Thera-

pieaufwand gering und ermöglicht eine

für Arzt und Patient wenig zeitaufwendige

Behandlung, wenn der Patient auf die

Therapie anspricht und sie gut toleriert.

Kosten

Die Medikamentenkosten pro Tag bei ei-

ner Behandlung mit MTX 15 mg/Wo

belaufen sich auf 0,27 (Festbetrags-

preis) [23]. Die Medikamentenkosten

für eine Induktionstherapie über zwölf

Wochen betragen somit durchschnittlich

22,96 , die Jahresmedikamentenkosten

99,75 (alle Kostenangaben ohne Fol-

säurebehandlung). Die zusätzliche Gabe

von Folsäure (z. B. 3 x/Wo Folsan 5 mg)

bedingt zusätzliche Therapiekosten von

umgerechnet täglich 0,07 pro Tag

oder 24,00 pro Jahr.

Besonderheiten

Keine.

Zusammenfassende Beurteilung

Im Hinblick auf die Wirksamkeit einer

Methotrexattherapie bei Psoriasis vul-

garis erfüllen 14 Studien die Einschlus-

skriterien der Leitlinie. Hierin enthal-

ten sind sechs Studien, die aus der

Recherche zur Europäischen S3-Pso-

riasis-Leitlinie eingeschlossen wurden.

Unter Therapie mit MTX zeigt sich

bei ca. 25–50 % der Patienten eine Re-

duktion des PASI-Wertes von 75 %

nach 16 Wochen (EN 2).

Die maximale Wirksamkeit von MTX

wird abhängig vom gewählten Dosie-

rungsschema erst nach der Induktions-

phase erreicht. MTX ist zur Langzeit-

therapie geeignet.

Die klinische Erfahrung mit Methotr-

exat ist um vieles größer als die Doku-

mentation der Wirksamkeit und Si-

cherheit einer Methotrexattherapie in

klinischen Studien.

Tabelle 46: Methotrexat Therapiemonitoring.

Zeitraum in

Wochen →

Diagnostik ↓

vor der

Behandlung

1. Monat:

1 x/Wo

2.–3. Monat:

1 x alle 4 Wo

ab 4. Monat:

alle 2–3 Mo

Blutbild* XXX X

Leberwerte** XXX X

Kreatinin XXX X

Schwangerschafts-

test (Urin) X

Lebersonographie X ***

Röntgen-Thorax X

aminoterminales

Propeptid von

Prokollagen

(PIIINP)

X ****

*Hb, Hkt, Erythrozyten, Leukozyten, Differenzialblutbild, Thrombozyten

**ALAT, ASAT; AP, ␥GT, Albumin, Bilirubin, LDH

***einmal jährlich bei Dosen ⱖ15 mg/Wo

****vor Behandlung und alle drei Monate im 1. Jahr, dann 1 x jährlich falls verfügbar

Methotrexat/Retinoide S67

Die klinische Anwendung wird einge-

schränkt durch schwere unerwünschte

Arzneimittelwirkungen und Arznei-

mittelinteraktionen sowie sehr seltene,

aber schwere Fälle von Idiosynkrasien.

Durch genaue Patientenselektion,

gute Patienteninformation, striktes

Monitoring, Verwendung der niedrig-

sten wirksamen Dosierung (max.

22,5 mg/Wo) und zusätzliche

Gabe von Folsäure oder Folinsäure

lässt sich auch unter der Therapie mit

MTX ein vertretbares Sicherheitsprofil

erzielen.

Die Praktikabilität ist für Arzt und

Patient aufgrund des umfangreichen

Monitorings in der Induktionsphase

eingeschränkt.

Therapieempfehlung

MTX kann zur Induktionsthera-

pie der mittelschweren bis schwe-

ren Psoriasis vulgaris empfohlen

werden.



Der Injektionstherapie ist wegen der

individuell variablen Bioverfügbarkeit

bei oraler Medikation von MTX der

Vorzug zu geben. MTX eignet sich

auch zur Kombination mit TNF-

␣-Inhibitoren. Liegt gleichzeitig eine

Psoriasis-Arthritis vor, ist die Gabe

von MTX sinnvoll. MTX weist unter

allen Systemtherapeutika die niedrig-

sten Medikamentenkosten pro Tag

auf.

7.7 Retinoide

Michael Sebastian, Sandra Philipp

(aufbauend auf Markus Friedrich, Michael

Sebastian)

Einleitung

Retinoide (Tabelle 47) sind Vitamin-A-

Abkömmlinge, die seit den 70er Jahren

in der Behandlung der Psoriasis vulgaris

eingesetzt werden. Dazu sind Studien

mit Etretinat (Tigason®), Acitretin

(Neotigason®) und Isotretinoin (Roac-

cutan®) erschienen.

Die erste Studie mit Etretinat wurde

1975 publiziert, die erste mit Acitretin

im Jahr 1984. Im Verlauf der 80er Jahre

wurde Etretinat wegen seiner uner-

wünschten Arzneimittelwirkungen, der

Teratogenität und ungünstigeren Phar-

makokinetik nur noch selten eingesetzt.

Isotretinoin ist für die Behandlung der

Psoriasis wegen der geringeren Effekti-

vität als Etretinat nicht registriert [370].

Da entsprechend gute Studien über Aci-

tretin verfügbar sind und Etretinat in

Deutschland nicht verfügbar ist, wurden

keine Studien über die Monotherapie

mit Etretinat in diese Analyse aufgenom-

men. Bei gleicher Dosierung scheint

Etretinat etwas effektiver als Acitretin zu

sein [371–374]. Eine Behandlung mit

Acitretin scheint jedoch mit weniger un-

erwünschten Arzneimittelwirkungen

einherzugehen, insbesondere die Halb-

wertzeit und Lipophilie sind deutlich

niedriger [375] als bei Etretinat, weswe-

gen seit 1988 nur noch Acitretin in der

Bundesrepublik Deutschland im Handel

verfügbar ist.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus der Reti-

noide ist bisher noch nicht vollständig

aufgeklärt. Retinoide aktivieren Rezepto-

ren, die zur Steroidrezeptorsuperfamilie

gehören (RAR alpha, beta, gamma). Der

Komplex von Ligand und Rezeptor bin-

det an spezifische Stellen und moduliert

anschließend die Expression von Genen.

Vitamin-A-Säure-Derivate haben anti-

proliferative und immunmodulierende

Eigenschaften. In der Haut beeinflusst

Acitretin die mitotische Aktivität und

Ausdifferenzierung der Keratinozyten

und bremst die intraepidermale Einwan-

derung neutrophiler Granulozyten.

Retinoide inhibieren die IL-6 bedingte

Induktion von TH17-Zellen, die eine

wichtige Rolle in der Psoriasispathoge-

nese spielen und die Differenzierung

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 47: Tabellarische Zusammenfassung Retinoide.

Acitretin

Erstzulassung in Deutschland 1992 (Psoriasis vulgaris)

empfohlene Kontrollparameter

Blutbild, Leberwerte, Nierenwerte,

Blutfettwerte, Blutzucker (initial),

Schwangerschaftstest, Röntgenkontrolle

der Knochen bei Langzeittherapie

empfohlene Initialdosis 0,3–0,5 mg/kg KG/d für ca. vier Wochen,

dann ggf. 0,5–0,8 mg/kg KG

empfohlene Erhaltungsdosis individuelle Dosierung abhängig von

Ergebnis und Verträglichkeit

klinischer Wirkungseintritt

zu erwarten nach vier bis acht Wochen

Ansprechrate

sehr variabel und dosisabhängig, keine

eindeutige Angabe möglich, in den

Studien partielle Remission (PASI 75)

bei 20–30 % der Patienten (30–40 mg/d)

(EN 2)

wesentliche Gegenanzeigen

Nieren- u. Leberschäden, Kinderwunsch

bei weiblichen Patienten im gebärfähigen

Alter, Schwangerschaft, Stillzeit

wichtige UAW

Hypervitaminose A wie z. B. Cheilitis,

Xerosis, Nasenbluten, Alopezie, erhöhte

Verletzlichkeit der Haut

wichtige Arzneimittelinteraktionen Phenytoin, Tetracycline, Methotrexat,

Alkohol, Minipille

sonstiges

Kontrazeption bis zwei Jahre nach Abset-

zen bei weiblichen Patienten im

gebärfähigen Alter

S68 Retinoide

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

von regulatorischen T-Zellen bewirken

[376–378].

Nach oraler Einnahme wird Acitretin zu

36–95 % im Darm absorbiert. Acitretin

wird an Albumin gebunden, ist wenig

lipophil, wird im Gegensatz zu dem

Vorläuferwirkstoff nicht im Fettgewebe

gespeichert und daher schneller ausge-

schieden. Die Halbwertzeit beträgt

durchschnittlich zwei Tage.

Dosierung und Dosierungsschema

Die Initialdosis von Acitretin ist 0,3–

0,5 mg/kg KG/d über einen Zeitraum

von drei bis vier Wochen. Danach wird

die Dosis an das individuelle Anspre-

chen angepasst. Die Dosierung variiert

üblicherweise von 0,5–0,8 mg/kg KG/d

und beträgt maximal 1 mg/kg KG/d.

Bei optimaler Dosierung haben die

Patienten in geringem Ausmaß trockene

Lippen. Dies kann als Maßstab zur

Bestimmung der optimalen Dosierung

herangezogen werden [379]. Die Dauer

und die Dosierung der Behandlung

werden durch das Ausmaß der Erkran-

kung und die Verträglichkeit des Präpa-

rates festgelegt. Sobald die Psoriasis

vulgaris sich in Remission befindet,

kann die Beendigung der Therapie

erwogen werden. Eine Langzeittherapie

wird in der Regel nicht empfohlen bzw.

muss im Einzelfall individuell gestaltet

werden.

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllen zwölf Studien die

Einschlusskriterien der Leitlinie. Davon

wurden bezüglich der Monotherapie

eine mit dem Evidenzgrad A2[372] und

sieben mit dem Evidenzgrad B [176,

277, 288, 290, 380–382] bewertet.

Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau

von 2.

Bezüglich Kombinationstherapien wur-

den eine Studie mit dem Evidenzgrad A2

[383], sechs mit einem Evidenzgrad B

[176, 277, 290, 382, 384, 385] und eine

Studie mit einem Evidenzgrad C bewer-

tet [386].

Die in den genannten Studien beschrie-

bene Wirksamkeit von Acitretin variiert

stark und unterschiedliche Definitionen

des Therapieerfolges und inhomogene

Studienpopulationen erschweren die Be-

urteilung der Wirksamkeit einer Thera-

pie mit Acitretin.

Zu unterscheiden ist die Wirksamkeit im

niedrigen Dosisbereich (ca. 20–40 mg)

und im Hochdosisbereich.

Monotherapie

Gisondi et al. (EG B) behandelten 20

Patienten mit Acitretin 0,4 mg/kg

KG/d und beobachteten eine PASI-75-

Verbesserung bei ca. 12 % der Patienten

nach 16 Wochen und bei 30 % nach

24 Wochen [290]. Mittal et al. (EG B)

erreichten bei einer Dosis von 25 mg/d

über zwölf Wochen einen PASI 75 bei

23 % der Patienten [382]. Caproni et al.

(EG B) erreichten ähnliche Responsera-

ten bei einer Dosierung von 0,4mg/kg

KG/d nach zwölf Wochen bei 27 % der

Patienten [288]. Gupta et al. (EG B)

verglich verschiedene Dosierungen und

erreichte im Niedrigdosisbereich 10–

25 mg/kg KG/d bei keinem der Patien-

ten einen PASI 75 und im Hochdosisbe-

reich 50–75 mg/kg KG/d bei 25 % der

Patienten nach acht Wochen einen

PASI 75 [381].

Kragballe (EG A2) sah bei einer initialen

Dosis von 40 mg/d mit einer Steigerung

auf bis zu 80 mg nach vier Wochen bei

einer Gesamttherapiedauer von zwölf

Wochen ein „marked improvement“ bei

73 % der Patienten [372].

Ezquerra et al. konnten bei 20 Patien-

ten, die mit Acitretin 25 mg/d in den

ersten 45 Tagen und danach mit 25 mg

jeden zweiten Tag behandelt wurden,

eine PASI-Reduktion von 47,2 % nach

45 Tagen bzw. von 50,6 % nach 90

Tagen feststellen [176]. Bei van de

Kerkhof et al. (EG B) wurden 59 Pati-

enten mit Acitretin 20 mg/d behandelt.

Die Dosis wurde in 14-tägigen Abstän-

den bis auf 70 mg/d erhöht. Hierbei

zeigten 41 % der Patienten eine

deutliche Besserung oder vollständige

Abheilung der Hautläsionen nach zwölf

Wochen [277].

Insgesamt zeigten die Studien eine

stark dosisabhängige Verbesserung der

Hautläsionen. Die Zunahme an uner-

wünschten Arzneimittelwirkungen bei

ansteigender Dosierung erschwert je-

doch die Behandlung mit effektiven

Medikamentenspiegeln und führt zu

höheren Dropout-Raten. In den nied-

rigeren Dosierungen bis 20 mg/d

wurden keinerlei bzw. nur milde uner-

wünschte Arzneimittelwirkungen be-

obachtet, eine ausreichende Effektivität

konnte jedoch nicht erzielt werden

[387–389].

Kombinationstherapie

Acitretin und Photo(chemo)therapie:

Acitretin wirkt insbesondere in Kombi-

nation mit einer Photo(chemo)therapie

synergistisch. Im Vergleich zur jeweili-

gen Monotherapie heilt die Psoriasis bei

jeweils geringerer Dosis schneller ab.

10–14 Tage vor der Phototherapie be-

ginnt man die orale Retinoidbehand-

lung mit einer Dosis von 20–30 mg.

Studien zeigen, dass mit 25 mg/d Acitre-

tin in Kombination mit PUVA eine to-

tale Remission von über 94 % nach

zwölf Wochen (Saurat, EG A2) bzw. mit

20–40 mg/d ein PASI 90 in weniger als

acht Wochen (Lauharanta, EG B) er-

reicht werden kann [383, 384]. Doch

auch unter einer Kombination mit UV-

B-Therapie können sehr gute Ergebnisse

erreicht werden. So heilen die psoriati-

schen Hautveränderungen bei Kombi-

nation von Acitretin mit UV-B schneller

ab als unter UV-B alleine. Die Kombi-

nation von Acitretin 25 mg/d mit tägli-

chen Solarienbesuchen (UV-B-Anteil

5 %, UV-A-Anteil 7–12 %) zeigte in der

Studie von Carlin et al. (EG C) eine

PASI 75 von 59 % und einen PASI 90

von immerhin 47 % [386]. Eine Studie

von Özdemir et al. mit 60 Patienten be-

stätigt die vorherigen Ergebnisse. Hier-

bei erhielten die Patienten bereits eine

Woche vor der UV-Therapie Acitretin

0,3–0,5 mg/kg KG/d. Jeweils 30 Patien-

ten wurden dann zusätzlich entweder

mit UV-B-Phototherapie bzw. PUVA-

Therapie (orale PUVA) behandelt. Nach

acht Wochen unter einer Kombinations-

behandlung von Acitretin mit UV-B

bzw. PUVA hatten 56,7 % bzw. 63,3 %

der Patienten eine totale Remission

(PASI 90) [385].

Aufgrund des erhöhten Risikos einer

Dermatitis solaris infolge einer besseren

Penetration der UV-Strahlen durch ein

verändertes Stratum corneum sollte die

Dosissteigerung vorsichtiger erfolgen als

bei einer UV-Monotherapie. Bei Kombi-

nation mit UV-B sollte die Bestrahlung

mit der Hälfte der sonst üblichen UV-

B-Dosis begonnen werden, um eine

Phototoxizität zu verhindern.

Acitretin und Calcipotriol: In der

Studie von van de Kerkhof et al. (EG B)

erhielten 76 Patienten Acitretin in

Kombination mit Calcipotriol, einem

Vitamin-D3-Analogon, 59 Kontrollpa-

tienten nur die Calcipotriol-Grundlage.

Die Abheilungsrate lag in der kombi-

nierten Behandlung bei 67 %, in der

Monotherapiegruppe bei 41 %. Die

kumulative Acitretindosis war bei den

kombiniert Behandelten geringer, die

Retinoide S69

unerwünschten Arzneimittelwirkungen

unterschieden sich in ihrer Häufigkeit

nicht [277].

Acitretin und Etanercept: In einer dreiar-

migen Studie von Gisondi et al. (EG B)

mit insgesamt 60 Patienten, erhielten

22 Patienten Etanercept 2 ⫻25 mg/Wo

s.c., 20 Patienten erhielten Acitretin

0,4 mg/kg KG/d und 18 Patienten erhiel-

ten eine Kombination von Etanercept 1 ⫻

25 mg/Wo s.c. mit Acitretin 0,4 mg/kg

KG/d. Nach zwölf Wochen Behandlung

zeigten 15 % der Patienten mit einer

Kombinationstherapie eine PASI-75-

Reduktion, vergleichbar mit 20 % bei ei-

ner Etanercept-Monotherapie und 8 %

bei einer Monotherapie mit Acitretin. In

dieser Studie führte nach 24 Wochen die

Kombinationstherapie mit einer geringe-

ren TNF-Inhibitor-Dosierung von 1 ⫻

25 mg/Wo mit 0,4 mg/kg KG/d Acitre-

tin zu ähnlichen Ergebnissen wie eine

Monotherapie mit zweifacher TNF-Inhi-

bitor-Dosierung von 2 ⫻25 mg/Wo.

Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass

mit Hilfe einer Kombination mit Acitre-

tin eine Dosisminderung von Etanercept

erzielt werden kann [290].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Die Behandlung mit einer effektiven

Dosis ist oftmals verbunden mit vielen

unerwünschten Arzneimittelwirkungen,

die mit Ausnahme von Hyperostosen zu

einem Großteil reversibel sind. In allen

Studien wird ein dosisabhängiges Profil

der unerwünschten Arzneimittelwirkun-

gen gesehen. Die Cheilitis tritt bei na-

hezu 100 % der behandelten Patienten

auf. Die Teratogenität schränkt die Be-

handlungsmöglichkeiten von Frauen im

gebärfähigen Alter erheblich ein.

Tabelle 48 zeigt eine Auswahl wesentli-

cher UAW.

Vermeidung/Behandlung von UAW

(Tabelle 49)

Beim Auftreten von unerwünschten Arz-

neimittelwirkungen kann die Dosierung

angepasst oder auf zwei Gaben /d verteilt

werden.

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Wichtige relative Gegenanzeigen

• Alkoholmissbrauch [390]

• manifester Diabetes mellitus

• Tragen von Kontaktlinsen

• Kindesalter

• Pankreatitisanamnese

• medikamentös eingestellte Hyperlipi-

dämie

• Arteriosklerose

• gleichzeitige Einnahme von Tetracycli-

nen oder Methotrexat

Arzneimittelinteraktionen

• Tetracycline (Tetracyclin, Doxycyclin

und Minocyclin) und Acitretin

können zu Hirndrucksteigerungen

(Pseudotumor cerebri) führen. Sie

sollten nicht gleichzeitig mit Acitretin

angewendet werden.

• Acitretin kann bei gleichzeitigem

Gebrauch Phenytoin von den Bindungs-

stellen von Plasmaeiweißen verdrängen.

• Von einer gleichzeitigen Einnahme

einer hohen Dosis Vitamin A sowie

anderen systemischen Retinoiden wird

abgeraten.

• Bei gleichzeitigem Gebrauch von

Methotrexat besteht ein erhöhtes

Risiko einer toxischen Hepatitis.

Absolute Gegenanzeigen

• schwerwiegende Nieren- oder Le-

berfunktionsstörungen

• bei Frauen im gebärfähigen Alter:

Schwangerschaft, Stillen, Kinder-

wunsch oder nicht ausreichende Ge-

währleistung sicherer kontrazeptiver

Maßnahmen bis zwei Jahre nach

Absetzen der Therapie

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 48: Auswahl wesentlicher UAW.

sehr häufig A-Hypervitaminose (mit z. B. Xerose der Haut und

Schleimhäute), Cheilitis

häufig Bindehautentzündung des Auges (cave: Kontaktlinsen),

Effluvium, Photosensibilität

gelegentlich Muskel-, Gelenk- und Knochenschmerzen

selten gastrointestinale Beschwerden, Hepatitis, Ikterus,

bei Langzeittherapie Knochenveränderungen

sehr selten Pseudotumor cerebri

Tabelle 49: Vermeidung von UAW.

UAW Maßnahme

Trockenheit von Haut und

Schleimhaut

Eincremen (auch eventuell die Nasenschleim-

haut), künstliche Tränen,

keine Kontaktlinsen tragen

diffuse Alopezie

Patient über den reversiblen Charakter dieser

unerwünschten Arzneimittelwirkung

informieren

Lichtempfindlichkeit vermeiden von Sonnenlicht,

Sonnenschutzcreme

Erhöhung von Serumlipiden

und/oder Leberwerten

Alkoholabstinenz, fett- und kohlenhydratarme

Diät, Lipidsenker (eventuell Gemfibrozil

oder Atorvastin), bei schwankenden Werten:

Frequenzmonitoring und ggf. Behandlung

abbrechen

Muskel- und

Knochenschmerzen

bei persistierenden Beschwerden: Röntgenun-

tersuchungen, Gabe von NSAID, Vermeiden

von exzessivem Sport

generalisiertes Ödem (selten) Behandlung stoppen, Nierenfunktionsunter-

suchung veranlassen

S70 Retinoide

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

• Der kontrazeptive Effekt von

niedrig dosierten Progesteron-Pillen

(Minipille) kann bei gleichzeitiger

Anwendung von Acitretin vermindert

sein.

Anwendungshinweise

Die Kapseln werden bevorzugt während

einer fetthaltigen Mahlzeit oder mit

Vollmilch eingenommen. Um sicher zu

sein, dass keine Schwangerschaft vor-

liegt, sollte die Behandlung am zweiten

oder dritten Tag des Menstruationszy-

klus begonnen werden, wenn minde-

stens einen Monat vorher eine ausrei-

chende Kontrazeption vorlag. Bei

einigen Patienten wird Acitretin in Etre-

tinat umgewandelt. Dies wird durch Al-

kohol begünstigt. Deshalb ist Alkohol

bei Frauen im gebärfähigen Alter

während der Einnahme und zwei Mo-

nate danach verboten. Die mögliche

Umwandlung von Acitretin zu Etretinat

bedingt, dass bei Frauen im gebärfähi-

gen Alter die kontrazeptiven Maßnah-

men bis ca. zwei Jahre nach Therapie-

ende einzuhalten sind.

Maßnahmen vor der Behandlung

• Ausschluss eines Alkoholmissbrauchs

• Hinweis, dass während und bis zu

einem Jahr nach der Behandlung

kein Blut gespendet werden darf

• Frage nach Knochen- und Gelenk-

schmerzen

• Laborkontrollen siehe Tabelle 50

*empfohlen wird eine doppelte Kontra-

zeption z. B. Kondom + Pille; Spi-

rale/Nuva-Ring + Pille; Cave: keine

niedrigdosierten Progesteron-Präparate

(Minipille) während und bis zwei Jahre

nach Therapieende, die Wirkung wird

durch Acitretin erniedrigt.

Überdosierung/Maßnahmen bei

Überdosierung

Akute Überdosierung führt zum klini-

schen Bild einer akuten A-Hypervitami-

nose mit Symptomen wie Kopfschmerz,

Maßnahmen während der Behandlung

• Bei lang andauernder Behandlung

(ca. ein bis zwei Jahre): Empfehlung

radiologischer Kontrolluntersu-

chungen von Wirbelsäule und Ge-

lenken bei Beschwerdesymptomatik,

um mögliches Auftreten von Ossifi-

kationen auszuschließen.

• für Frauen im gebärfähigem Alter

gilt: effektive Kontrazeption sowie

kein Alkoholkonsum während der

Therapie*

• Laborkontrollen siehe Tabelle 50

Maßnahmen nach der Behandlung

• Patienten dürfen bis zu einem Jahr

nach Absetzen der Therapie kein

Blut spenden.

• effektive Kontrazeption* bei Frauen

im gebärfähigen Alter bis zwei Jahre

nach Therapie

• für Frauen im gebärfähigem Alter

gilt: kein Alkoholkonsum bis zu

zwei Monate nach Therapieende

Übelkeit und/oder Erbrechen, Abge-

schlagenheit, Reizbarkeit und Juckreiz.

Maßnahmen bei Überdosierung:

• Unterbrechung der Medikation mit

Retinoiden

• Bestimmung von Vitalparametern, Le-

ber-, Nierenwerten, Elektrolyten

• ggf. Einleitung weiterer Maßnahmen

(unter Zuziehung anderer Fachdiszi-

plinen)

Anmerkung: Acitretin hat eine geringe

akute Toxizität; die auftretenden uner-

wünschten Arzneimittelwirkungen bei

Überdosierung sind in der Regel reversi-

bel und bilden sich nach Absetzen des

Präparates zurück.

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Regelmäßige Routinelaborkontrollen sind

mit Ausnahme der ersten vier Wochen nur

einmal pro Monat durchzuführen. Der

monatlich empfohlene Schwangerschafts-

test bis zwei Jahre nach Therapieende

schränkt die Adhärenz/Compliance ein.

Kosten

Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer

Behandlung mit Retinoiden (35 mg/d)

belaufen sich auf 5,20 [23]. Die Medi-

kamentenkosten für eine Induktionsthe-

rapie über zwölf Wochen betragen unter

Verwendung von Neotigason®(Hoff-

mann-La Roche, erste Monat 25 mg/d,

zweite und dritte Monat 50 mg/d)

436,62 (Stand Juni 2005).

Besonderheiten

Obwohl die Beurteilung der pustulö-

sen Psoriasis und der psoriatischen

Tabelle 50: Acitretin Therapiemonitoring.

Zeitraum in Wochen →

Diagnostik ↓vor Behandlung 12481216

Blutbild* XXX

Leberenzyme** XXXX

Nierenwerte*** X

Triglyceride, Cholesterol, HDL**** XXX

Schwangerschaftstest (Urin)

(monatlich bis 2 Jahre nach Therapie) X monatlich

Nüchtern-Blutzucker X

*kleines Blutbild (Hb, Hkt, Leukozyten, Thrombozyten)

**ASAT, ALAT, AP, ␥GT

***Kreatinin, Harnstoff

****am besten zweimal nüchtern bestimmen (2 Wochen vor sowie am Tag des Therapiebeginns)

Retinoide/Ustekinumab S71

Erythrodermie nicht Gegenstand dieser

Leitlinie ist, soll trotzdem erwähnt wer-

den, dass bei diesen Indikationen die

Behandlung mit Retinoiden besonders

wirksam ist [388, 391].

Zusammenfassende Beurteilung

Von 59 bewerteten Studien erfüllten

je acht die Einschlusskriterien der

Leitlinie bezüglich einer Monothera-

pie sowie einer Kombinationstherapie

(EN 2). Hierin enthalten sind sieben

Studien, die aus der Recherche zur Eu-

ropäischen S3-Psoriasis-Leitlinie ein-

geschlossen wurden. Die Effektivität

von Retinoiden in niedriger Dosie-

rung als Monotherapie bei mittel-

schwerer bis schwerer Psoriasis vulga-

ris ist nicht zufriedenstellend. Nach

acht bis zwölf Wochen erreichen bei

einer Dosierung von 0,4 mg/kg KG

bzw. bis max. 40 mg/d 23–30 % einen

PASI 75 (EN 2). Bei höheren Dosie-

rungen zeigt sich zwar eine Zunahme

der Effektivität, jedoch oftmals auch

verstärkte unerwünschte Arzneimittel-

wirkungen an Haut- und Schleim-

haut.

Therapieempfehlung

Acitretin kann in niedriger Dosis

für eine Monotherapie auf Grund

mangelnder Wirksamkeit nicht

empfohlen werden.

Acitretin kann bei gebärfähigen

Frauen mit Plaque-Psoriasis nicht

empfohlen werden.



Bei gebärfähigen Frauen schränken

die Teratogenität, die monatlichen

Schwangerschaftstests und die Not-

wendigkeit einer Kontrazeption bis

zwei Jahre nach Absetzen der Therapie

den Einsatz von Acitretin stark ein.

Als ein Vorteil der Retinoide gelten die

synergistischen Effekte in der Kombi-

nationstherapie mit UV-Licht. Hierfür

gibt es jedoch keine ausreichenden Be-

lege auf Basis der eingeschlossenen

Studien. Die Ergebnisse der Arbeit von

Gisondi et al. deuten darauf hin, dass

die Kombination von Retinoiden mit

einem TNF-Inhibitor ebenfalls syner-

gistisch wirken könnte, jedoch fehlen

bisher größere Patientenzahlen, um

dies eindeutig belegen zu können.

7.8 Ustekinumab

Wolf-Henning Boehncke, Sandra Philipp,

Kristian Reich, Michael Sebastian, Tobias

Weberschock

Einleitung

Ustekinumab (Tabelle 51) ist ein rekom-

binanter, vollhumaner IgG1 ␬Antikör-

per. Er bindet mit hoher Spezifität und

Affinität die gemeinsame p40 Unterein-

heit der Zytokine IL-12 und IL-23.

Ustekinumab ist zugelassen für die The-

rapie der mittelschweren bis schweren

Psoriasis vulgaris bei erwachsenen Pati-

enten, bei denen andere systemische

Therapien einschließlich Ciclosporin A,

MTX und PUVA nicht angesprochen

haben, kontraindiziert sind oder nicht

vertragen wurden.

Wirkmechanismus

Ustekinumab bindet an die p40-Unter-

einheit von IL-12 und IL-23. Deren In-

teraktion mit dem IL-12Rß1-Rezeptor

auf natürlichen Killerzellen und T-Lym-

phozyten wird so verhindert. Somit un-

terbleibt die von IL-12 und IL-23 ver-

mittelten Signalen abhängige Ausreifung

und Expansion von Th1- und Th17-Zel-

len. Die terminale Eliminationshalb-

wertzeit liegt mit 20 Tagen etwa bei der

von natürlichem IgG1.

Dosierung und Dosierungsschema

Ustekinumab ist als 45 mg/0,5 ml bzw.

90 mg/1,0 ml Injektionslösung in einer

Fertigspritze erhältlich und wird durch

eine subkutane Injektion in den Bauch

oder Oberschenkel appliziert. Es wird

eine initiale Dosis von 45 mg in Woche

null empfohlen, gefolgt von einer 45 mg-

Dosis in Woche vier und dann alle zwölf

Wochen. Bei Patienten mit einem Kör-

pergewicht > 100 kg beträgt die Dosis

pro Injektion 90 mg.

Wirksamkeit

Monotherapie

Insgesamt erfüllen drei Studien die Ein-

schlusskriterien der Leitlinie. Bezüglich

einer Monotherapie wurden drei Studien

mit einem Evidenzgrad A2 eingeschlos-

sen. Daraus ergibt sich ein Evidenzni-

veau 1. Zu Kombinationstherapien mit

Ustekinumab wurden keine Studien ein-

geschlossen.

PHOENIX-1 [392] ist eine Phase-III-

Studie mit 766 Patienten, die Ustekinu-

mab 45 mg (n = 255) oder 90 mg

(n = 256) als subkutane Injektion in den

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 51: Tabellarische Zusammenfassung Ustekinumab.

Ustekinumab

Erstzulassung in Deutschland Januar 2009 (Psoriasis vulgaris)

empfohlene Kontrollparameter

in Woche vier, anschließend alle

acht bis zwölf Wochen: Blutbild und

Differenzialblutbild, GOT, GPT, ␥GT

empfohlene Initialdosis

45 mg (bei > 100 kg KG: 90 mg) in

Woche null und vier empfohlene

Erhaltungsdosis 45 mg (bei > 100 kg

KG: 90 mg) alle zwölf Wochen

klinischer Wirkungseintritt

zu erwarten

sechs bis zwölf Wochen; maximale

Wirksamkeit nach 24 Wochen

Ansprechrate

PASI 75 nach zwölf Wochen 45 mg:

67 % (EN 1)

(PASI 75 nach 12 Wochen 45 mg bei

Pat. ⱕ100 kg KG: 73–74 %, PASI 75

nach 12 Wochen 90 mg bei Pat.

> 100 kg KG: 68–71 %)

wesentliche Gegenanzeigen aktive Tuberkulose oder andere schwere

Infektionskrankheiten

wichtige UAW Infektionen

wichtige Arzneimittelinteraktionen nicht bekannt

sonstiges –

S72 Ustekinumab

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Wochen null und vier sowie ansch-

ließend alle zwölf Wochen mit Placebo

vergleicht. Nach zwölf Wochen haben in

der niedrigen Dosierung 67 % der Pati-

enten eine Reduktion des PASI um min-

destens 75 % gegenüber 66 % mit der

hohen Dosierung und 3 % unter Pla-

cebo. Nach 28 Wochen hatten mit

45 mg 71 % und mit 90 mg 79 % der

Patienten eine PASI-75-Antwort. Die

255 Patienten des Placeboarmes wurden

ab Woche zwölf ebenfalls mit Ustekinu-

mab behandelt. In dieser Gruppe hatten

65,9 % der Patienten eine PASI-75-

Antwort nach 16 Wochen Therapie.

Eine Langzeittherapie mit Ustekinumab

erwies sich als wirksam über 40 Wochen.

PHOENIX-2 [393] ist ebenfalls eine

Phase-III-Studie. Nach zwölf Wochen

hatten bei einer Dosierung von 45 mg

67 % der Patienten eine PASI-75-

Antwort, bei einer Dosierung von 90 mg

hatten diese Antwort 76 % der Patien-

ten. Nach 28 Wochen waren die entspre-

chenden Werte 70 % (45 mg) und 79 %

(90 mg).

Bei der Auswertung der Wirksamkeits-

daten von PHOENIX-1 und -2 nach

10 kg-Gewichtsklassen zeigte sich eine

signifikant bessere Wirksamkeit der

höheren Dosis von 90 mg bei Patienten

mit einem Körpergewicht > 100 kg,

während bei Patienten mit einem Kör-

pergewicht < 100 kg beide Dosen gleich

gut wirksam waren.

In der Studie von Gottlieb et al. [394]

(EG A2) zur Behandlung der Psoriasis-

Arthritis wurden 124 Patienten entweder

mit Placebo oder 63 bzw. 90 mg Usteki-

numab über zwölf Wochen behandelt

und die Besserung, auch der Hautverän-

derungen, wurde dokumentiert, wobei

für die Teilnahme an dieser Auswertung

mindestens 3 % der Körperoberfläche

betroffen sein mussten (Ausgangs-PASI:

Placebo: 8,45, Verum: 9,75). 53 % der

mit 63 mg oder 90 mg behandelten

Patienten hatten nach zwölf Wochen

(zwei Injektionen, an Woche null und

vier) eine PASI-75-Antwort. Diese Da-

ten sind aufgrund der unterschiedlichen

Dosierung von Ustekinumab und des

bezüglich der Hautveränderungen und

Vortherapie unterschiedlichen Patien-

tenkollektivs nicht mit den bei Psoriasis

erhobenen Daten vergleichbar.

Kombinationstherapie

Es liegen keine kontrollierten Studien

zur Kombinationstherapie vor. Eine

Kombination mit topischen Antipsoria-

tika erscheint möglich und sinnvoll.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Ustekinumab ist bisher für keine ande-

ren Indikationen außerhalb der Psoriasis

zugelassen, so dass eine Beurteilung sei-

ner Sicherheit vor allem auf Basis der

o. g. Studien sowie kleinerer Studien der

Phasen I und II sowie Studien bei Psoria-

sis-Arthritis erfolgen kann.

Die Rate häufiger und schwerer uner-

wünschter Arzneimittelwirkungen unter

Ustekinumab war in den placebokon-

trollierten Induktionsphasen der oben-

genannten PHOENIX-1 bzw. PHOE-

NIX-2 vergleichbar mit der in den

Placebogruppen. Die häufigsten uner-

wünschten Arzneimittelwirkungen waren:

• Infektionen allgemein: 21,5 % bzw.

31,4 % (Placebo: 20 % und 26,7 %),

davon

– Nasopharyngitis: 6,8 % und 10,2 %

(Placebo: 7,1 % und 8,6 %)

– obere Atemwegsinfektionen: 2,9 %

und 7,1 % (Placebo: 3,4 % und

6,3 %)

• Kopfschmerzen: 4,6 % und 5,5 %

(Placebo: 2,4 % und 4,1 %)

• Arthralgien: 2,4 % und 3,4 % (Pla-

cebo: 2,7 % und 2,9 %)

Auch die Raten schwerer unerwünschter

Ereignisse lagen mit 0,8 % bzw. 2,0 %

im Bereich der Placebogruppe (0,8 %

bzw. 2,0 %). Unter den gelegentlichen

schweren unerwünschten Arzneimittel-

wirkungen waren in der PHOENIX-1-

Studie zwei Infektionen (bilaterales

Erysipel der Beine sowie Herpes Zoster);

beide konnten mittels entsprechender

Therapie gut beherrscht werden. In der

PHOENIX-2-Studie entwickelte ledig-

lich ein mit Ustekinumab therapierter

Patient eine schwere Infektion; hier han-

delte es sich ebenfalls um ein Erysipel.

Auch in den nachfolgenden Studienpha-

sen blieben die Raten der schweren

Infektionen niedrig (< 1 %). In beiden

Studien zusammen traten über den

gesamten Beobachtungszeitraum insge-

samt 15 Fälle von Malignomen auf, dar-

unter elf Fälle kutaner Malignome. Eine

integrierte Analyse aller Sicherheitsdaten

der Phase-II- und –III-Studien bei Pso-

riasis, welche der amerikanischen Auf-

sichtsbehörde (FDA) vorgelegt wurde,

stützt sich auf Daten von 2 266 Patien-

ten, von denen 70 % über mindestens

sechs Monate mit Ustekinumab behan-

delt wurden. Bei diesen Patienten zeigten

sich weder eine Assoziationen mit Lym-

phozytopenien noch kumulativ-toxische

Effekte. Die Zahl von Malignomen blieb

niedrig und vergleichbar derjenigen von

mit Placebo-behandelten Patienten bzw.

entsprach der erwarteten Inzidenz bei ge-

sunden Individuen auf Basis epidemiolo-

gischer Daten. Dasselbe gilt für schwere

kardiovaskuläre Ereignisse.

Von der langen Halbwertszeit und dem

in den Injektionsintervallen anhaltenden

klinischen Effekt kann nicht auf die

Dauer sicherheitsrelevanter immunolo-

gischer Effekte geschlossen werden. In-

fekte traten zu Beginn des Injektionsin-

tervalls, wenn vergleichsweise hohe

Spiegel vorliegen, nicht häufiger auf als

bei niedrigen Spiegeln am Ende des In-

jektionsintervalls. Zu Lebendvakzinie-

rungen s. u.

Schwangerschaft/Teratogenität/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für

die Anwendung von Ustekinumab bei

Schwangeren vor. Darüber hinaus ist

nicht bekannt, ob Ustekinumab beim

Menschen in die Muttermilch übertritt.

Gemäß Produktinformation wird emp-

fohlen, dass Frauen im gebärfähigen Al-

ter während und bis zu 15 Wochen nach

der Behandlung mit Ustekinumab zuver-

lässige Verhütungsmethoden anwenden.

Vermeidung/Behandlung von UAW

Zu den wichtigsten zu erwartenden

unerwünschten Arzneimittelwirkungen

zählen Infektionen. Patienten sollten

daher über alle Frühsymptome von In-

fektionen informiert werden.

Obwohl bisher unter Ustekinumab

keine Tuberkulosefälle aufgetreten

sind, sollte vor Therapiebeginn ein Tu-

berkulose-Screening gemäß den aktuel-

len Empfehlungen des Paul-Ehrlich-

Institutes (www.pei.de) erfolgen [235].

Eine aktive Tuberkulose stellt eine

Kontraindikation für Ustekinumab

dar. Bei latenter Tuberkulose ist eine

therapiebegleitende Prävention erfor-

derlich.

Vor einer Lebendvakzinierung muss die

Ustekinumab-Therapie für mindestens

15 Wochen unterbrochen werden und

kann frühestens zwei Wochen nach Vak-

zinierung wieder aufgenommen werden.

Zurzeit sind gemäß Fachinformation

keine Untersuchungen von Laborwerten

während der Therapie mit Ustekinumab

vorgeschrieben. Es wird jedoch empfohlen,

Ustekinumab S73

Blutbild und Differenzialblutbild, GOT,

GPT, ␥GT in Woche vier sowie ansch-

ließend alle acht bis zwölf Wochen zu

erheben (Tabelle 52).

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Wichtige relative Gegenanzeigen:

• Malignome (außer: Basaliom) und

lymphoproliferative Erkrankungen,

auch anamnestisch

• Lebendimpfungen

Arzneimittelinteraktionen

Für Ustekinumab als monoklonaler An-

tikörper sind chemische Interaktionen

oder Interaktionen über das Cytochrom

P450-System nicht zu erwarten.

Anwendungshinweise

Maßnahmen vor der Behandlung

• Ausschluss einer akuten Infektion

• sicherer Ausschluss einer Tuberku-

lose entsprechend aktueller Empfeh-

lung des Paul-Ehrlich-Instituts

[235], siehe Anlage 2

• Bei entsprechenden anamnesti-

schen, klinischen oder laborchemi-

schen Hinweisen sollte eine HIV-In-

fektion bzw. eine Virushepatitis

ausgeschlossen werden.

• sichere Antikonzeption bzw. Schwan-

gerschaftsausschluss bei Frauen im

gebärfähigen Alter

• Patienten sollten darauf aufmerksam

gemacht werden, dass Infektionen

schwerer und atypisch verlaufen

können und sich ggf. frühzeitig

beim Arzt vorzustellen.

Absolute Gegenanzeigen:

• vorbestehende Tuberkulose oder

andere schwere Infektionen

• Schwangerschaft und Stillzeit

Überdosierung/Maßnahmen bei

Überdosierung

In klinischen Studien in anderen Indi-

kationen wurden zum Teil in den ersten

zwölf Wochen 10fach höhere Dosen

Ustekinumab verabreicht als in den

Studien bei Psoriasis. Bei einer Nachbe-

obachtung bis 37 Wochen war das

Sicherheitsprofil dem in den Psoriasis-

Studien beobachteten vergleichbar. Ein

Antidot für Ustekinumab ist nicht

bekannt.

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Die Behandlung mit Ustekinumab erfor-

dert nur einen sehr geringen Aufwand.

Obwohl eine Selbstinjektion prinzipiell

möglich ist, sollte Ustekinumab auf-

grund der hohen Kosten pro Injektion

durch den behandelnden Hautarzt appli-

ziert werden. Die langen Injektionsinter-

valle machen die Ustekinumab-Therapie

besonders praktikabel. Das Medikament

soll kühl (2–8° C) gelagert werden, was

die Praktikabilität bei Reisen u. ä. ein-

schränkt.

Kosten

Die Medikamentenkosten pro Tag bei

Injektion von 45 mg oder 90 mg Usteki-

numab über zwölf Monate betragen

69,27 , die entsprechenden Jahresthe-

Maßnahmen während der Behandlung

• Überwachung bezüglich Infektio-

nen, die Therapie sollte auch in ent-

sprechenden Verdachtsfällen zumin-

dest vorübergehend unterbrochen

werden

• Therapiepause bei Eintreten einer

Schwangerschaft

• Durchführung der Therapie durch

medizinisch geschultes Personal

Maßnahmen nach der Behandlung

• keine

rapiekosten 25 283,08 . Die realen

Medikamentenkosten innerhalb der In-

duktionstherapie über zwölf Wochen

(zwei Injektionen) beziffern sich auf

9 947,44 , die anteiligen Kosten betra-

gen 7 460,58 .

Besonderheiten

Bei der Therapie mit Ustekinumab

kommt es bei etwa 5 % der Patienten zur

Bildung von Antikörpern gegen den

Wirkstoff (PHOENIX 1). Beobachtun-

gen i. R. der PHOENIX-2-Studie

zeigen, dass bei Patienten mit einem

schlechten therapeutischen Ansprechen

häufiger neutralisierende Antikörper

auftreten.

Therapieempfehlung

Ustekinumab wird zur Indukti-

onstherapie bei erwachsenen Pa-

tienten mit mittelschwerer bis

schwerer Psoriasis vulgaris emp-

fohlen, vor allem wenn andere

Therapieformen keinen ausrei-

chenden Therapieerfolg gezeigt

haben, unverträglich oder kon-

traindiziert sind.



Zusammenfassende Beurteilung

Von drei bewerteten Studien erfüllten

drei die Einschlusskriterien der Leitli-

nie. Alle Studien haben ein Evidenzg-

rad A2, hieraus ergibt sich ein Evidenz-

niveau 1.

Unter Therapie mit Ustekinumab in

einer Dosierung von 45 mg subkutan

in den Wochen null und vier hatten

67 % der Patienten eine mindestens

75%ige Verbesserung des PASI nach

zwölf Wochen (EN 1).

Ustekinumab ist in der Induktionsthe-

rapie ein sehr wirksames Medikament

zur Behandlung der Psoriasis vulgaris.

Die maximale Wirksamkeit von Uste-

kinumab wird bei einigen Patienten

erst nach sechs Monaten erreicht.

Ustekinumab ist zur Langzeittherapie

geeignet.

Bisher liegen Erfahrungen bei einigen

tausend Patienten vor. Aus diesen Daten

ergibt sich bisher kein eindeutiger An-

halt für ein erhöhtes Infektionsrisiko.

Zur Beurteilung der Langzeitsicherheit

ist die Nachbeobachtung größerer Pati-

entenkollektive erforderlich.

Die Therapie ist für Arzt und Patient

gut praktikabel.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Tabelle 52: Ustekinumab Therapiemonitoring.

Zeitraum in Monaten →

Diagnostik ↓vor 1 2 3

Differenzialblutbild X vor jeder Injektion

ASAT, ALAT, ␥GT X vor jeder Injektion

Schwangerschaftstest (Urin) X

Bei Verdacht auf Infektionen siehe Maßnahmen vor Therapiebeginn

S74 Klimatherapie

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

8 Sonstige Therapien

8.1 Klimatherapie

Wolf-Henning Boehncke, Martin Schlaeger,

Tobias Weberschock

Einleitung

Klimatherapie (Tabelle 53) umfasst die

Gesamtheit aller meteorologischen Ein-

flüsse auf die Haut. Bei Klimatherapien

handelt es sich im Zusammenhang mit

der Behandlung der Psoriasis vulgaris in

erster Linie um längere Aufenthalte in

sonnenreichen Regionen. So unterhalten

z. B. mehrere skandinavische Länder the-

rapeutische Einrichtungen auf den kana-

rischen Inseln. Auch eine Balneotherapie

in natürlichen Gewässern kann als Be-

standteil einer Klimatherapie verstanden

werden (z. B. Klimatherapie am Toten

Meer).

Die Balneotherapie in Form von Anwen-

dungen mineralhaltiger Wässer hat in

Europa eine mehrhundertjährige Tradi-

tion. Unter „natürlicher Balneotherapie“

wird das Baden des Patienten in mineral-

wasserhaltigen natürlichen Gewässern

verstanden. Zu ihrer Klassifikationen

werden u. a. deren chemische Zusam-

mensetzung, physikalische Eigenschaf-

ten oder Wirkmechanismen verwendet

[395].

Auch eine UV-Licht-Exposition durch ein

Sonnenbad in klimatisch günstigen Regio-

nen ist Bestandteil einer Klimatherapie.

Häufig werden Balneo- und Klimathera-

pie zur Behandlung der Psoriasis vulgaris

kombiniert eingesetzt (Tabelle 53).

Diese Maßnahmen können wie zuvor

beschrieben beispielsweise am Toten

Meer, an der Nord- oder Ostsee und im

Hochgebirge durchgeführt werden.

In Abgrenzung zu den genannten Moda-

litäten einer Balneo- oder Heliotherapie

unter Einsatz natürlicher Ressourcen

(= Klimatherapie) besteht die „künstli-

che“ Balneo-Phototherapie in der Kombi-

nation eines bzgl. seiner Zusammenset-

zung definierten Bades (z. B. niedrig oder

hoch dosierte Sole) mit nachfolgender

Phototherapie mittels einer künstlichen

UV-Licht-Quelle. Interventionen, die den

Einsatz künstlicher UV-Strahler und/oder

künstlich angelegter Balneotherapien vor-

sehen, werden im Kapitel Balneo- und

Phototherapie bewertet. Dieses Kapitel

befasst sich mit dem Einsatz natürlicher

Balneo- und Heliotherapie.

Wirkmechanismus

Klimatherapien allein oder die Kombi-

nation mit Balneotherapien beruhen im

Wesentlichen auf den bekannten Effek-

ten des ultravioletten Lichtes (s. Kapitel

Phototherapie). Die Wirkungsweise von

Balneotherapien ist weitgehend unbe-

kannt. Es werden chemische, thermische

und mechanische Effekte diskutiert, wel-

che u. a. Auswirkungen auf das Immun-

system haben könnten.

Dosis und Dosierungsschema

Standardschemata für Klimatherapien

lassen sich nicht angeben, da die ver-

schiedenen Modalitäten diesbezüglich

deutlich divergieren. Prinzipiell erfolgen

jedoch hochfrequente, häufig tägliche

Anwendungen.

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllen zwei Studien [396,

397] mit dem Evidenzgrad C mit insge-

samt 149 Patienten die Einschlusskrite-

rien der Leitlinie. Hieraus ergibt sich ein

Evidenzniveau von 3.

Eine prospektive Fallserie von Cohen et al.

zeigte, dass die Klimatherapie am Toten

Meer, bestehend aus zwei Starksolebädern

pro Tag in Kombination mit einem Son-

nenbad, nach im Mittel etwa zwei Wochen

Behandlung bei etwa 55 % der Patienten zu

einer PASI-75-Reduktion führte und bei

87 % zu einer PASI-50-Reduktion [396].

Die Studie von Harari et al. zeigt, dass

der therapeutische Effekt durch längeren

Aufenthalt am Toten Meer noch gestei-

gert werden könnte. So hatten nach vier

Wochen alle Patienten eine PASI-Reduk-

tion um 50 %, 76 % hatten eine PASI-

75-Reduktion und 63 % beendeten die

Studie mit einer PASI-Reduktion um

100 % [397].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Bei allen Therapieansätzen unter Verwen-

dung von UV-Licht können auch UV-be-

dingte unerwünschte Wirkungen auftre-

ten. Gerade bzgl. der Langzeitsicherheit

müssen die unerwünschten Wirkungen

der Phototherapie berücksichtigt werden

(vgl. Kapitel Phototherapie).

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Klare Aussagen zu absoluten und relativen

Gegenanzeigen lassen sich für Therapie-

konzepte mit phototherapeutischen Kom-

ponenten machen. Diese entsprechen den

im Kapitel Phototherapie genannten.

* vgl. [180]

Im Hinblick auf Klimatherapien werden

einige Risikofaktoren kontrovers diskutiert.

So ist beispielsweise hohes Lebensalter

Absolute Gegenanzeigen*

• Gendefekte mit einer erhöhten

Lichtempfindlichkeit oder einem er-

höhten Hautkrebsrisiko

Tabelle 53: Tabellarische Zusammenfassung Klimatherapie.

Klimatherapie

Erstzulassung in Deutschland klinische Erfahrung mit Klimatherapien

seit über 200 Jahren

empfohlene Kontrollparameter regelmäßige Inspektionen des

Integumentes

empfohlene Initialdosis Therapieschemata variieren je nach be-

handelnder Institution/Behandlungsort

empfohlene Erhaltungsdosis Therapieschemata variieren je nach be-

handelnder Institution/Behandlungsort

klinischer Wirkungseintritt

zu erwarten sehr variabel

Ansprechrate sehr variabel (EN 3)

wesentliche Gegenanzeigen abhängig von der gewählten Modalität

wichtige UAW abhängig von der gewählten Modalität

wichtige Arzneimittelinteraktionen entfällt

sonstiges –

Klimatherapie/Psychosoziale Therapie S75

oder Hypertension nicht unbedingt als

Gegenanzeige zu werten [398].

Arzneimittelinteraktionen

Phototoxisch oder photoallergisch wirk-

same Medikamente können im Rahmen

der Durchführung von Klimatherapien

die Entstehung einer Dermatitis solaris

provozieren. Es sollte daher vor Einleitung

einer Phototherapie eruiert werden, ob

entsprechende Medikamente angewandt

werden und ob ggf. ein Absetzen derselben

möglich ist (vgl. Kapitel Phototherapie).

Anwendungshinweise

Klimatherapien werden i. d. R. in spezia-

lisierten Therapiezentren mit entspre-

chend geschultem Personal durchgeführt

und gestalten sich daher weitestgehend

unproblematisch.

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Klimatherapien sind besonders in Kom-

bination mit einer Balneotherapie an be-

stimmte geographische Regionen sowie

dort befindliche spezialisierte Einrich-

tungen gebunden. Im Gegensatz zu eini-

gen anderen europäischen Ländern wer-

den in Deutschland entsprechende

Therapien nur in kleinerem Umfang

durchgeführt (z. B. Nord- und Ostsee).

Patienten äußern sich häufig positiv über

diese Therapieformen. Nicht selten wird

eine ausgeprägte Verminderung der psy-

chischen Krankheitsbelastung während

entsprechender Therapieaufenthalte ge-

nannt, weil der stigmatisierende Effekt

sichtbarer Symptome im Kreis anderer

Erkrankter wegfällt.

Zusammenfassende Beurteilung

Von 39 bewerteten Studien erfüllen

zwei die Einschlusskriterien der Leitli-

nie (EG C). Hieraus ergibt sich ein

Evidenzniveau 3.

Während einer zwei- bzw. vierwöchi-

gen Therapie am Toten Meer wurde

ein PASI-75-Ansprechen zwischen

55 % (zwei Wochen) und 76 % (vier

Wochen) gemessen (EN 3).

Im Fall einer kombinierten Strategie un-

ter Verwendung natürlicher photothera-

peutischer Prinzipien werden Wirksam-

keit und Sicherheit im Wesentlichen

durch ebendiese determiniert.

Klimatherapien sind definitionsgemäß

an bestimmte geographische Regionen

sowie dort befindliche spezialisierte

Einrichtungen gebunden.

8.2 Psychosoziale Therapie

Gerhard Schmid-Ott, Michael Sebastian

(aufbauend auf Gerhard Schmid-Ott,

Markus Friedrich, Michael Sebastian)

Einleitung

Eine psychosoziale Behandlung der so-

matischen Symptome der Psoriasis vul-

garis kann immer nur in Form einer Er-

gänzung einer topischen oder

systemischen Therapie erfolgen. Es ist

nicht davon auszugehen, dass alle Patien-

tinnen und Patienten durch Stress

gleichermaßen eine Verschlechterung

ihrer Psoriasis vulgaris erfahren und

insofern von einer additiven psychoso-

zialen Behandlung in Bezug auf eine

Besserung der Hautsymptomatik profi-

tieren. Die klinische Erfahrung weist

darauf hin, dass dies eher bei denjenigen

mit einer chronisch-rezidivierenden als

mit einer chronisch-stationären Form

der Fall ist [399].

Bisher wurde jedoch noch nicht systema-

tisch untersucht, inwieweit eine ergän-

zende psychosoziale Therapie der Psoria-

sis vulgaris die Lebensqualität der

Erkrankten verbessert.

Insofern ist von zukünftigen Studien zu

fordern, dass sie zumindest die prädik-

tive Bedeutung der subjektiven Stressre-

aktivität bestimmen [400].

Beeinträchtigung der Lebensqualität

durch Psoriasis vulgaris

In der US-amerikanischen Studie von

Rapp et al. war der Einfluss der Psoriasis

vulgaris auf die Lebensqualität der Er-

krankten ebenso ausgeprägt wie der von

anderen chronischen und zum Teil le-

bensbedrohlichen Krankheiten (z. B.

Krebserkrankungen, Herzinfarkte und

chronische Lungenerkrankungen) [3].

Lediglich Patienten mit einer dekom-

pensierten Herzinsuffizienz hatten eine

deutlich stärkere Beeinträchtigung der

körperlichen Gesundheit. Eine wesent-

Therapieempfehlung

Die Integration von Klimathera-

pien z.B. am Toten Meer in das

Behandlungskonzept von Patien-

ten mit über Jahre bestehender

therapiebedürftiger Psoriasis vul-

garis kann empfohlen werden.

Im Rahmen der Akutbehandlung

bzw. Kurzzeittherapie können diese

Ansätze nicht empfohlen werden.





lich stärkere Einschränkung der seeli-

schen Gesundheit wurde nur bei Patien-

ten mit Depressionen gefunden [3].

Mehrere Übersichtsarbeiten thematisie-

ren die Lebensqualität von Psoriasispati-

entinnen und -patienten [401, 402]. Es

ist zu fordern, dass die Lebensqualität in

allen Psoriasis-Therapiestudien als Ziel-

kriterium neben somatischen und gege-

benenfalls ökonomischen Parametern

berücksichtigt wird [401].

In einer Befragung des Deutschen

Psoriasis Bundes e. V. war die generelle

Belastung im Alltag durch die Erkran-

kung bei etwa 27 % der insgesamt 3 753

Befragten „geringgradig“, bei etwa 45 %

„problematisch“ und bei etwa 25 %

„stark“ [2]. Der „Psoriasis Disability

Index“ (PDI) [403] misst die mit der

Psoriasis vulgaris assoziierten psychoso-

zialen, aber auch körperlichen Ein-

schränkungen; diese sind stark mit der

Minderung der Lebensqualität assoziiert.

Bei etwa 50 % der Teilnehmer der Studie

lag in Bezug auf die Fläche der erkrank-

ten Haut eine „leichte“ Psoriasis vulgaris

vor (definiert als < 3 % der Körperober-

fläche). Hier betrug der PDI im Durch-

schnitt 9 (Rangfolge des PDI, der aus ei-

ner Skala besteht, geht von 0–45 =

maximale Beeinträchtigung), bei etwa

35 % lag eine „mittelschwere“ Psoriasis

vulgaris vor (3–10 % der Körperober-

fläche) mit einem durchschnittlichen

PDI von 14 und bei etwa 15 % der Be-

fragten eine „schwere“ Psoriasis vulgaris

(> 10 % der Körperoberfläche) und ei-

nem durchschnittlichen PDI von 19.

Schulungsprogramme für Patienten

mit Psoriasis vulgaris

Patientenschulungen stellen vor dem

Hintergrund der beschriebenen deutli-

chen psychosozialen Belastung eines er-

heblichen Anteils der Psoriasispatientin-

nen und -patienten eine wesentliche und

ökonomische Form einer additiven psy-

chosozialen Behandlung der Psoriasis

vulgaris dar. Für Patienten mit Psoriasis

vulgaris wurden unter Federführung

der Arbeitsgemeinschaft Dermatologi-

sche Prävention (ADP) Schulungskon-

zepte durch eine interdisziplinäre und

interprofessionelle Konsensuskonferenz

„Schulung von Patienten mit chronisch

entzündlichen Dermatosen“ erarbeitet

(Tabelle 54).

Übergeordnetes Ziel einer Schulung

ist es, die Teilnehmer in die Lage zu

versetzen, Inhalte und Hintergründe

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S76 Psychosoziale Therapie

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

wissenschaftlich gesicherter Erkenntnisse

und Therapien der Psoriasis vulgaris zu

verstehen, zu werten und für sich nutzen

zu können.

Ziele einer Patientenschulung, modifi-

ziert nach Schmid-Ott et al. [404]:

• Steigerung der Therapiemotivation

• Stärkung der Selbstwirksamkeit

• adäquate Krankheitsbewältigung

• Betonung der Ressourcen des Patien-

ten

• Steigerung der Kompetenzen des Pati-

enten im Umgang mit der Erkrankung

• Förderung der Eigenverantwortung

des Patienten

• Verhinderung eines progredienten

Krankheitsverlaufs

• Vermeidung von Spätfolgen und Re-

duktion psychosozialer Folgekosten

• Unterstützung der akutmedizinischen

Versorgung

• effizientere Nutzung der Ressourcen

des Gesundheitssystems

Die Durchführung kann zum einen am-

bulant und wohnortnah, z. B. in der

Praxis eines niedergelassenen Hautarz-

tes, in einer Tagesklinik oder im Rah-

men einer ambulanten Rehabilitation

erfolgen.

Die Indikationsstellung zu einer Patien-

tenschulung sollte durch den behandeln-

den Dermatologen in Niederlassung

oder Klinik bei einer gesicherten Dia-

gnose der Psoriasis vulgaris und einem

Mindestbestehen der Hauterkrankung

von sechs Monaten erfolgen. Den Pati-

enten sollte eine regelmäßige Teilnahme

möglich sein, dabei ist eine Schulung bei

chronischem bzw. chronisch-rezidivie-

rendem Verlauf auch in einer sympto-

marmen bzw. erscheinungsfreien Krank-

heitsphase sinnvoll.

Für die Inhalte der dermatologischen

Schulung ist von großer Bedeutung, dass

nicht nur theoretisches Wissen, sondern

„Handlungswissen” vermittelt wird. Be-

troffene sollen Erkenntnisse gewinnen,

die für ihr Verhalten bedeutungsvoll sind,

z. B.: Wie lange kann ich meine Haut-

symptome selbst behandeln, wann muss

ich einen Arzt aufsuchen? Zusätzlich erle-

ben Menschen mit Psoriasis vulgaris einen

offeneren Austausch untereinander häufig

als sehr entlastend, da ein solcher Aus-

tausch meist mit „normalen” bzw. gesun-

den Menschen nur schwer möglich ist.

Im Verhaltens- und Kommunikati-

onstraining (psychologischer Teil der

Patientenschulung) geht es z. B. um das

Erkennen von problematischer und

günstiger Krankheitsverarbeitung bzw. -

bewältigung, um den Umgang mit Ängsten,

„Stress“, Scham- und Schuldgefühlen

Tabelle 54: Psoriasisschulung nach den Kriterien der ADP.

Stundeneinheit Themen

Vorbereitung 1 h Dermatologie Erstgespräch (einzeln), Anamnese, klinische Untersuchung

1. Tag

1 h Dermatologie

(optional: Rheumatologe)

Psoriasis/-arthritis

Definition, Klinik, Ätiologie

Pathogenese/Pathophysiologie im Vergleich zur Physiologie

1 h Psychologie

Einführung in die Psychosomatik – körperliches und seelisches Erleben

Krankheitsverarbeitung, Wechselwirkungen zwischen Psyche und Haut.

Was ist Stress, wie entsteht er?

Individuelle Belastungen, Eu- und Distress, Einführung in die systematische

Entspannung (z. B. Progressive Muskelrelaxation/Autogenes Training)

2. Tag 2 h Dermatologie Psoriasis vulgaris

Provokationsfaktoren, assoziierte Erkrankungen, Hautpflege, Lokaltherapie

3. Tag

1 h Dermatologie

Psoriasis vulgaris

systemische und UV-Therapie, Klimatherapie, ambulante, teilstationäre u.

stationäre Rehabilitation

1 h Psychologie

systematische Entspannung, Selbstsicherheit

Rollenspiel I: „Begegnung mit Bekannten und Familienangehörigen“,

beispielsweise Urlaubsplanung, soziales „Randerleben“

Rollenspiel II: „Wie erkläre ich Psoriasis vulgaris anderen?“ und „Begegnung

mit einem Fremden“, z. B. „neuer Kunde in dem Geschäft, in dem man

arbeitet“

4. Tag

1 h Ökotrophologie

Diäten/Ernährungsempfehlungen bei Psoriasis vulgaris, vollwertige Ernährung,

Ernährungsempfehlungen bei Begleiterkrankungen, die Bedeutung von

Alkohol, Genussmitteln, Gewürzen u. a. als individuelle Reizfaktoren

1 h Psychologie

systematische Entspannung

Rollenspiel III: „Umgang mit Wut, Angst, Scham, Verzweiflung und ande-

ren negativen Gefühlen“

5. Tag 1 h Dermatologie Sozialrechtliche Aspekte, wissenschaftlich nicht gesicherte Therapieverfah-

ren, Selbsthilfe, Überprüfung des Lernerfolges

1 h Psychologie systematische Entspannung, Arzt-Patienten-Verhältnis, Selbsthilfe

Psychosoziale Therapie S77

sowie dem Gefühl, ausgegrenzt zu

werden (Stigmatisierung). Hierbei wird

nicht „nur“ über eine bestimmte Situa-

tion gesprochen, sondern sie wird in

Rollenspielen „nachgespielt“. Zusätzlich

erhalten die Schulungsteilnehmer eine

Einführung in systematische Entspan-

nungsverfahren, die ein bewährtes Ver-

fahren zur Stressverringerung darstellen.

Über dieses Wissen hinaus kann die Ent-

spannungstechnik der Progressiven Mus-

kelrelaxation nach Jacobson im Rahmen

der Schulung praktisch eingeübt werden.

Die bisherigen klinischen Erfahrungen

mit Schulungen von Patienten mit chro-

nischen Hauterkrankungen zeigten, dass

die meisten der Teilnehmerinnen und

Teilnehmer sie als nützlich einschätzten.

Vor allem die Möglichkeit, ohne Zeit-

druck offen alle Fragen stellen zu kön-

nen, wurde positiv bewertet. Auch wenn

die Psoriasis vulgaris durch eine entspre-

chende Schulung nicht „geheilt” werden

kann, ist es wahrscheinlich, dass der Um-

gang damit erleichtert wird, teilweise

bessert sich sogar der Hautzustand bzw.

der Abstand zwischen den einzelnen

Schüben wird verlängert.

Wirkmechanismus

Untersuchungen über Wirkmechanismen

einer psychosozialen Behandlung stehen

bisher noch aus. Der signifikante stressin-

duzierte Anstieg von zytolytischen

CD8+/CD16-/CD11b+-T-Lymphozyten

und ihr signifikanter Abfall eine Stunde

nach Stress im Blut bei Psoriasispatien-

tinnen und -patienten, nicht jedoch bei

gesunden Kontrollpersonen [405], stellt

einen möglichen, pathophysiologisch

relevanten Mechanismus der Wirkung

von mentalem Stress dar, der wiederum

durch eine psychosoziale Behandlung

reduziert werden könnte; empirische

Belege dafür fehlen jedoch bis jetzt.

Dosierung und Dosierungsschema

Eine entsprechende psychosoziale

Behandlung sollte 1 x/Wo stattfinden,

entweder in einer Gruppensitzung bei

Meditation oder Psoriasis-Symptom-

Management [216, 406] oder einem

Einzelgespräch bei spezifischer Hypnose

[407] und sie sollte je nach Therapie-

form sechs [406] bzw. 20 [216] bis maxi-

mal 13 Wochen [407] dauern. Sie sollte

durch einen Arzt für psychosomatische

Medizin und Psychotherapie bzw. für

Psychiatrie und Psychotherapie, einen

psychologischen Psychotherapeuten oder

einen Arzt mit dem Zusatztitel Psycho-

therapie durchgeführt werden.

Wirksamkeit

Insgesamt erfüllen drei Studien die Ein-

schlusskriterien der Leitlinie, davon wur-

den zwei mit dem Evidenzgrad B [216,

407] und eine mit dem Evidenzgrad C

[406] bewertet. Hieraus ergibt sich ein

Evidenzniveau 4.

Die Therapieverfahren der eingeschlosse-

nen drei Studien umfassen jeweils eine

Studie mit Meditation [216], eine mit

Hypnose und Verwendung spezifischer

Suggestionen [407] sowie eine mit (ver-

haltenstherapeutischem) Psoriasis-Sym-

ptom-Management [406].

Einen deutlichen positiven Effekt von

Meditation in Kombination mit Photo-

therapie konnten Kabat-Zinn et al.

(EG B) zeigen [216]. Bei 37 untersuch-

ten Patienten konnte die notwendige

Behandlungsdauer bis zum Erreichen

eines vollständigen Abheilens der Haut-

läsionen bei 50 % der Patienten unter

UV-B-Therapie bei zusätzlichen Medita-

tionsübungen von 121 auf 84 Tage und

bei PUVA-Therapie von 112 auf 78 Tage

bei jeweils 3 x/Wo erfolgender Photothe-

rapie reduziert werden.

Die Studie von Tausk et al. (EG B)

enthält einen erheblichen Bias, weil von

ursprünglich 691 angesprochenen Pso-

riasispatientinnen und -patienten nur elf

an der Studie teilnahmen [407], bei

Fortune et al. (EG C) waren es 93 von

209 [406]. Die Dropoutrate lag bei 14

von 37, d. h. ca. 38 % [216], zwei von

elf, d. h. ca. 18 % [407] bzw. 35 von 93,

d. h. ca. 27 % [406]. Eine Aussage über

den Wirkbeginn der zusätzlichen

psychosozialen Behandlung kann nicht

gemacht werden. Untersucht wurde viel-

mehr, inwieweit sie die Wirkung einer

topischen oder systemischen dermatolo-

gischen Therapie verbessern kann.

Katamnestische Untersuchungen über

einen Einjahreszeitraum (Fortune et al.,

EG C, führte lediglich eine halbjährige

Katamnese durch [406]) stehen genauso

aus wie Studien dazu, inwieweit eine län-

ger dauernde psychosoziale Behandlung

bei Patientinnen und Patienten mit einer

chronisch-rezidivierenden Psoriasis vul-

garis den Zeitraum zwischen den Exazer-

bationen verlängern kann, was die klini-

sche Erfahrung nahe legt.

Es ist festzuhalten, dass die Wirkungen

einer psychosozialen Behandlung in

Form eines Psoriasis-Symptom-

Managements [406] bzw. einer Patien-

tenschulung (s. u.) differenziert werden

können in direkte Effekte auf die Haut-

symptomatik, z. B. durch ein verbesser-

tes Stressmanagement und in indirekte

Effekte auf die Entwicklung der Psoriasis

vulgaris, z. B. durch eine verbesserte Ad-

härenz/Compliance und einen rationale-

ren Umgang mit dermatologischen Stan-

dardtherapien mit mehr Übernahme von

Selbstverantwortung, z. B. in Form einer

schnelleren Inanspruchnahme eines Der-

matologen bei einer Exazerbation und

ggf. einer adäquateren Intervalltherapie.

Das Ziel aller psychosozialen Behand-

lungen von Patientinnen und Patienten

mit allen Formen einer Psoriasis vulgaris

ist die Verbesserung der Lebensqualität

der Erkrankten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/

Sicherheit

Prinzipiell ist eine Verschlechterung

sowohl der somatischen Symptome wie

der psychischen Situation durch eine

begleitende psychosoziale Behandlung

denkbar. Allerdings ist eine kausale

Zuordnung aufgrund bisher nicht be-

kannter Interaktionen von Behandlung,

Hautzustand und der additiven psycho-

logischen Therapie nicht möglich.

Vermeidung/Behandlung von UAW

Zur Erkennung von unerwünschten psy-

chischen Wirkungen einer psychosozia-

len Behandlung sollte eine regelmäßige

Erfassung wesentlicher psychischer Sym-

ptome (vor Therapiebeginn und dann

alle vier Wochen) erfolgen, z. B. mit der

Anxiety aus Hospital Anxiety and De-

pression Scale (HADS) [408], der spezi-

ell für Patientinnen und Patienten mit

somatischen Störungen konzipiert

wurde, international eingesetzt wird und

von der eine validierte deutsche Version

vorliegt. Für den Fall, dass damit eine

deutliche Erhöhung der Ängstlichkeit

bzw. Depressivität diagnostiziert wird,

muss entweder eine psychotherapeuti-

sche bzw. eine psychopharmakologische

Krisenintervention erfolgen, für die ein

Arzt für psychotherapeutische Medizin

bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie

hinzugezogen werden muss, und ggf.

eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch

der psychosozialen Behandlung erfolgen.

In diesem Zusammenhang muss jedoch

hervorgehoben werden, dass gegenüber

einer topischen oder systemischen der-

matologischen Therapie der Vorteil einer

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S78 Psychosoziale Therapie

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

additiven psychosozialen Behandlung

darin besteht, dass keine somatischen

unerwünschten Arzneimittelwirkungen

auftreten.

Wesentliche Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Wichtige relative Gegenanzeigen

• andere komorbide psychische Störun-

gen, die unabhängig von der Psoriasis

vulgaris diagnostiziert wurden, wie

Angst- oder depressive Störungen

• aktueller Substanzmissbrauch

Arzneimittelinteraktionen

Entfällt.

Anwendungshinweise

• Psychosoziale Anamnese, Testpsycho-

logische Untersuchungen (siehe oben)

Spezielle Aspekte beim Therapieabbruch

Hier sollte eine Exazerbation psychischer

Symptome, z. B. der Ängstlichkeit bzw.

Depressivität inkl. Suizidalität explizit

thematisiert und ggf. ein Arzt für psy-

chosomatische Medizin und Psychothe-

rapie bzw. für Psychiatrie und Psychothe-

rapie konsiliarisch hinzugezogen werden.

Praktikabilität (Arzt/Patient)

Die Praktikabilität einer zusätzlichen

psychosozialen Behandlung für den Der-

matologen ist häufig eingeschränkt. Der

Dermatologe kann jedoch ggf. nach Aus-

lösern für die Erkrankung fragen und

eventuelle psychosoziale Trigger identifi-

zieren. Wenn die Patienten unter

Juckreiz leiden oder sich in ihrer Sexua-

lität beeinträchtigt fühlen, kann dies zu

Depressivität und sozialem Rückzug

führen. Diese Themen werden meist erst

auf aktive Ansprache des Arztes berich-

tet. Es ist dann Aufgabe des Dermatolo-

gen, zu versuchen, den Patienten

vorsichtig für eine umfassendere bio-psy-

cho-soziale Sichtweise zu sensibilisieren

und ihn ggf. auf entsprechende

Therapieoptionen (Schulung, Selbsthil-

fegruppe, Psychotherapie, Entspan-

nungsverfahren, psychosomatische

Grundversorgung, z. B. durch den Haus-

arzt, etc.) hinzuweisen. Eine additive

Absolute Gegenanzeigen

• akute Suizidalität

• akute Psychose

• mangelhafte Sprachkenntnisse

psychosoziale Behandlung sollte interdis-

ziplinär durch einen Arzt für psychoso-

matische Medizin und Psychotherapie

bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie,

einen psychologischen Psychotherapeu-

ten oder einen Arzt mit dem Zusatztitel

Psychotherapie durchgeführt werden.

Die Praktikabilität einer Schulung für

den Patienten ist durch den erheblichen

Zeitaufwand (1 x/Wo ca. zwei Stunden)

begrenzt. Außerdem haben viele Er-

krankte Angst vor einer Doppelstigmati-

sierung, d. h. einer psychosozialen Dis-

kriminierung nicht nur wegen ihrer

Hautsymptome, sondern auch wegen ei-

ner Psychotherapie, welche häufig mit

den Attributen verrückt, gefährlich oder

unheilbar verbunden wird. Die von der

ADP, dem DDG bzw. dem BVDD initi-

ierte interdisziplinäre Patientenschulung,

welche über fünf Doppelstunden 1 x/Wo

oder auch an zwei Wochenenden ambu-

lant in Gruppenform durchgeführt wird,

ist demgegenüber weniger stigmatisie-

rend; so vermutlich auch das Psoriasis-

Symptom-Management [406].

Kosten

Schulungsmaßnahmen

Als Grundlage der Kostenkalkulation

kann das „Modellvorhaben zur besse-

ren Vorsorge und Versorgung von Kin-

dern und Jugendlichen mit atopischem

Ekzem (Neurodermitis) – ein nationa-

les, prospektives Multizenterprojekt zur

Entwicklung und Erprobung eines

standardisierten Patientenschulungs-

programms“ dienen. Hier kostet eine

Schulung über sechs Doppelstunden

400 /Patient. Bei einem vergleichba-

ren Schulungsprogramm für Patienten

mit Psoriasis vulgaris über fünf Dop-

pelstunden entstünden somit Kosten

von 335 /Patient.

Hypnosetherapie

Die Kosten für eine Therapiestunde im

Einzelsetting betragen ca. 60 /h. Dies

ergibt für eine spezifische Hypnosethera-

pie über 26 Wochen im Einzelsetting

Kosten in Höhe von 1 560 .

Besonderheiten

Keine.

Kombinationstherapie

Eine psychosoziale Therapie stellt

grundsätzlich nur eine Ergänzung zu

anderen Formen der Psoriasis Therapie

dar.

Therapieempfehlung

Bei jedem Psoriasispatienten soll-

ten die möglichen Auswirkungen

der Erkrankung auf den sozialen,

emotionalen und psychischen

Bereich berücksichtigt werden.

Der Hinweis auf Selbsthilfe-

gruppen ist empfehlenswert.

Auf die Möglichkeit der Teil-

nahme an einem strukturierten

Schulungsprogramm nach den

Empfehlungen der Arbeitsge-

meinschaft dermatologischer

Prävention der DDG sollte hin-

gewiesen werden.

Bei sehr starkem Leidensdruck

sowie wiederholter deutlicher

Exazerbation der Psoriasis vul-

garis unter Stress kann eine Vor-

stellung bei einem Arzt für psy-

chosomatische Medizin und

Psychotherapie bzw. für Psy-

chiatrie und Psychotherapie, bei

einem psychologischen Psycho-

therapeuten oder Arzt mit dem

Zusatztitel Psychotherapie erfol-

gen, falls der Patient dieses

wünscht.



Zusammenfassende Beurteilung

Von neun bewerteten Studien erfüllen

drei die Einschlusskriterien der Leitli-

nie. Daraus ergibt sich ein Evidenzni-

veau 4.

Diese Studien über eine additive, psy-

chosoziale Behandlung von Psoria-

sispatientinnen und -patienten mit

den Evidenzgraden B bzw. C sowie ei-

ner erheblichen Stichprobenselektion

und einer nicht unerheblichen Dro-

poutrate lassen zurzeit keine endgülti-

gen Schlussfolgerungen in Bezug auf

die Wirksamkeit dieser Therapien zu.

Vorteilhaft sind allerdings die geringen

unerwünschten Wirkungen.

Bei einer psychosozialen Behandlung

als Psoriasis-Symptom-Management

bzw. Patientenschulung können di-

rekte Effekte auf die Hautsymptoma-

tik, z. B. durch ein verbessertes Stres-

smanagement, und indirekte Effekte

auf die Entwicklung der Psoriasis, z. B.

durch eine verbesserte Adhärenz/Com-

pliance, erreicht werden.

Diese beiden Therapieformen sollten

weiter empirisch untersucht werden.

Implementierung und Evaluation/Schnittstellendefinitionen S79

9 Implementierung

und Evaluation

Alexander Nast, Berthold Rzany

Implementierung der Leitlinie

Die Implementierung ist ein maßgebli-

cher Bestandteil des Erfolges einer Leitli-

nie. Die Implementierung wird im Rah-

men der Veranstaltungen von BVDD

und DDG weiter fortgeführt werden.

Die Disseminierung der Leitlinie erfolgt

durch die Publikation der Vollversion so-

wie analog dazu durch die Erstellung ei-

ner Kurzfassung (Kitteltaschenversion),

einer eVersion sowie einer Fassung für

Patienten. Es sollen sowohl lerntheoreti-

sche Ansätze als auch soziale Interaktio-

nen als Medien genutzt werden.

Evaluation der Leitlinie und der

Implementierungsstrategie

Die Veränderungen durch die Veröffent-

lichung einer Therapieleitlinie sind

schwer zu erfassen, da jede Therapieent-

scheidung eine Einzelfallentscheidung

ist. Eine generelle Überprüfung, ob die

optimale Therapie ausgewählt wurde

oder nicht, ist im medizinischen Alltag

nicht praktikabel und zur Bewertung des

Nutzens der Leitlinie auch nicht sinnvoll.

Aufbauend auf den Zielen der Leitlinie

können jedoch verschiedene Parameter be-

trachtet werden, an denen die Kenntnis

und Orientierung an der Leitlinie beobach-

tet werden könnten. Hierzu soll untersucht

werden, ob sich der Einsatz der verschiede-

nen Therapieoptionen entsprechend der

Empfehlungen der Leitlinie verändert.

Aktualisierung

Aufgrund des ständigen Fortschritts des me-

dizinischen Wissens bedürfen Leitlinien ei-

ner kontinuierlichen Aktualisierung. Im Be-

reich der Therapie der Psoriasis vulgaris sind

für die konventionellen Therapieverfahren

in den nächsten Jahren keine bedeutenden

Veränderungen zu erwarten, im Bereich der

Gruppe der Biologics wird dagegen eine Ak-

tualisierung eher notwendig sein.

Die vorliegende Leitlinie hat eine Gül-

tigkeit bis zum 31.12.2014. Unter

Berücksichtigung der bis zu diesem Zeit-

punkt neu erschienen Literatur wird im

Vorfeld eine Aktualisierung vorbereitet.

Über die Notwendigkeit der Neubear-

beitung der einzelnen Kapitel im Rah-

men eines Updates der Literatur ent-

scheidet die erweiterte interdisziplinäre

Expertengruppe. Die Koordination des

Updates erfolgt durch die dEBM Berlin.

ICD-10 Ziffer: L40.0

10 Schnittstellendefinitionen

Martin Schlaeger

10.1 Ambulant – Stationär

Die Psoriasis vulgaris ist Gegenstand

dieser Leitlinie. Für die Behandlung der

Patienten mit Psoriasis vulgaris stehen in

der ambulanten Versorgung eine Viel-

zahl von Therapieverfahren zur Verfü-

gung. Die große Mehrheit der an Psoria-

sis vulgaris erkrankten Patienten kann

ambulant suffizient versorgt werden.

Einschränkend wirken zum Teil weite

Wege bei hochfrequenten Therapien wie

der ambulanten UV-Behandlung. In

Deutschland wurden im Jahre 2000 etwa

eine Million Patienten mit Psoriasis vul-

garis ambulant behandelt. Die ambulan-

ten und stationären Behandlungsfälle

stehen etwa im Verhältnis 50 : 1 [11].

Die Zahl der stationär zu behandelnden

Patienten ist bei gleicher Morbidität ins-

gesamt rückläufig.

Das Ziel der stationären Behandlung

der Psoriasis vulgaris hat sich gewandelt.

Bis vor einem Jahrzehnt wurden eine

weitgehende Erscheinungsfreiheit und

das Erlernen der psoriasisspezifischen

Therapien angestrebt. Die Diagnose-be-

zogenen stationären Vergütungssysteme

zwingen inzwischen zu einem häufig

standardisierten Vorgehen und einer an-

deren Definition des stationären Be-

handlungsziels. Der durchschnittliche

stationäre Aufenthalt der Psoriasis-Er-

krankten von etwa zwei Wochen erlaubt

nur die Induktion einer Rückbildung der

Erkrankung, insbesondere bei ausge-

dehnten therapieresistenten Formen. Bei

den entzündlichen Formen kann ein

Schub oft gestoppt werden. Notwendig

ist daher die anschließende Möglichkeit

der weiteren ambulanten fachärztlichen

Therapie oder Therapie in entsprechen-

den Versorgungseinrichtungen, auch der

Rehabilitation.

Somit bestehen zurzeit folgende Indika-

tionen zur stationären Aufnahme einer

Psoriasiserkrankung:

Mittelschwere bis schwere Psoriasis

vulgaris (Definition Schweregrad: siehe

Einleitung). Die Indikation zur Auf-

nahme ergibt sich hier am ehesten über

das Ausmaß der erkrankten Hautfläche,

die Krankheitsaktivität und die Inten-

sität der Begleitsymptome (Juckreiz und

Schuppung).

Ansonsten ist eine stationäre Aufnahme

immer dann gerechtfertigt, wenn unter

fachärztlicher Behandlung sachgemäß

durchgeführte, ambulante, indizierte

Therapieverfahren nachweislich zu kei-

nem Erfolg geführt haben.

Eine massive Beeinträchtigung der Le-

bensqualität durch die Psoriasis vulgaris,

insbesondere an sichtbaren Stellen, oder

schwere funktionelle Beeinträchtigungen

der Leistungsfähigkeit, z. B. bei Erkran-

kung von Händen und Füßen in

entsprechenden Berufen, indizieren

ebenfalls eine stationäre Therapie oder

gegebenenfalls eine Rehabilitationsmaß-

nahme zu Lasten der Rentenversiche-

rung, wenn die Erwerbsfähigkeit be-

droht ist.

Nach Abwägung: Gleichzeitig beste-

hende Komplikationen durch Komorbi-

dität wie z. B. Diabetes mellitus und an-

dere Organerkrankungen sowie schwere

körperliche Behinderung.

Darüber hinaus sind alle Not- und Son-

derfälle der Psoriasis vulgaris wie die

akute Erythrodermie, die Psoriasis vulga-

ris cum pustulatione und massive erup-

tive Schübe, insbesondere mit Allgemei-

nerscheinungen, eine Indikation für die

stationäre Aufnahme.

10.2 Andere Fachbereiche

Dermatologie – Allgemeinmedizin

Die Versorgung von Patienten mit Psoria-

sis vulgaris findet bei Hautärzten und

bei Allgemeinärzten statt. In der allge-

meinärztlichen Praxis ist die Diagnose

Psoriasis vulgaris mit 1,3 % eine eher sel-

tene Erkrankung, bei den niedergelasse-

nen Dermatologen mit 9,4 % der Männer

und 6,8 % der Frauen eine häufige [11].

Die Behandlung einer leichten Psoriasis

vulgaris kann sowohl durch den Facharzt

für Dermatologie als auch durch den

Facharzt für Allgemeinmedizin durchge-

führt werden. Die Sicherung der Dia-

gnose sollte wegen ihrer Tragweite durch

den Dermatologen erfolgen, falls Unsi-

cherheit bezüglich Diagnose oder Lei-

densdruck des Patienten besteht. Dies ist

besonders wichtig, da sich durch die

Diagnose Psoriasis vulgaris für den Pati-

enten lebenslang weitreichende persönli-

che, materielle und versicherungsrechtli-

che Konsequenzen ergeben. Die

Lebensqualität ist meist stark einge-

schränkt. Deshalb soll die Einbindung

des Dermatologen in das Betreuungs-

konzept ermöglicht werden.

Bei mangelndem Therapieerfolg bzw. bei

Fortschreiten der Erkrankung unter The-

rapie sowie bei Begleitkomplikationen

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S80 Schnittstellendefinitionen

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

wie ausgeprägtem Pruritus, Erkrankung

von Kopfhaut, Anogenitalregion und

Nägeln sollte eine Überweisung an den

Facharzt für Dermatologie erfolgen.

Mittelschwere bis schwere Formen der

Psoriasis vulgaris sollten auf Grund der

größeren Erfahrung und des breiteren

Spektrums der angewandten Therapieop-

tionen (z. B. Behandlung mit UV-Licht)

durch den Facharzt für Dermatologie un-

ter Beachtung möglicher Komorbiditäten

kooperativ mitbehandelt werden.

Dermatologie – Rheumatologie

Beim Auftreten von Gelenkbeschwerden

und gesicherter Diagnose einer Psoriasis-

Arthritis sollte eine abgestimmte Dia-

gnostik und Behandlung durch den

Facharzt für Innere Medizin, Schwer-

punkt Rheumatologie und durch den

Dermatologen erfolgen.

Dermatologie – Psychosomatik

Bei sehr starkem Leidensdruck bzw. wie-

derholter deutlicher Exazerbation der

Psoriasis vulgaris unter Stress, kann eine

Vorstellung bei einem mit der Proble-

matik des Krankheitsbildes vertrauten

Arztes für psychosomatische Medizin

und Psychotherapie bzw. für Psychiatrie

und Psychotherapie, psychologischer

Psychotherapeut oder Arzt mit dem

Zusatztitel Psychotherapie erfolgen,

falls der Patient dieses wünscht und ggf.

eine psychosoziale Therapie eingeleitet

werden (vgl. Kapitel Psychosoziale

Therapien).

Verantwortlichkeiten S81

Korrespondenzanschrift

Division of Evidence Based Medicine (dEBM)

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Charitéplatz 1

D-10117 Berlin

E-Mail: info@psoriasis-leitlinie.de

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Verantwortlichkeiten

„5+5 Gruppe“

Projektleiter: Prof. Dr. med. Berthold Rzany ScM

Projektkoordination / Methodik: Dr. med. Alexander Nast

Dr. med. Adel Sammain

Sekretariat: Martin Hussain

Med. Dokumentation: Ricardo Erdmann

Stefanie Rosumeck

Dermatologen aus der Klinik (benannt von der DDG):

Prof. Dr. med. Wolf-Henning Boehncke*

Stellvertreter:

Dr. med. Tobias Weberschock

Zentrum der Dermatologie und Venerologie

Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität

Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt/Main

Prof. Dr. med. Ulrich Mrowietz*

Klinik für Dermatologie, Venerologie, Allergologie

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Schittenhelmstraße 7, 24105 Kiel

Priv.-Doz. Dr. med. Hans-Michael Ockenfels* Haut- u. Allergieklinik, Klinikum Hanau

Leimenstraße 20, 63540 Hanau

Dr. med. Sandra Philipp*

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Charité Campus Mitte

Charitéplatz 1, 10117 Berlin

Prof. Dr. med. Wolfram Sterry*

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Charité Campus Mitte

Charitéplatz 1, 10117 Berlin

Niedergelassene Dermatologen (benannt vom BVDD):

Prof. Dr. med. Kristian Reich* Dermatologikum Hamburg

Stephansplatz 5, 20354 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Rosenbach* Lotter Straße 58–61, 49078 Osnabrück

Dr. med. Martin Schlaeger* Gottorpstraße 12, 26122 Oldenburg

Dr. med. Michael Sebastian* Bahnhofstraße 1, 15831 Mahlow

Dr. med. Volker Streit* Neue Straße 9, 21244 Buchholz

S82 Verantwortlichkeiten/Danksagung

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Pharmaökonomie:

Prof. Dr. med.

Matthias Augustin*

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Klinik und Poliklinik für Dermatologie

und Venerologie

Martinistraße 52, 20246 Hamburg

Pharmakologie:

Priv.-Doz. Dr. med.

Hans-Dieter Orzechowski*

Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin

Pflege:

Sigrid Müller*

Sanaderm GmbH & Co. KG Fachklinik für

Hautkrankheiten, Allergologie und

Lymphologie GmbH & Co. KG

Löffelstelzer Straße 36, 97980 Bad Mergentheim

Patientenvertreter:

Joachim Klaus*

Joachim Koza*

Deutscher Psoriasis Bund e.V.

Seewartenstraße 10, 20459 Hamburg

Psychosomatik:

Prof. Dr. med. Gerhard

Schmid-Ott*

Saale Reha-Klinikum Bad Kösen

Klinik I

Am Rechenberg 18, 06628 Bad Kösen

Moderation des Konsensusverfahrens:

Prof. Dr. med.

Berthold Rzany ScM

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Charité Campus Mitte

Charitéplatz 1, 10117 Berlin

Erweiterte, multidisziplinäre Gruppe

*stimmberechtigte Teilnehmer am Konsensusverfahren

Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Über-

setzung in andere Sprachen behält sich die Psoriasis-Leitliniengruppe auf unbefristete Zeit

vor. Auch keine Auszüge dieses Werkes dürfen ohne schriftliche Einwilligung der Psoriasis-

Leitliniegruppe in irgendeiner Form (durch Photokopie, Mikrofilm oder ein anderes Ver-

fahren) reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, verviel-

fältigt oder verbreitet werden.

Review der Fachgesellschaften (2+2 Kommission)

Dr. med. Martin Schlaeger Oldenburg, benannt vom BVDD

Dr. med. Michael Reusch Hamburg, benannt vom BVDD

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Herzinger München, benannt von der DDG

Dr. med. Alexander Nast Berlin, benannt von der DDG

Leitlinienfinanzierung

Das Update der S3-Leitlinie zur Thera-

pie der Psoriasis vulgaris ist ein gemein-

schaftliches Projekt der Deutschen Der-

matologischen Gesellschaft (DDG) und

des Berufsverbands der Deutschen Der-

matologen e. V. (BVDD). Das Projekt

wurde durch den Förderverein der DDG

finanziert. Die Experten erhielten außer

einer Erstattung der Reisekosten keiner-

lei finanzielle Zuwendungen.

Die Erstellung der Leitlinie erfolgte in

redaktioneller Unabhängigkeit, ohne

Einflussnahme durch den Sponsor. Die

Leitliniengruppe war frei in ihren Ent-

scheidungen. Durch die vielfältige Zu-

sammensetzung der Leitliniengruppe aus

Klinikern und Niedergelassenen mit sehr

unterschiedlichen potenziellen Interes-

senkonflikten geht die Leitliniengruppe

von einer gegenseitigen Ausbalancierung

dieser aus.

Danksagung

An erster Stelle möchten wir uns bei der

Deutschen Dermatologischen Gesell-

schaft (DDG), vertreten durch Herrn

Professor Luger und beim Berufsverband

der deutschen Dermatologen e.V.

(BVDD), vertreten durch Herrn Dr.

med. Reusch, bedanken, die durch ihre

finanzielle und ideelle Unterstützung, die

Erstellung der S3-Leitlinie zur Therapie

der Psoriasis vulgaris ermöglicht haben.

Unser besonderer Dank gilt allen Auto-

ren und Co-Autoren, die mit einem

nicht abzuschätzenden Maß an Zeit und

Energie die klinischen Studien auswerte-

ten und das erlangte evidenzbasierte

Wissen zusammen mit den eigenen Er-

kenntnisse zu Therapieempfehlungen

formulierten. Ohne ihre Hilfe wäre es

nicht möglich gewesen, diese aktuali-

sierte S3-Leitlinie zu realisieren.

Ferner bedanken wir uns bei den Teil-

nehmern des externen Reviews, die

durch ihre kritische Beurteilung sowie

viele hilfreiche Hinweise dafür sorgten,

dass die nun vorliegende Leitlinie eine

gut lesbare und verständliche Hilfestel-

lung für Ärzte und interessierte Patienten

darstellt.

Bedanken möchten wir uns auch bei al-

len hier nicht genannten Mitwirkenden,

die durch ihren Einsatz beigetragen ha-

ben, diese aktualisierte Fassung der er-

sten dermatologischen S3-Leitlinie zu er-

stellen.

Prof. Dr. med. Berthold Rzany

Dr. med. Alexander Nast

Interessenkonflikte S83

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Matthias Augustin

Berater bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat für die Firmen

Abbott, Biogen Idec, Essex Pharma, Janssen-Cilag und Wyeth.

Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaften für

die Firmen Abbott, Biogen Idec, Essex Pharma, Janssen-Cilag und Wyeth.

Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbei-

tern durch die Firmen Abbott, Biogen Idec, Essex Pharma, Janssen-Cilag und Wyeth.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und im Berufsverband der Deutschen Dermatologen.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Wolf-Henning

Boehncke

Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Firmen Abbott, Essex Pharma, Janssen-Cilag und Wyeth.

Honorierte Vorträge für die Firmen Abbott, Biogen Idec, Essex Pharma, Janssen-Cilag, Wyeth und Serono.

Erhalt von Forschungsmitteln durch die Firmen Abbott, Biogen Idec, Essex Pharma/Centocor und Wyeth.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Ricardo Erdmann Gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Joachim Klaus Gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Joachim Koza Gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Ulrich Mrowietz

Beratertätigkeiten für pharmazeutische Firmen, deren Produkte in der Leitlinie erwähnt werden.

Erhalt von Zuwendungen für Forschungsprojekte von Firmen, deren Produkte in der Leitlinie erwähnt werden.

Mitglied im Deutschen Psoriasis Bund e. V., der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und im

Berufsverband der Deutschen Dermatologen.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Sigrid Müller Gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Alexander Nast

Honorar für Vortragstätigkeiten bei unabhängigen Symposien, welche jedoch indirektes Industriesponso-

ring der Firmen Pfizer, Johnson Johnson sowie Abbott erhalten haben.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, in der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische

Forschung sowie in der European Academy of Dermatology and Venereology.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Hans-Michael

Ockenfels

Dozent für Neurodermitis für Klosterfrau Bedan.

Patent Nr. 10310913: Erfindung eines Lasersystems zur Behandlung von Hautkrankheiten.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und im Berufsverband der Deutschen Dermatologen.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Hans-Dieter

Orzechowski Gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Sandra Philipp

Vergütung von Tätigkeiten im Rahmen einer klinischen Studie durch die Firma Abbott.

Referententätigkeit für die Firmen Abbott, Merck Serono, Wyeth, Revotar, Essex Pharma, Biogen Idec

und Janssen-Cilag.

Referententätigkeit für Pro Haut e. V.

Co-Autorenvertrag mit dem Georg Thieme Verlag.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, in der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische

Forschung sowie in der European Academy of Dermatology and Venereology.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Kristian Reich

Berater bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat für die Firmen

Biogen Idec, Centocor, Wyeth, Pfizer, Merck, Leo, Norvartis, Essex Pharma, Intendis, Abbott, Celgene

und Medac.

Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaften für

die Firmen Biogen Idec, Centocor, Wyeth, Pfizer, Merck, Leo, Norvartis, Essex Pharma, Intendis, Abbott,

Celgene und Medac.

Teilnahme an klinischen Studien mit Honorar von den Firmen Biogen Idec, Centocor, Schering Plough,

Abbott, Norvartis, Celgene und Leo.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, der European Academy of Dermatology and

Venereology, der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung, Vorsitzender des wissenschaftlichen

Beirates von PsoBest und Mitglied im wissenschaftlichen Beirat des Psoriasis Bundes e.V.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Interessenkonflikte

S84 Interessenkonflikte

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Thomas

Rosenbach

Berater bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat für die

Firmen Merck Serono, Wyeth, Essex Pharma, Abbott, Janssen-Cilag und Leo.

Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaften für

die Firmen Merck Serono, Wyeth, Essex Pharma, Abbott, Janssen-Cilag, Leo, Biogen Idec, Intendis,

Immedis, Horn GmbH und Medical Training.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, Im Bundesverband der Deutschen

Dermatologen und im Deutschen Psoriasis-Bund.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Stefanie Rosumeck Gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Berthold Rzany

Berater bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat für die

Firmen Wyeth und Essex Pharma bis zum Jahr 2009.

Förderung der Stiftungsprofessur durch die Firmen Wyeth und Biogen Idec von 2008 bis 2010.

Erstellung einer Übersichtsarbeit zur Erhaltungstherapie bei Psoriasis vulgaris im Auftrag der Firma

Wyeth im Jahr 2010.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Adel Sammain Gibt an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Martin Schlaeger

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und im Berufsverband der Deutschen

Dermatologen.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Gerhard Schmid-

Ott

Honorierter Vortrag für die Firma Pfizer zum Thema „Somatopsychische und psychosomatische Aspekte

des Schmerzes“ am 15.09.2010 in Detmold.

Zugehörigkeit zur Medizinischen Hochschule Hannover.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Michael Sebastian

Berater bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat für die Firmen

Abbott, Wyeth und Janssen-Cilag.

Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaften für

die Firmen Abbott, Wyeth, Janssen-Cilag, Biogen Idec und Leo.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Wolfram Sterry

Berater bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat für die Firmen

Abbott, Pfizer, Wyeth, Serono, Schering-Plough und Allmiral.

Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaften für

die Firmen Abbott, Pfizer, Wyeth, Serono, Schering-Plough und Allmiral.

Stellvertretender Leiter der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und stellvertretender Leiter der

Leitlinienkommission des Berufsverbandes der Deutschen Dermatologen.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Volker Streit

Berater bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat für die Firmen

Abbott, Wyeth und Leo.

Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaften für

die Firmen Abbott, Wyeth und Leo.

Mitglied in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und im Berufsverband der Deutschen

Dermatologen.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Tobias

Weberschock

Mitglied im Deutschen Netzwerk Evidenzbasierter Medizin, der Deutschen Dermatologischen

Gesellschaft und im Guidelines International Network.

Hieraus ergeben sich nach Meinung des Autors keine Interessenkonflikte.

Die Dokumentation und Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte erfolgte mit dem Standardformular „Erklärung über Interessen-

konflikte“ der AWMF. Die ausgefüllten Formulare sind online, auf der Webseite http://www.psoriasis-leitline.de einsehbar. Durch die

Vielfältigkeit der Zusammensetzung der Leitliniengruppe wurde davon ausgegangen, dass sich mögliche Interessenkonflikte gegenseitig

ausbalancieren.

Glossar S85

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Glossar

Adhärenz Bezeichnet die Einhaltung der gemeinsam von Patient und Arzt erstellten Therapiekonzeptes.

Biologics Umgangssprachliche Kurzform für „Biological Products“ (deutsch: Biologikum), jedes/r Virus, therapeu-

tische Serum, Toxin, Antitoxin, Impfstoff, Blut, Blutbestandteil oder Blutderivat, Allergen, oder analoges

Produkt, welches für die Prävention, Behandlung oder Heilung menschlicher Erkrankungen oder Verlet-

zungen eingesetzt werden kann (Abschnitt 21 C.F.R. § 600.3 des sogenannten „Code of Federal Regula-

tions“ (C.F.R.) der FDA).

Clearance Bezeichnet die vollständige Rückbildung der Hautveränderungen.

Dermatitis solaris Eine entzündliche Rötung der menschlichen Haut durch kurzwellige UV-Strahlung.

Evidenz (evidence) Im Lateinischen steht „evidencia“ eigentlich für die „Augenscheinlichkeit“. Im Kontext der Evidenzbasier-

ten Medizin leitet sich der Begriff jedoch von dem englischen Wort „evidence“ (Nachweis, Beweis) ab und

bezieht sich auf die Informationen aus klinischen Studien, die einen Sachverhalt erhärten oder widerlegen.

Firstline Therapieoption der 1. Wahl.

Head-to-head-trial Studie mit direktem Vergleich zweier Therapieformen.

Idiosynkrasie Angeborene oder erworbene, z. T. schwer verlaufende Überempfindlichkeiten schon beim ersten Kontakt

gegen bestimmte, von außen zugeführte Stoffe, aber auch akustische oder visuelle Reize sowie Personen

oder Gegenstände, die nicht durch eine Reaktion des Immunsystems hervorgerufen werden, sondern

durch Fehl-/Nichtfunktion defekter oder Fehlen intakter Enzyme.

Intention-To-Treat-

Analyse (ITT)

Analyse-Technik, bei der die Patienten nach ihrer ursprünglichen

Gruppenzuteilung analysiert werden, unabhängig davon, ob sie die zugeordnete Therapieform vollständig,

partiell oder gar nicht erhalten haben.

Katamnese Bericht über eine Krankheit nach deren Beendigung und weitere Beobachtung des Patienten.

Loading Dose Die initiale hohe Dosis eines Medikaments, um im Gewebe und Flüssigkeiten schnell eine effektive Kon-

zentration zu erreichen.

Number Needed to

Treat (NNT)

Die NNT gibt wieder, wie viele Patienten mit einer bestimmten Behandlung therapiert werden müssen,

um im Vergleich zu einer anderen Behandlung (häufig Standardmethode oder Placebo) einen

zusätzlichen Behandlungserfolg zu erzielen bzw. ein zusätzliches negatives Ereignis zu vermeiden.

Off-Label-Use Einsatz eines Arzneimittels außerhalb seiner Zulassung durch das BfArM.

Psoriasis vulgaris Synonym mit Psoriasis en plaque bzw. Plaque-Psoriasis.

Randomisierung Unter Randomisierung versteht man die Zuteilung von Personen zur Interventions- oder Kontrollgruppe

nach dem Zufallsprinzip, um nicht bekannte, personengebundene Störgrößen gleichmäßig zu verteilen.

Rebound Bezeichnet das rasche, verstärkte Wiederauftreten einer Erkrankung nach Therapieende.

Relapse Bezeichnet den Verlust von ⱖ50 % der initial durch die Therapie erzielten Besserung (deutsch: Rückfall).

Secondline Therapieoption der 2. Wahl.

Verblindung Geheimhaltung der Gruppenzuordnung (Therapie oder Kontrolle) vor Patienten, Studienärzten,

Pflegepersonal oder Auswertern, die an einer Studie teilnehmen.

S86 Literatur

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

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Tejasvi T. Comparison of the efficacy

of psoralen ultraviolet A with narrow-

band ultraviolet B phototherapy for

Literatur S101

the treatment of chronic plaque pso-

riasis in patients with skin types IV

and V. Clin Exp Dermatol 2008; 33:

513–5.

425 Torras H, Aliaga A, Lopez-Estebaranz

JL, Hernandez I, Gardeazabal J,

Quintanilla E, Mascaro JM. A combi-

nation therapy of calcipotriol cream

and PUVA reduces the UVA dose and

improves the response of psoriasis

vulgaris. J Dermatolog Treat 2004;

15: 98–103.

426 Valbuena MC, Hernandez O, Rey M,

Sanchez G, de Quintana LP. Twice-

vs. thrice-weekly MPD PUVA in pso-

riasis: a randomized-controlled effi-

cacy study. Photodermatol Photoim-

munol Photomed 2007; 23: 126–9.

427 Smith CH, Jackson K, Bashir SJ, Pe-

rez A, Chew AL, Powell AM, Wain

M, Barker JN. Infliximab for severe,

treatment-resistant psoriasis: a pros-

pective, open-label study. Br J Der-

matol 2006; 155: 160–9.

428 Vena GA, Cassano N, Agnusdei CP,

Bellini M, Calabretta S, Centofani S,

Cervadoro G, Coviello C, Curia S,

Dattola S, de Caro C, del Brocco L,

Donato L, Favero L, Ferrari A, Gian-

faldoni R, Liguori G, Loconsole F,

Lopreiato R, Malara G, Massimino

SD, Nannipieri A, Pettinato M, Po-

stiglione D, Postorioni C, Pronesti

ME, Provenzano E, Puglisi Guerra A,

Ricciuti F, Ruggiero G, Scudero A,

Spitaleri S, Trinca Armati F, Valenti

G, Vernaci R, Verrina F, Zagni GF,

Zappala F. Treatment of psoriasis vul-

garis with calcipotriol betamethasone

dipropionate combination followed

by calcipotriol and assessment of the

adjuvant basic use of urea-based

emollients. Eur J Inflamm 2005; 3:

37–41.

429 Magliocco MA, Pandya K, Dombro-

vskiy V, Christiansen L, Wong Y,

Gottlieb AB. A randomized, double-

blind, vehicle-controlled, bilateral

comparison trial of bexarotene gel 1

% versus vehicle gel in combination

with narrowband UVB phototherapy

for moderate to severe psoriasis vulga-

ris. J Am Acad Dermatol 2006; 54:

115–8.

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

S102 Anlage 1

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Anlage 1: Einschlusskriterien der Leitlinie

Auszug aus dem Literaturbeurteilungsformular (LBF)

A. Ein/Ausschluss von einem Artikel:

Dies ist ein Vorscreening. Wenn der Artikel nicht eingeschlossen wird, werden auch nicht Qualität und Ergebnisse beurteilt.

1. Erstautor + Jahreszahl:

.............................................................................................................................................................................................

2. Sprache:

.............................................................................................................................................................................................

3. Art der Studie: prospektive Studie? (nein →Studie fällt raus) ja 䊐nein 䊐

Soweit nicht beschrieben ist, dass es sich um eine prospektive Studie handelt, fällt die Studie ebenfalls raus.

4. Erhaltungstherapiestudie ohne Zwischenergebnisse < 16 Wochen? (ja →Studie fällt raus) ja 䊐nein 䊐

Induktions- u. Erhaltungstherapiestudie 䊐

4. a. Sequenzielle Therapie? (nur bei Kombi-Therapie anzugeben) ja 䊐nein 䊐

5. Ausschließlich Erwachsene? (nein/k. A. →Studie fällt raus) ja 䊐nein/k. A. 䊐

6. Art der Psoriasis: ⱖ75 % chronische Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris)? (nein/k. A. →Studie fällt raus)

ja 䊐nein/k. A. 䊐

Falls der Psoriasistyp nicht erwähnt wird, darf die Studie nicht eingeschlossen werden.

Die Wirksamkeitsdaten für die chronische Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris) müssen dargestellt sein, um eine separate Auswertung

zu erlauben.

7. Schweregrad der Hautveränderungen: (keine Angaben →Studie fällt raus)

leicht 䊐moderat 䊐schwer 䊐k. A. 䊐

Der Schweregrad muss aufgeführt sein. Da in der Leitlinie auch topische Therapien besprochen werden, werden auch Studien, die

Patienten mit einer ‚leichten Psoriasis’ untersuchen, eingeschlossen.

8. Art der Therapie? (Kombination →Studie wird nicht als Monotherapiestudie extra bewertet, sondern unter Rubrik Kombi-

nations- oder sequenzielle Therapien!)

Monotherapie 䊐Kombinationstherapie 䊐keine eindeutige Zuordnung möglich 䊐

Dieses Kriterium muss strikt eingehalten werden. Wenn die Co-Medikation nicht angegeben wird, fällt die Studie raus.

9. Dosierung plausibel? (nein →Studie fällt raus) ja 䊐nein 䊐

Grenzen der üblichen Dosierung sind folgende:

Ganzkörper-PUVA: maximal viermal pro Woche (nur orale PUVA)

Methotrexat: maximal 25 mg pro Woche

Ciclosporin: maximal 5 mg KG/d (Sandimmun®, Neoral®)

10. Angabe der Patientenzahl, die eine totale Remission oder Remission größer als 75 % erreichen? (nein →Studie fällt raus)

ja 䊐nein 䊐

Systemische Therapie:

Totale Remission ≥ 90 % Verbesserung im Vergleich zum Ausgangsbefund. Sobald keine Definition über eine Totalremission im Ar-

tikel gegeben wird, dann kann davon ausgegangen werden, dass von einer Remission von ≥ 75 % die Rede sein könnte. Dies muss

dann dazu ergänzt werden. In den Resultaten werden zwei Sparten ausgenommen: Remission ≥ 75 % und Remission ≥ 90 %.

Topische Therapie:

Ist ein objektivierbares Effektmaß angegeben, aus dem eine Abschätzung der Wirksamkeit ersichtlich ist (PASI, TSS, PGA, TLA, BSA)?

Hier geht es nicht um die Bewertung der Wirksamkeit sondern darum, dass Wirksamkeitsdaten angeben sind.

11. Anmerkungen:

Artikel fällt in die Kategorie: Review 䊐Safety-Studie 䊐

Artikel soll im Freitext zitiert werden: ja 䊐nein 䊐

12. Weitere Kommentare:

.............................................................................................................................................................................................

Anlage 2 S103

JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104 JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9)

Der Interferon-␥Gamma Release Assay (IGRA) beruht auf dem Nachweis von INF-␥, welches von T-Lymphozyten sezerniert

wird, die im Rahmen einer aktuellen oder früheren Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (MTB) sensibilisiert wurden.

Die beiden in Deutschland kommerziell erhältlichen IGRA-Tests basieren auf der direkten Messung der IFN-␥-Konzentration im

Vollblut (QuantiFERON-TB®Gold In-Tube, Fa. Cellestis, Australien; QFT) bzw. der Bestimmung der Zahl IFN-␥-

sezernierender T-Lymphozyten aus isolierten peripheren mononukleären Zellen (PBMC; T-SPOT.TB®, Fa. Oxford-Immunotec,

Großbritannien) [235].

In der Regel werden beide oder mindestens einer der Tests von Routinelaboren angeboten oder die Proben werden vom Labor

dann entsprechend weitergeleitet. Für den QuantiFERON-TB®Gold In-Tube (QFT)-Test werden drei antigenbeschichtete

Spezialröhrchen benötigt, die vom jeweiligen Labor bezogen werden können.

Für den T-Spot.TB-Test werden 8 ml, bei Kindern mind. 2–4 ml, frisches, heparinisiertes Vollblut benötigt, das entweder in

Vacutainer-Cell-Preparation-Röhrchen oder in Standard-Lithium-Heparin-Röhrchen abgenommen werden können. Das Unter-

suchungsmaterial muss nach der Probennahme ausgiebig geschüttelt werden. Bei beiden Tests kann der Transport der Proben bei

Raumtemperatur erfolgen (QuantiFERON-TB®innerhalb von 16 h, T-Spot.TB-Test innerhalb von 8 h).

Zur Möglichkeiten der ambulanten Abrechnung siehe Beschluss der Arbeitsgemeinschaft Ärzte/Ersatzkassen anstelle der 255.

Sitzung (schriftliche Beschlussfassung) vom 24. September 2010 zur Aufnahme der Gebührenordnungsposition 32670 in den

Abschnitt 32.3.7 des Kapitels 32 der E-GO (Beschluss-Nr. 930) mit Wirkung zum 1. Januar 2011, Dtsch Arztebl 2010; 107(42):

A-2069 / B-1801 / C-1773. Zur stationären Abrechnung vergleiche OPS Code 1930.0.

1. Anamnese

• Immunsuppression

• andere Risikofaktoren für TB

• frühere LTBI/TB

• (berufliche) TB-Kontakte

• Herkunft

• BCG-Impfstatus

• THT/IGRA-Status

• Vergleichs-Thorax Röntgenaufnahmen

2. Klinische Untersuchung

3. Röntgenthorax in

zwei Ebenen ggf.

CT-Thorax

Bei röntgenologischen Zeichen einer durchgemachten, aber un- bzw. unzureichend behandelten TB

ohne Anhalt für Aktivität, unabhängig vom Ergebnis eines IGRA-Tests:

• chemopräventive Therapie mit Isoniazid (INH) über neun Monate

4. IGRA-Test

IGRA negativ:

• in der Regel keine Chemoprävention

IGRA positiv:

• nach Ausschluss einer behandlungsbedürftigen TB: chemopäventive Therapie mit Isoniazid (INH)

über neun Monate

Ergänzender THT

Wenn trotz eines negativen IGRA-Tests frühere enge Exposition gegenüber einem Patienten mit infek-

tiöser Lungen-TB anamnestisch plausibel ist und wenn BCG-Impfung unter Berücksichtigung der

Impfpolitik im jeweiligen Herkunftsland des Patienten unwahrscheinlich ist.

Oder wenn IGRA-Test auch in der Wiederholung unbestimmbar ist.

• positiver THT bestimmt weiteres Vorgehen

Ggf. bakteriologische Untersuchung

LTBI = Latente tuberkulöse Infektion, TB = Tuberkulose, THT = Tuberkulin-Hauttest, IGRA = “Interferon-Gamma Release Assay“

Anlage 2: Maßnahmen zum Ausschluss einer Tuberkulose (Schema) modifiziert nach Diel et al. [235]

S104 Anlage 3

JDDG | Supplement 2˙2011 (Band 9) JDDG; 2011 • 9 (Suppl. 2): S1–S104

Anlage 3: Literaturtabellen - online unter www.psoriasis-leitlinie.de verfügbar

Send Orders for Reprints to reprints@benthamscience.net Curcumin: A Review of its' Efficacy in the Management of Psoriasis

Article

Full-text available

Jan 2022

Background: Psoriasis is a long-term chronic inflammatory, autoimmune and reoccur-ring skin condition. About 2% to 5% of the world's population is impacted by psoriasis. People affected by psoriasis are more prone to develop other health conditions including psoriatic arthritis, anxiety, depression and cardiovascular disorders. Long-term use of several synthetic medications used for their management has been showing typical severe side effects. Curcumin, a natural compound generated from the golden spice (Curcuma longa), has been recommended as a potential alternative for the management of psoriasis. Curcumin works at molecular level by binding with the various inflammatory receptors that play a key role in the initiation of psoriasis. Objective: The aim of this review is to report the use and discuss the mechanism of action of cur-cumin in the management of psoriasis and mutually overcome the side effects shown by the synthetic medications. Results: Through ample literature surveys, curcumin has been proposed as a safe and therapeutic option for psoriasis as compared to synthetic medications. Conclusion: As traditional herb curcumin appears as a beneficiary medicament because of its anti-oxidant, anti-inflammatory and immune-modulating activities proposing minimal side effects. Thereby ensuring its defensive mechanism against psoriasis.

Population-based incidence of psoriasis vulgaris in Germany: analysis of national statutory insurance data from 65 million population

Article

Full-text available

Jan 2024
ARCH DERMATOL RES

Information on the population-based incidence of psoriasis vulgaris was limited. This study was to provide a comprehensive understanding of the age-specific and sex-specific incidence of psoriasis vulgaris in Germany. The data were obtained in the context of a morbidity-based risk adjustment by statutory health insurance companies in Germany, comprising information regarding 65 million population. Psoriasis vulgaris diagnoses were made and coded according to the 10th edition of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Age-specific and sex-specific incidences were calculated using data from 2009 to 2011. There was a rise in the age- and sex-specific incidences of psoriasis vulgaris through midlife, reaching a peak at the age of 60 and subsequently declining for both genders. The peak incidence for men, at 130 cases per 100,000 person-years, slightly exceeded the peak incidence for women of 117 per 100,000 person-years. An increase in the overall incidence rate can also be observed over the course of the three-year period covered by the data. Considerable variations in the age- and sex-specific incidences of psoriasis vulgaris can be seen across the lifespan. Nevertheless, the overall age-standardized incidence for the German population was low compared to other European countries.

Effect of governor vessel moxibustion (GVM) therapy with mild to moderate psoriasis: A randomized clinical trial

Article

Full-text available

Oct 2023
MEDICINE

Background It was hypothesized that governor vessel moxibustion (GVM) therapy may improve the course of mild to moderate psoriasis (PS) in patients. Methods A randomized, controlled clinical trial lasting 40 days was conducted at the Shaanxi Provincial Hospital of Chinese Medicine. Investigators were blinded to patient groupings. Individuals with mild to moderate PS ranging in age from 18 to 70 years were enrolled. GVM therapy was administered one every 10 days for 40 days with 1.5 hours on the governor meridian in the GVM therapy group. The PS area and severity index (PASI) and dermatological life quality index (DLQI) scores were monitored before and after treatment. Results There was a significant reduction in the mean PASI score in the GVM therapy group of 0.76 points (2.37 [2.61]; SE, 0.39) after 40 days of treatment compared with the control group (3.12 [2.12], SE, 0.32) (P < .01). There were also significantly greater changes in the DLQI scores of the GVM therapy group (4.23 [2.25]; SE, 0.34) compared with those in the control group (8.91 [3.85]; SE, 0.59) (P < .001). Conclusion GVM therapy effectively reduced both PASI and DLQI scores in patients with mild to moderate PS.

Psoriasis and Skin Barrier Dysfunction: The Role of Gentle Cleansers and Moisturizers in Treating Psoriasis

Article

Aug 2023

Background: Psoriasis is a chronic immune-mediated dermatologic disorder with multisystemic comorbidities, which is effectively treated with a range of prescription therapies. Studies have reported epidermal barrier abnormalities in the lesional skin of psoriasis patients; however, there is currently insufficient information about skin barrier function in psoriasis patients. This review discusses the potential role of gentle cleansers and moisturizers in the management of psoriasis and in promoting a healthy skin barrier. Methods: A literature review was followed by the authors' discussions and agreement on 5 statements to provide expert guidance for gentle cleansers and moisturizer use in psoriasis patients. Results: In a workshop, the authors provided feedback on 15 draft statements created prior to the meeting, and agreed upon 5 statements. The authors agreed that guidelines rarely mention skincare for psoriasis patients, demonstrating a potential knowledge gap. Skincare may play a role in managing psoriasis as an adjuvant treatment of acute psoriasis and for maintenance treatment of healing skin during asymptomatic periods. Studies of patients with psoriasis applying topical moisturizers (such as those containing salicylic acid or ceramides) showed softened plaques, enhancing the absorption of topical treatments such as corticosteroids. Studies applying ceramide-containing skincare showed an overall improvement in the appearance of the skin and provided relief for psoriasis. Conclusion: The authors agreed that skincare and barrier restoration in treating psoriasis is a relatively new concept for most dermatologists. There is a need to develop a more robust body of evidence on skincare for psoriasis to influence clinical practice in a meaningful way. Kircik L, Alexis AF, Andriessen A, et al. Psoriasis and skin barrier dysfunction: the role of gentle cleansers and moisturizers in treating psoriasis. J Drugs Dermatol. 2023;22(8):773-778. doi:10.36849/JDD.7411.

Treatment satisfaction of patients with psoriasis with topical therapy in a real-world setting: unmet need for higher effectiveness

Article

Full-text available

Apr 2023

Background Topical medication is the mainstay for treatment of mild psoriasis. However, dissatisfaction with topicals is common and rates of non-adherence are high. Assessing patients’ perspectives can help to identify unmet needs. Objective Our aim was to investigate satisfaction of patients with psoriasis with topical therapy and to determine influencing factors. Methods Patients were recruited from the Department of Dermatology, University Medical Center Mannheim, Germany. Satisfaction was assessed using the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication version 1.4 with the domains effectiveness, side effects, convenience, and global satisfaction (scale 0–100 each). The impact of sociodemographic and disease characteristics was determined by multivariate regression. Results Averaged across the cohort (n = 122, mean age 52.5 years, 58.2% male), the side effects domain had the highest mean satisfaction score (89.7), followed by convenience (72.5), global satisfaction (60.8), and effectiveness (55.0). Comparing specific medications, combinations of corticosteroids and vitamin D analogues were rated best in effectiveness. Treatment satisfaction was influenced by age, partnership, ability to apply topicals independently, disease-related quality-of-life impairment, sole or adjunctive use of topicals and pruritus. Conclusions Participants were particularly satisfied with safety but rather dissatisfied with effectiveness of topicals. Topical therapy should be adapted to individual needs with special attention to effectiveness.

Advances in the Treatment of Psoriasis

Article

Jan 2024

群赫

Principles of Systemic Therapy

Chapter

Oct 2016

This chapter on systemic dermatological therapy aims to provide practising dermatologists with sufficient information about the most frequently used systemic medications to enable these to be used for treating skin disease to the maximum benefit and minimum detriment to their patients. The introduction covers general aspects of systemic therapy, including patient selection and education, risk reduction measures and the importance of good record keeping. Thereafter follows a detailed review of immunomodulatory and antimicrobial drugs, including antihistamines, antimalarial agents, azathioprine, ciclosporin, colchicine, dapsone, fumaric acid esters, glucocorticoids, hydroxycarbamide, methotrexate, mycophenolate mofetil, potassium iodide, protein therapies (biological drugs and intravenous immunoglobulin), retinoids, thalidomide, antibiotics, antifungal agents and antiviral drugs. The profile of each individual drug includes its pharmacological properties (formula and structure, pharmacodynamics, pharmacokinetics and, where relevant, pharmacogenetic aspects), potential adverse effects, contraindications, cautions, drug–drug interactions, pre‐treatment screening, dosage regimens, monitoring requirements and its range of licensed and off‐label dermatological usage.

Psoriasisreport. Prävention, Versorgung und Innovation.

Book

Full-text available

Apr 2023

Scientific data on the epidemiology and health care of psoriasis in Germany based on claims data.

Topical Therapy for Psoriasis. Part II

Article

Feb 2021

А.М. Лукьянов

Псориаз (Ps) относят к хроническим мультифакториальным иммуноопосредованным полигенным дерматозам с неполной пенетрантностью. Заболеванием страдает около 2–3% населения земного шара. По данным дерматовенерологической службы Республики Беларусь, в 2019 г. зарегистрировано 19 335 новых случаев псориаза; среди находящихся на диспансерном наблюдении группа пациентов с диагнозом «L40 Псориаз» самая многочисленная – 17 451 (61,1% среди дерматовенерологических диагнозов).Различные внешние триггерные факторы (психологические и физические травмы, инфекции, лекарственные средства и пр.) способны вызвать развитие клинической картины заболевания у предрасположенных людей. Патогномоничным является формирование резко ограниченной эритематозной папулы/бляшки с характерным серебристым шелушением на поверхности; высыпания могут быть как локализованными, так и распространенными, вплоть до универсального поражения всего кожного покрова. Гистологически для Ps характерны: гиперкератоз, паракератоз, акантоз эпидермиса; в дерме обнаруживаются извитые, расширенные сосуды (неореваскуляризация) и воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов.Топические средства являются пионерами среди всех известных методов лечения Ps. Несмотря на активное развитие в последние десятилетия аппаратных методов и системной фармакологии, местные лекарственные средства все еще остаются очень важной составляющей успешного сопровождения дерматоза, а у пациентов с ограниченными формами Ps они являются первой линией терапии. На выбор топического средства и его формы при Ps влияет не только тяжесть течения дерматоза, но и область преимущественной локализации высыпаний, включая особые сайты – волосистая часть головы, лицо, крупные складки, гениталии.Арсенал топических агентов, которые могут сегодня с успехом использоваться при Ps, включает в себя как хорошо известные (топические кортикостероиды, кератолитики), так и относительно недавно синтезированные лекарственные средства (аналоги витамина D, комбинированные препараты, новые поколения топических ретиноидов). Важное место в современной тактике терапии и межрецидивного ухода за кожей у пациентов с Ps отводится эмоллентам. Предлагая программу лечения Ps, дерматолог должен быть ориентирован на потребности, специфику повседневной деятельности, а также приверженность пациента выполнению долгосрочных рекомендаций лечащего врача. Такой подход получил название пациент-ориентированная стратегия. Очень часто причиной неудачного контроля над заболеванием является несоблюдение вышеописанных принципов. Psoriasis (Ps) is a chronic multifactorial immuno-mediated polygenic dermatosis with incomplete penetrance. According to the data of the dermatovenerologic service of the Republic of Belarus, 19 335 new cases of psoriasis were registered in 2019; among those under dispensary observation, the group of patients diagnosed with "L40 Psoriasis" was the largest – 17 451 (61.1% among dermatovenereologic diagnoses).Various external trigger factors (psychological and physical injuries, infections, drugs, etc.) can cause the development of the clinical picture of the disease in predisposed people. The formation of a sharply limited erythematous papule/plaque with characteristic silvery peeling on the surface is pathognomonic; rashes can be both localized and widespread, up to the universal lesion of the entire skin. Histologically, Ps is characterized by: hyperkeratosis, parakeratosis, acanthosis of the epidermis; convoluted, dilated vessels (neorevascularization) and inflammatory infiltrate consisting of necessary lymphocytes are found in the dermis.Topicals are pioneers among all known treatment methods of Ps. Despite the active development of hardware methods and systemic pharmacology in recent decades, local medicines are still a very important component of the successful maintenance of dermatosis, and in patients with limited forms of Ps they are the first line of therapy. The choice of a topical agent and its form in Ps is influenced not only by the severity of the course of dermatosis, but also by the area of predominant localization of rashes, including special sites – the scalp, face, large folds, genitals.The arsenal of topical agents that can be successfully used today for Ps includes both well-known (topical corticosteroids, keratolytics) and relatively recently synthesized drugs (vitamin D analogues, combination drugs, new generations of topical retinoids). An important place in modern tactics of therapy and inter-recurrent skin care in patients with Ps is given to emollients.When proposing a Ps treatment program, a dermatologist should be focused on the needs, specifics of daily activities, as well as the patient’s dedication to fulfill the long-term recommendations of the attending physician. This approach is called a patient-oriented strategy. Very often the cause of poor control of the disease is the failure to comply with the above principles.

Article

Full-text available

Nov 2015

Lucy Smithers

Prof Augustin opened the meeting and reviewed the use of systemic treatments recommended for moderate-to-severe psoriasis. Data indicating a lack of access to biologic treatments were presented, and barriers to the use of biologics, including both patient and physician-related cost, were discussed. The opportunity for improved access to biologic treatment options, portrayed by the availability of biosimilars, and the potential to improve healthcare for patients with psoriasis was presented. Dr Schiestl explained that the demonstration of biosimilarity for regulatory requirements is based on the totality of evidence generated from analytical, non-clinical, and clinical data. The physicochemical and biological assessments performed for comparison of the proposed biosimilar and the originator molecule, using state-of-the-art technology, are most sensitive. Comparative, analytical, and functional testing therefore represent the major part of the comparability exercise, proving that the biosimilar and originator product contain essentially the same active substance. After demonstration of similarity at an analytical and functional level, suitable comparative pharmacodynamics (PDs) and/or pharmacokinetics (PKs) and/or safety studies in animal models are performed. Comparative clinical PKs/PDs and safety is assessed in healthy volunteers as an essential part of the clinical development programme. A final confirmatory Phase III clinical study is conducted in a sensitive patient population to confirm similar safety and efficacy of the biosimilar compared to the originator molecule. Dr Gerdes explained why psoriasis is a sensitive and robust indication for confirming clinical efficacy of a biosimilar. He presented data from the EGALITY confirmatory study of the etanercept biosimilar (GP2015) in patients with moderate-to-severe psoriasis to compare safety and efficacy, and provided data on multiple switches between the originator etanercept (ETN) and the biosimilar. The trial confirmed the clinical equivalence of the efficacy and safety of GP2015 with ETN; no new safety signals were observed. Switching between the originator and biosimilar had no effect on safety or efficacy over the 52-week study.

Treatment of Psoriasis Vulgaris with Calcipotriol Betamethasone Dipropionate Combination Followed by Calcipotriol and Assessment of the Adjuvant Basic Use of Urea-Based Emollients

Article

Full-text available

Jan 2005
EUR J INFLAMM

A new combination containing betamethasone dipropionate and calcipotriol (Dovobet® ointment) has been proven very effective and well tolerated in patients with psoriasis vulgaris. Emollients are adjunctive modalities commonly used in psoriasis; however, their actual role in combination with topical drugs as well as well as their compatibility with these drugs have not been well elucidated. In 313 adult patients with psoriasis vulgaris, we studied the efficacy and tolerability of treatment with Dovobet® ointment combined with urea-based emollients (Excipial U®) for 4 weeks, followed by treatment with calcipotriol (Daivonex®) either alone (group A) or combined with urea-containing emollients (Excipial U®, group B) for 8 weeks. Clinical evaluations were performed at baseline, at 4 and 12 weeks, assessing the clinical score for erythema, scaling, infiltration and pruritus, graded on the basis of a 5-point scale. After the initial 4-week treatment, a significant improvement of all clinical parameters was observed (p<0.05). Overall, clinical results improved further during the maintenance treatment phase; significant changes (p<0.05) were observed in each group. Most patients considered treatment efficacy positively at both 4 weeks and 12 weeks. Interestingly, at the end of the study, a greater percentage of patients in group B than in group A judged the efficacy as excellent. Treatment was very well tolerated. Only two patients complained of mild and transient burning sensation during the first days of treatment. The results of this study confirm the great efficacy and tolerability of sequential treatment with Dovobet®, and Daivonex® in psoriasis vulgaris and show the enhanced acceptability of this treatment associated with urea-based emollients.

Comparison of PUVA and UVB therapy in moderate plaque psoriasis

Article

Full-text available

Jan 2005

Background: Ultraviolet light (UV) is one of the standard psoriasis treatments and has good effects for the majority of psoriatics, whether it comes from the sun or from UVB cabinets. It also suppresses the immune system of the skin and helps create vitamin D. Objective: The aim of the study was to evaluate the efficacy of UVB and PUVA therapy in moderate plaque psoriasis. Patients and Methods: A total of fifty patients of either sex with multiple large plaque psoriasis, aged more than 30 years and having disease of more than one year duration, were included in the study. They neither had received any phototherapy, nor were they taking any systemic treatment during last one year. Patients were randomly divided in two equal groups of twenty five each. Group-I was given 12, thrice weekly sessions of PUVA treatment, while similar number of treatments of UVB was provided to group-II patients. To access the efficacy, Psoriasis area severity index (PASI score) was recorded at baseline, after 12 sessions of treatments and after one month follow up. Results were analyzed by using software program 'Instat" and statistical significance was found out by analysis of variance test (ANOVA) and student "t" test. Results: Both the groups showed significant improvement after 12 sessions of the treatments (p<0.001) and it continued to some extent in follow up phase (p>0.05). But by comparing over all improvements in two groups, no statistically significant difference was found (p>0.05). Conclusion: Both PUVA and UVB phototherapy are effective in moderate plaque psoriasis. However, UVB phototherapy having lesser short term adverse reactions, should be the first choice phototherapy (where facilities exist).

Comparison of the Effects of Pulsed Dye Laser, Pulsed Dye Laser + Salicylic Acid, and Clobetasole Propionate + Salicylic Acid on Psoriatic Plaques

Article

Jan 2006

Calcipotriol in combination with PUVA: A randomized double blind placebo study in severe psoriasis

Article

Jan 1993

Comparison of mometasone furoate 0.1% ointment and betamethasone dipropionate 0.05% ointment in the treatment of psoriasis vulgaris

Article

Jan 2000

A single blind comparison of mometasone furoate ointment 0.1% and betamethasone dipropionate 0.05% ointment was carried out in 60 patients with psoriasis vulgaris. Mometasone furoate ointment was applied once daily, and betamethasone ointment twice daily. Mometasone furoate produced good results in 85.7%, and betamethasone in 85.1% of evaluable patients (p>0.05). Skin atrophy was more frequent in patients treated with betamethasone. According to the results obtained, we believe that mometasone furoate is a valuable topical steroid in the treatment of psoriasis vulgaris.

The Role of Tar in Goeckerman Therapy

Article

May 1982
ARCH DERMATOL

Donald V. Belsito

• Seventeen patients with psoriasis were treated with 5% crude coal tar in an absorbent ointment base (Aquaphor) to one half of the body and with the absorbent ointment base alone to the other half. They received twice-daily erythemogenic doses of ultraviolet irradiation (UVR). Both modalities, crude coal tar and absorbent ointment base alone, combined with UVR were equally effective in improving psoriatic plaques. On the basis of this and previous studies, we question the therapeutic role of tar in the Goeckerman regimen. (Arch Dermatol 1982;118:319-321)

The Effect of Flash Lamp—Pulsed Dye Laser on Psoriasis

Article

Jun 1992
ARCH DERMATOL

Steven M. Hacker

To the Editor.— Various physical methods have been shown to successfully treat psoriatic plaques. These range from local hyperthermia and cryotherapy to such traumatic techniques as electrodessication, pressing and stretching the lesions, skin abrasion, surgical removal, argon laser therapy, and carbon dioxide laser therapy.1,2We studied the effect of a flash lamp—pumped pulsed dye laser on chronic psoriatic plaques because of their tremendous vascular component. Further, we discuss the potential mechanisms for its effects and its role in psoriatic therapy.Subjects and Methods.— Twenty patients with chronic, stable psoriatic plaques were selected for this study. There were four women and 16 men, ranging from 25 to 60 years of age. Most of the plaques (80%) used for the study were located on the posterior aspect of the trunk on the lower sacral area. Other sites included the abdomen and the extremities. Plaques were at least 4×4 cm in size.

Sequential treatment of psoriasis with infliximab followed by cyclosporin: Preliminary results of an open-label prospective study

Article

Jun 2006

Aim. The efficacy and tolerability of a sequential treatment consisting of infliximab followed by cyclosporin A (CsA) was evaluated in patients with severe psoriasis, resistant to conventional therapies, including CsA. Methods. Patients suffered from chronic plaque psoriasis with psoriasis activity and severity index (PASI) ≥ 16, who had failed to respond to standard treatments and to CsA 3-5 mg/kg/day, received intravenous infliximab 5 mg/kg at day 0 and at week (W) 2. From W2 they were treated with CsA 3 mg/kg/day up to W24. Apart the days devoted to infliximab treatment, subsequent visits were scheduled at W6, W12 and W24, assessing PASI and collecting information on tolerability. Results. Ten patients, with a baseline PASI of 22.25 (range: 16-29.4), received and completed the study treatment. The mean reduction of PASI was 56% at W2 and 82% at W6. At W6 all patients achieved a PASI-50 response and 7 of them a PASI-75 response. The sequential monotherapy with CsA sustained the clinical response in most cases, with a constant PASI-50 response in 9 out of 10 patients (PASI-75 in 6 patients at W12 and 5 patients at W24). The mean improvement of PASI as compared with baseline was 75% at W12 and 63% at W24. Treatment regimen was well tolerated and no serious adverse events were observed. Conclusion. The results of this preliminary prospective open-labelled experience suggest that treatment with only 2 infliximab infusions caused a striking improvement of psoriasis, which can be sustained by the sequential use of CsA 3 mg/kg/day in patients who had failed to respond to CsA ≥3 mg/kg/day. It can not be ruled out that infliximab can help to restore the clinical response to conventional treatments previously found as ineffective.

Diffuse psoriasis plaque type and infliximab: Our experience and review of literature

Article

Feb 2007

Aim. Tumour necrosis factor α (TNF-α is a proinflammatory cytokine playing an important role in psoriatic skin lesions development and maintenance. Infliximab is a chimeric monoclonal antibody highly effective for the treatment of TNF-α mediated chronic disease, as Crohn's colitis and rheumatoid arthritis. Aim of the present paper is to report our experience with infliximab in the treatment of patients suffering from moderate and severe psoriasis. Methods. Ten patients with moderate to severe psoriasis skin lesions and clinical or subclinical signs of arthritis received infliximab infusion 5 mg/kg at weeks 0, 2, 6. Patients were monitored at weeks 0, 2, 6, 10, 14 (T0, T2, T6, T10, T14) using Psoriasis Area and Severity Index (PASI) to evaluate disease activity. Week 10 (T10) was chosen as the endpoint of treatment phase, and week 14 (T14) as the follow-up endpoint. Results. All patients responded to the treatment, 70% of the patients reached PASI 75 at T10 and 40% maintained PASI 75 at T14; mean PASI score decreased from baseline (T0: 29.38±10.6) to the endpoint treatment level (T10: 5.85±2.43) and the difference was statistically significance (P<0.001). The mean PASI was slightly increased at the end of follow-up period (T14: 8.5±3.2), but the score was significant lower than baseline. Conclusion. Our data seem to confirm that infliximab infusion produces a rapid and effective control of psoriatic disease in patients suffering from moderate to severe psoriasis.

Psoriasis in the community: Prevalence, severity and patients’ beliefs and attitudes towards the disease

Article

Oct 1996

The prevalence of psoriasis in a defined semi-urban general practice population of 5395 was estimated by means of a postal questionnaire, describing the features of psoriasis followed by physical examination of positive responders, and by a practice disease register, which directly identified psoriatic patients. A point prevalence of 1.48% was found based on examination at the time of study with an equal sex distribution. The mean age of development of the disease was 33 years. At the time of examination, the disease was mild in most patients (mean PASI 2.87). However, there was evidence of marked variability in severity within individuals with time. At some stage, 60% of individuals had required referral to a consultant dermatologist, and approximately 50% of these had received second-line, i.e. non-topical, treatments. Approximately 25% of patients had been in remission at some stage. Forty-one per cent of patients were aware that psoriasis was a genetically determined disease and 37% thought that stress was an exacerbating factor. Seventy per cent of patients were aware that the condition was not curable, but 63% thought that treatment was worthwhile. Fifty-three per cent described themselves as 'bothered' by the appearance of the condition. This concern was positively (and inversely) related to current age, and to stress as an exacerbating factor, but not to sex, PASI, duration of psoriasis, previous hospital referral, or the presence of pruritus. In this study of psoriasis in the community, the findings, particularly in relation to patients' attitude to the disease, disease severity, fluctuation in severity and referral requirements, are of potential interest in health care planning.

German S3—Guidelines on the Treatment of Psoriasis Vulgaris (Short Version)

Abstract

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