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201
©2011 FCCA (Forum: Carbohydrates Coming of Age)
Trends in Glycoscience and Glycotechnology
Vol.23 No.133 (September 2011) pp.201–211
doi.10.4052/tigg.23.201
Kwok, Jessica C.F.; Tan, Chin Lik; Wang, Difei; Heller, Janosch; and Fawcett, James W.
Cambridge Centre for Brain Repair, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, Forvie Site, Robinson
Way, Cambridge CB2 0PY, United Kingdom
FAX: 44-1223-331174, E-mail: jcfk2@cam.ac.uk or jf108@cam.ac.uk
(Received on September 24, 2011, accepted on October 3, 2011)
Key Words
:
chondroitin sulfate proteoglycans, axon regeneration, plasticity, perineuronal net, spinal cord injury
Chondroitin Sulfates in Axon Regeneration and Plasticity
MINIREVIEW
Abstract
Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) are large
extracellular matrix molecules which are highly upregulated
in the glial scar after injury to the nervous system. They are
mostly inhibitory and have been shown to hinder regeneration
of axons across lesions. The removal of CPSGs with bacterial
enzyme chondroitinase ABC improves axonal regeneration.
In addition, CSPGs are a major component of perineuronal
nets, which control plasticity in the CNS, and their removal
enhances structural plasticity resulting in an increase in
functional recovery. In this review, we shall discuss the role
of CSPGs in axonal regeneration and plasticity after nervous
system injury and how recent discoveries of CSPG receptors
and interacting partners may shed new insights onto the
function of these inhibitory molecules.
A. Introduction
The extension of axons during growth and regeneration
is dependent on the various extracellular matrix (ECM)
molecules present in the surrounding environment (1). These
molecules can be growth-promoting,
e.g
. laminin, bronectin
and collagen; or growth-inhibitory,
e.g
. CSPGs and tenascin.
The relative balance of promoting and inhibitory factors
together with the properties of the axons determines their
growth and guidance. The strong upregulation of CSPGs
at the site of injury hampers the endogenous regeneration
abilities of neurons. Here, we are going to examine the role of
CSPGs after injury, the use of chondroitinase ABC (ChABC)
in promoting regeneration and plasticity and recent advances
towards understanding the mechanism of CSPG inhibition.
B. CSPGs on Regeneration and Plasticity after Nervous
System Injury
The ECM of the central nervous system (CNS) is
unique in its composition and organization with relatively
small quantities of brous structural proteins and high levels
軸索再生と神経可塑性におけるコンドロイチン硫酸
要 約
コンドロイチン硫酸プロテオグリカン (CSPGs) は、巨大
な細胞外マトリックス分子であり、神経系の損傷後にグリア
性瘢痕において強く発現する。多くの場合 CSPGs は、損傷
部位を乗り越えようとする軸索の再生を妨げる阻害因子とし
て働くことが知られている。細菌由来の酵素であるコンドロ
イチナーゼ ABC により CSPGs を除去することで、軸索再生
が改善される。また、CSPGs は中枢神経系の可塑性を制御す
るペリニューロナルネットの主要成分でもあり、CSPGs の
除去により、構造的可塑性が増強され、機能的回復をもたら
す。本総説で我々は、神経損傷後の軸索再生と可塑性におけ
る CSPGs の役割を概説するとともに、CSPG の受容体もしく
は相互作用分子の発見により最近明らかとなってきた、これ
らの阻害分子の機能的側面について論じる。
A. はじめに
発生および再生時における軸索の伸長は、それを取り囲む
環境中に存在する様々な細胞外マトリックス (ECM) 分子に依
存している (1) 。これらには、ラミニン、フィブロネクチンお
よびコラーゲンのような成長促進分子と、CSPGs およびテネ
イシンのような成長阻害分子がある。促進因子と阻害因子の
相対的バランスと軸索の性質によって、軸索の伸長とガイダ
ンスが決められる。損傷部位における CSPGs の顕著な増加は、
神経細胞の内在的な再生能力を妨げる。これ以降では、損傷
における CSPGs の機能、コンドロイチナーゼ ABC (ChABC)
処理による軸索再生と可塑性の促進作用、および CSPGs によ
る再生阻害の分子機構の理解に向けた最近の進展について述
べる。
B. 神経損傷後の再生と可塑性における CSPGs
中枢神経系 (CNS) の ECM は、繊維状の構造タンパク質
が少なく、プロテオグリカンに富むという、特有の組成と構
成を示す (2) 。いくつかの CNS の ECM 分子は特定の神経細
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of proteoglycans (2). Some of this CNS ECM is organized
around certain neurons to produce specialized condensed
matrices, which are known as perineuronal nets (PNNs;
Fig. 1) (3). CSPGs are major components of the ECM and
PNNs, found throughout the CNS (4). The importance of
CSPGs in nervous system injury has been noted for a long
time. After CNS injury, CSPGs are upregulated as one of
the key components of the astrocytic glial scar (Fig. 1) (5,
6). It has been demonstrated that reactive astrocytes and
oligodendrocyte precursor cells (OPCs) upregulate CSPGs
in vitro
. Experiments have also shown that they exert a CS-
glycosaminoglycan (GAG)-dependent inhibitory effect on the
axonal growth of various neurons, such as dorsal root ganglion
(DRG) and cerebellar granular neurons (7–9). Cleavage of
CS-GAG with ChABC removes this inhibitory effect both
in
vitro
and
in vivo
(Fig. 1) (10–12). ChABC treatment of injured
rat spinal cord sections improves the regeneration of DRG
axons grown on the cryosections (11). ChABC injections
in
vivo
also improve the axonal regeneration by dopaminergic
neurons after nigrostriatal tract lesions and also axonal
regeneration and functional recovery after dorsal column
lesions
in vivo
(12–16).
As well as exerting an inhibitory effect on axonal
regeneration, CSPGs are also thought to be involved in
controlling neuronal plasticity in the CNS. In the uninjured
CNS, CSPGs are a principal component of PNNs. Several
functions have been suggested for PNNs, including roles in
synaptic stabilization and limitation of synaptic plasticity (17),
regulator of ion homeostasis around highly active neurons
(18), control of receptor diffusion (19) or neuroprotection (20
胞周囲に密に凝集し、ペリニューロナルネット (PNNs) と呼ば
れる、特徴的なマトリックスを形成する ( 図 1) (3)。CSPGs は
CNS の ECM と PNNs の主要な成分であり、CNS 中に広く存
在する (4)。神経損傷における CSPGs の重要性は、長い間注目
されてきた。CNS の損傷後に CSPGs が増加し、アストロサイ
トによって形成されるグリア性瘢痕の主要成分となる ( 図 1)
(5、6)。
In vitro
では、反応性アストロサイトとオリゴデンド
ロサイト前駆細胞 (OPCs) における CSPGs の発現が上昇する
ことが知られている。後根神経節 (DRG) や小脳顆粒神経細胞
を含む様々な神経細胞の軸索伸長に対する CSPGs の阻害効果
は、CS- グリコサミノグリカン (GAG) 鎖依存的に発揮される (7
–9)。
In vitro
と
in vivo
のどちらにおいても、CSPGs の阻害効
果は、ChABC による CS-GAG 鎖の切断で失われる ( 図 1) (10
–12)。損傷したラットの脊髄組織切片を ChABC 処理すること
で、切片上での DRG 軸索の再生が改善する (11)。
In vivo
にお
ける ChABC の注入によって、黒質線条体路の障害後のドー
パミン作動性神経細胞の軸索再生、および、脊髄後柱の障害
後の軸索再生と機能的回復が改善する (12–16)。
CSPGs は軸索再生を阻害すると同時に、CNS の神経可塑
性の制御にも関与すると考えられている。正常な CNS におい
て CSPGs は PNNs の主要成分である。PNNs は、シナプスの
安定化とシナプス可塑性の制限 (17)、活発に活動する神経細
胞周囲におけるイオン濃度の恒常性の制御 (18)、神経伝達物
質受容体の拡散制御 (19)、および、神経細胞の保護 (20–22) な
どといった様々な機能をもつことが想定されている。CSPGs
Fig. 1. Schematic diagram showing
the upregulation of CSPGs in the glial
scar and axonal regeneration/plasticity
after ChABC treatment.
After an injury,
glial cells such as astrocytes migrate to the
lesion area. They synthesize and secrete CSPGs
around the lesion area where regenerating axons
are unable to surpass. Treatment with ChABC
removes the CSPGs in both the glial scar and
the PNNs. This facilitates the regenerating
axons to pass through the lesion core to connect
to the distal target. Moreover, the removal
of CSPGs on the PNN enables the sprouting
bers to make de novo connections resulted in
increased structural plasticity.
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–22). One of the rst studies revealing the potential of CSPGs
to change CNS plasticity was carried out in the visual system
(see the next session). Injection of ChABC into the visual
cortex of monocular deprived rats was able to re-instate ocular
dominance plasticity in adult animals, an ability which is lost
at the end of critical period (23, 24). Similar observations are
subsequently reported in other neuronal systems, such as song
learning in HVC (this acronym is the proper name) in bird
and fear conditioning in amygdala in rat (25–26). Preventing
the formation of PNNs by elimination of a key component,
cartilage link protein, has a similar effect to ChABC,
demonstrating that PNNs control plasticity (27).
The up-regulation of CSPGs after CNS injury may
restrict plasticity during spinal cord injury (SCI) recovery.
ChABC degradation of CS-GAG chains promotes sprouting
of Purkinje axons (17) in rat cerebellum and sprouting of
the spared retinal ganglion cell axons in partially denervated
superior colliculus (28). Although rats that have been treated
with ChABC showed some axonal regeneration into the lesion
site following SCI, the recovery of motor and bladder function
(12, 15) is likely to be, at least in part, due to an increase
in plasticity (29) rather than axonal regeneration. This is
supported by the studies showing that CS-GAG degradation
also enhances the plasticity of intact systems within the
brainstem and spinal cord after SCI and peripheral nerve
injury (30–32).
Moreover, recent evidence also shows that ChABC
treatment combined with rehabilitation further maximizes
functional recovery after acute and chronic SCI. Animals
subjected to a rehabilitation program after a C4 dorsal
funiculus cut and acute ChABC injections demonstrated
better functional recovery than either ChABC injection or
rehabilitation alone (33). In another study where ChABC
injection and subsequent rehabilitation was initiated at 4
weeks after a dorsal spinal cord lesion also demonstrated
an additive effect (34). These experiments demonstrate that
ChABC treatment in SCI opens up a window during which
rehabilitation can promote recovery.
C. CSPGs on Development and Plasticity in the Visual
System
Similar to neurons within the brain and spinal cord,
axons of retinal ganglion cells (RGCs) do not normally
regenerate. After axotomy in the orbit, over 95% of RGCs
undergo apoptosis within two weeks (35, 36). Like all lesions
in the CNS, optic nerve crush leads to the formation of glial
scar with elevated CSPGs in the lesioned area (37–40) and
regenerating RGCs only extend a few axons on a growth-
permissive substrate or into a peripheral nerve graft both in
vitro and in vivo (41–49). Various factors affect axon growth,
including molecules released from glia, and growth can be
の CNS 可塑性における役割を初めて明らかにした実験は、視
覚系で行われた（次章参照）。単眼遮蔽したラットの視覚野
に ChABC を注入することで、臨界期の終了時に失われる眼
優位性可塑性を成体で回復することができる (23、24)。類似
の観察が、鳥類の HVC（この頭字語が適切な名前である）に
おけるさえずり学習、ラットの扁桃体における恐怖学習など、
他の神経系においても続いて報告された (25–26)。PNNs の別
の成分である軟骨リンクタンパク質の欠損により PNNs の形
成を妨げると、ChABC と同様の効果が得られることからも、
PNNs の神経可塑性における重要性が明らかである (27)。
CNS 損傷後の CSPGs の増加は、脊髄損傷 (SCI) からの回
復において可塑性を阻止するかもしれない。ChABC による
CS-GAG 鎖の分解はラット小脳のプルキンエ細胞 (17)、および
部分的に障害を受けた上丘における網膜神経節細胞の軸索伸
長を促進する (28)。SCI 後に ChABC 処理を施すと、損傷部位
においてある程度の軸索再生が見られるが、運動および膀胱
機能が回復する原因は (12、15)、軸索再生というよりむしろ、
少なくとも一部は、可塑性の増加であると考えられる (29) 。こ
の考えは、CS-GAG 鎖の分解によって、SCI および末梢神経損
傷後の脳幹や脊髄において、損傷部位ではない無傷の神経の
可塑性も増強されることから支持される (30–32)。
さらに、最近の研究から、ChABC 処理とリハビリテーショ
ンを組み合わせることで、急性および慢性 SCI からの機能的
回復がさらに増強することが示された。C4 脊髄後索の切断と
急性の ChABC 注入後にリハビリテーションを受けることで、
ChABC 注入もしくはリハビリテーションのいずれか一方のみ
に比べ、より良い回復を示す (33)。別の研究では、背側脊髄障
害の 4 週間後に、ChABC 処理とそれに続くリハビリテーショ
ンを行うと、相加的な効果があることが示された (34) 。これら
の研究は、SCI において ChABC 処理がリハビリテーションに
よる回復を促進させる可能性を提示している。
C. 視覚系の発生と可塑性における CSPGs
脳や脊髄の神経細胞と同様に、網膜神経節細胞 (RGCs) の
軸索も通常は再生しない。眼窩における軸索切断によって、
RGCs は 2 週間以内にアポトーシスを起こす (35、36)。CNS に
おける全ての損傷と同じように、視神経の挫傷は、損傷部位
での CSPGs の増加を伴うグリア性瘢痕の形成をもたらし (37
–40)、RGCs は軸索伸長を許容する基質上、もしくは、末梢神
経移植組織中で 2-3 本の軸索を伸長させるにすぎない (41–49)。
グリア細胞から分泌される分子を含めた様々な因子が軸索伸
長に影響を与える。また、この伸長は成体の嗅神経被覆グリ
ア細胞から放出される因子、もしくは、Rho リン酸化酵素の
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promoted by factors released from adult olfactory ensheathing
glia or inhibition of Rho kinase (50, 51). Rho signaling
has been implicated in the inhibitory pathway from several
inhibitory molecules, including CSPGs. Interestingly, lens
injury or microglial activation can transform RGCs into an
active regenerative state in which more RGCs survive axotomy
and extend axons beyond the optic nerve injury site (48, 52
–55). The growth-promoting effect of lens injury can further
be enhanced through the blockage of inhibitory signaling
pathways,
e.g.
expression of a dominant-negative form of the
Nogo-receptor or the RhoA inactivator ADP-ribosyltransferase
(56, 57).
CSPGs play a major role in the axon guidance of
RGCs in the developing vertebrate visual system. It has been
demonstrated that RGC axons avoid CS-containing substrata
in vitro
(41–43). In embryonic rodents, the concentration of
CS increases towards the retinal periphery and growing RGCs
project their axons towards the region of low CS concentration,
i.e.
the centre of the retina. Enzymatic digestion of CSPGs
with ChABC disrupts these projections and causes aberrant
growth of the RGC axons (58–60). In addition to axonal
pathnding across the retina, CS is also important in routing
at the optic chiasm (50). Axons from the ventral temporal
regions of the retina diverge and project to the ipsilateral
optic tract and digestion with ChABC leads to a decreased
ipsilateral pathway (61). The negative effect of CS digestion
on developmental axonal routing has also been demonstrated
in other regions of the mammalian rhombencephalon (62–63).
Recently, semaphorin (Sema) 5A was found to bind
to CSPGs in the developing visual system playing a vital
role in optic axon guidance. Sema5A is expressed in the
neuroepithelium in the optic disc and also along the optic
nerve. Application of function-blocking anti-Sema5a antibody
led to defasciculation of the optic nerve bundle (64). The
transmembrane Sema5A protein evokes either an attraction
or a repulsion of RGC axons depending on whether it binds
to heparan sulfate or CS (65). These experiments suggest that
CSPGs in the visual system work by binding, localizing and
inuencing the function of other guidance molecules.
In addition to axon guidance, CSPGs also play a
major role in limiting plasticity following the closure of the
critical period. The critical period refers to a time period
during development where appropriate experience drives the
establishment and organization of a neuronal network and
deprivation of correct experience may lead to formation of
incorrect neural connections. In the visual cortex, deprivation
of visual input by suturing one eye during the critical period
causes an anatomical rewiring of horizontal connections
and thalamic afferents (66, 67), unbalancing the competition
between the two eyes for the control of cortical territory (68).
This results in a shift in cortical ocular dominance (OD) where
阻害によって促進される (50、51)。Rho シグナル伝達経路は、
CSPGs を含んだいくつかの阻害分子の下流にある阻害経路に
関与すると言われている。興味深いことに、水晶体の障害や
ミクログリアの活性化は、RGCs を再生可能状態に変換し、そ
の結果、多くの RGCs が軸索切断を生き残り、視神経の損傷
部位を超えて軸索の伸長が起こる (48、52–55)。水晶体の障害
が軸索伸長を促進される作用は、伸長阻害経路の阻害、例えば、
機能阻害型の Nogo 受容体の発現、もしくは、RhoA を不活性
化する ADP- リボシル化酵素によってさらに促進される (56、
57)。
CSPGs は、発達期の脊椎動物視覚系での RGCs の軸索ガ
イダンスにおいて重要な役割を果たす。
In vitro
において、
RGCs の軸索は CS を含む基質を避けて伸長することが知られ
ている (41–43)。胎仔期のげっ歯動物では、CS の濃度は網膜
の周辺に向かって高くなるが、成長中の RGCs の軸索は、CS
の濃度が低い網膜の中心に向かって投射する。ChABC によ
り、CSPGs を酵素的に分解すると、この投射が乱され、異常
な RGCs の軸索伸長をもたらす (58–60)。網膜における軸索誘
導に加えて、CS は視神経交叉での軸索経路の制御においても
重要である (50)。網膜の耳側および鼻側から伸長した軸索は、
視交叉で収束し、それぞれ、同側および対側の視神経に投射
していくが、ChABC 処理によって、同側への投射が減少する
(61)。このように CS 消化が、発生期の軸索伸長に対し負の効
果を示す例は、哺乳動物の菱脳においても観察される (62–63)。
最近、セマフォリン (Sema) 5A が CSPGs と結合し、発達
中の視覚系において視覚軸索のガイダンスに重要な役割を果
たすことが示された。Sema5A は視神経円板の神経上皮と視
神経に沿って発現している。抗 Sema5A 機能阻害抗体によっ
て、軸索線維束の脱収縮がもたらされる (64)。膜貫通型の
Sema5A は、ヘパラン硫酸もしくは CS のどちらに結合するか
に依存して、RGCs の軸索を誘引もしくは反発する (65)。これ
らの研究は、CSPGs が視覚系において、他のガイダンス分子
と結合し、その局在を調節する働きがあることを示している。
軸索ガイダンスに加えて、CSPGs は臨界期終了後に可塑
性を抑制することも知られている。臨界期とは、発達過程で
適切な経験が神経回路の構築と組織化をもたらす特定の時期
を指す。また、この時期に適切な経験の入力がないと、誤っ
た神経回路が形成される。視覚野では、臨界期に片方の瞼を
縫い合わせ、視覚入力を遮断すると、皮質内水平神経結合と
視床から皮質に投射する求心性軸索の構造的な神経回路の組
み換えが起こり (66、67)、皮質内の投射領域に対して両眼が
競合していたバランスが崩れる (68)。その結果、眼優位性 (OD)
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the deprived eye becomes amblyopic (reduction in visual
acuity and contrast sensitivity) and the opened eye will spread
its innervation into the territory of the deprived eye (69–71).
However, this degree of plasticity is absent after the closure of
critical period. PNNs in the visual cortex appear at the end of
the critical period, particularly around inhibitory interneurons
(72). The digestion of CSPGs with ChABC partially restores
the OD plasticity in older animals (23, 24, 27) and the re-
opening of the critical period leads to the recovery of visual
acuity and dendritic spine density (23), suggesting the
importance of CSPGs in controlling the OD plasticity. This
correlation is further conrmed by experiments where animals
reared in complete darkness retain their cortical plasticity
and also demonstrate a delay in CSPG condensation around
neurons (73–76). The mechanism of how CSPGs and PNNs
limit plasticity is not fully understood but they may stabilize
synapses (17, 73, 77, 78) and controlling ion homeostasis
around neurons (20). In addition, PNN CSPGs bind Sema3A,
localizing it to inhibitory interneurons where it may play a
part in controlling synapse dynamics (79).
D. The Discovery of CSPG Receptors and Their Impact on
Regeneration
The distinctive inhibitory effects of extracellular
CSPGs and CS-GAGs have long raised the question of
whether or not CSPG receptors exist. The ability of CSPGs
to affect intracellular signaling has been well documented.
Studies have identified the roles of the small GTPase Rho
and its downstream effector Rho kinase (ROCK) in CSPG
mediated growth cone collapse and inhibition of neurite
outgrowth (80–82). CSPGs induce calcium transients in
dissociated DRG neurons growing across a barrier of laminin
and CSPGs (83) and activate calcium-dependent protein
kinase C (PKC) (84) leading to phosphorylation of epidermal
growth factor receptor (EGFR) kinase (85) and increased
the activity of both serine/threonine protein kinase Akt and
glycogen synthase kinase-3 (GSK-3β) (86).
The most direct way CSPGs could interact with
intracellular signaling pathways would be through a direct
receptor-ligand interaction. Various molecules have been
identified that interact directly with CSPGs, in most cases
through the core proteins of CSPGs; a cell-surface
N
-acetylg
alactosaminylphosphotransferase is thought to interact with
neurocan (87) and interactions have been recorded between
phosphacan and cell adhesion molecules (88). On the other
hand ChABC digestion of the CS-GAG chains removes
most of the inhibitory effects of CSPGs, implying that CS-
GAGs are the key, rather than the protein core. The search
therefore focused on discovering a receptor for CS-GAGs, and
transmembrane receptor protein tyrosine phosphatase sigma
(RPTPσ) and contactin-1 have now been identified. RPTPσ
が変化し、遮蔽された眼の視力とコントラスト感度が低下し
弱視となり、また、遮蔽されていなかった眼はその神経支配を、
遮蔽眼の領域にまで広げる (69–71)。しかし、この可塑性は臨
界期が終了したあとは見られない。PNNs は臨界期の終了に伴
い、抑制性介在神経細胞の周囲に形成される (72)。ChABC に
よる CSPGs の分解によって、成体動物において OD 可塑性が
部分的に回復し (23、24、27)、視力と樹状突起棘の密度が回復
するための臨界期が再度もたらされる (23)。これらの研究は、
OD 可塑性の制御における CSPGs の重要性を示唆している。
CSPGs と OD 可塑性の関連性は、げっ歯動物を暗室で飼育す
ると成体になっても可塑性を維持すると同時に、神経細胞周
囲での CSPGs の濃縮が妨げられることからも支持される (73–
76)。CSPGs と PNNs がどのように可塑性を制限するかよく分
かっていないが、PNNs はシナプスを安定化する (17、73、77、
78)、もしくは、神経細胞周囲のイオン濃度の恒常性を制御す
る可能性がある (20)。さらに、PNNs の CSPGs は Sema3A と
結合することで、抑制性介在神経細胞に Sema3A を局在化し、
シナプスの動態を調節するかもしれない (79)。
D. CSPG 受容体の発見とその神経再生における重要性
上述したような細胞外 CSPGs や CS-GAGs 鎖の顕著な阻
害効果は古くから知られていたが、CSPGs の受容体が存在す
るかどうかに関しては不明であった。しかし、CSPGs が細胞
内シグナル伝達に影響することはよく知られている。低分子
量 GTP アーゼの Rho とその下流の Rho リン酸化酵素 (ROCK)
が、CSPGs の媒介する成長円錐の崩壊と神経突起伸長の阻害
に関与する (80–82)。CSPGs は、ラミニンと CSPGs の基質上
を伸長する培養 DRG 神経細胞の細胞内カルシウム濃度の一過
的上昇を誘導し (83)、カルシウム依存性タンパク質キナーゼ C
(PKC) を活性化することで (84)、上皮成長因子受容体 (EGFR)
のリン酸化し (85)、セリン / スレオニンタンパク質キナーゼ
Akt とグリコーゲン合成酵素キナーゼ -3 (GSK-3
β
) の活性を上
昇させる (86)。
CSPGs が細胞内シグナル伝達経路を調節するための最も
直接的な方法は、受容体 - リガンド相互作用を介するものだ
と思われる。CSPGs と直接結合する分子が数多く同定されて
いるが、その結合の大部分は CSPGs のコアタンパク質部分
を介する。例えば、細胞表面の
N
-acetylgalactosaminylphos-
photransferase はニューロカンと結合するし (87)、フォス
ファカンもいくつかの細胞接着分子と結合することが知られ
ている (88)。一方、CSPGs のもつ阻害因子としての働きは、
ChABC 消化により CS-GAG 鎖を除くことで消失するので、コ
アタンパク質よりむしろ、CS-GAG 鎖が重要であることを示
唆している。そこで、CS-GAG 鎖の受容体を発見するための
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rst attracted attention due to its ability to bind heparan sulfate
proteoglycans (89–91). There is now a significant body of
evidence implicating RPTPσ in neuronal regeneration. The
rate of axon regeneration in peripheral nerves is enhanced after
sciatic nerve injury and facial nerve crush injury in RPTPσ
−/−
mice (92–93), as well as from RGC axons after an optic nerve
crush injury (94). In an even more promising development,
recent data have suggested that RPTPσ plays a role in CNS
regeneration. RPTPσ
−/−
mice displayed significantly long
distance axonal regeneration of the corticospinal tract after
dorsal hemisection lesion compared with wild type mice
(95). Increased axonal regeneration is also observed with
spinal cord contusion models (95). Cerebellar granular cells
from RPTPσ
−/−
mice show better adhesion on CSPG than the
wild type cells. These cerebellar granular cells also extended
many more neurites crossing permissive poly-
L
-lysine
substrates to CSPG substrates than was the case in wild type
cells, suggesting that the inhibiting effects of CSPG may be
mediated through RPTPσ (95). Studies have also demonstrated
a direct interaction between RPTPσ and CSPG neurocan
with a single binding afnity (96). Neurite outgrowth from
dissociated RPTPσ
−/−
DRG neurons is less inhibited by CSPG
than is the case for wild type cells; similarly such an inhibition
is also overcome by ChABC (96). There is also signicantly
increased growth of injured primary afferent bers in RPTPσ
−/−
mice following dorsal column injury, an observation similar to
that in the case of corticospinal axons (96–97).
Other than RPTPσ, contactin-1 also interacts with CS-
GAGs. Contactin-1 interacts specifically with di-sulfated
CS-E. The effect of this interaction is, however, mainly
associated with stimulation of neurite outgrowth (98). Further
intracellular signaling processes have yet to be characterized
for the CSPG-receptor interaction. The functional signicance
of different ligands, such as heparan sulfate proteoglycans
and CSPGs as in the case of RPTPσ, remains unclear. Recent
data suggests that differential receptor clustering for different
ligands may account for the differential effects of heparan
sulfate proteoglycans and CSPGs on neurite outgrowth (99).
Many questions still remain with regards to the downstream
effects of the activation or inhibition, whether different
CS-GAG chains interact differently with the receptors and
whether other receptors for CS-GAGs exist. Nevertheless,
inhibition of the CS receptors may become an alternative way
of manipulating CSPGs and affecting CNS regeneration and
plasticity to ChABC treatments
in vivo
.
E. CSPGs in Neuroprotection
Interestingly, in contrast to their inhibitory properties
on axonal regeneration, there is also evidence suggesting
the role of CSPGs in neuroprotection. CSPGs have been
shown to protect neurons from excitotoxicity of glutamate or
研究が行われ、膜貫通タンパク質である受容体型チロシンホ
スファターゼ
σ
(RPTP
σ
) とコンタクチン -1 が同定された。以
前から、RPTP
σ
はヘパラン硫酸プロテオグリカンと結合する
ことが知られていた (89–91)。また、RPTP
σ
が神経再生に関与
するという多くの証拠がある。RPTP
σ
欠損マウスは、坐骨神
経損傷や顔面神経障害後の末梢神経 (92–93)、および、眼球神
経損傷後の RGC のより良い軸索再生を示す (94)。さらに最近
の研究により、RPTP
σ
が CNS 再生においても重要な役割を
果たすことが示された。RPTP
σ
欠損マウスは野生型マウスに
比べ、脊髄の背側片側切断損傷後の皮質 - 脊髄神経路の軸索の
顕著な再生を示す (95)。軸索再生の回復は脊髄挫傷モデルでも
見られる (95)。RPTP
σ
欠損マウス由来の小脳顆粒神経細胞は、
野生型と比べ CSPGs 基質によく接着し、神経突起伸長に許容
的な基質であるポリ -
L
- リジンを超えて、阻害的な CSPGs 基
質に多くの神経突起を伸ばすことができる (95)。このことは、
CSPGs の阻害効果は RPTP
σ
を介することを示している。さ
らに、RPTP
σ
は CSPGs の一種であるニューロカンと直接結
合する (96)。DRG 神経細胞の神経突起伸長に対する CSPGs の
阻害効果が ChABC 消化によって打ち消されるのと同じよう
に、RPTP
σ
欠損マウス由来の DRG 神経細胞は、野生型マウ
スに比べ、CSPGs によって阻害されにくい (96)。皮質 - 脊髄神
経路で見られたように、RPTP
σ
欠損マウスは、野生型マウス
に比べ脊髄の背側片側切断損傷後の神経再生が顕著に増加す
る (96–97)。
RPTP
σ
の他にコンタクチン -1 も CS-GAG 鎖と相互作用す
る分子である。コンタクチン -1 は、高硫酸化 CS-E と特異的
に結合し、それにより、神経突起伸長を阻害するのではなく
促進させる (98)。この CSPG- 受容体相互作用の下流に存在す
る細胞内シグナル伝達経路はまだよく分かっていない。また、
RPTP
σ
のように、ヘパラン硫酸プロテオグリカンと CSPGs
という異なったリガンドが、異なった機能をもちうるかに関
しても不明である。最近の研究は、ヘパラン硫酸プロテオグ
リカンと CSPGs の神経突起伸長に対する作用の違いは、そ
れぞれのリガンドが惹起する受容体のクラスター化の違い
によって説明できることを示唆している (99)。CSPGs が CS-
GAG 鎖の違いにより異なった受容体と結合することで、そ
の神経突起伸長に対する阻害と促進という異なった作用が説
明できるのか、もしくは、別の受容体が存在するのか、詳し
いことは不明である。CS-GAG 鎖の受容体を阻害することで、
CSPGs の作用を制御し、CNS の再生と可塑性を調節すること
ができるかも知れない。
E. CSPGs の神経保護作用
CSPGs の軸索再生を阻害する性質とは別に、CSPGs が神
経の保護においても重要な役割を果たすことが示されている。
207
©2011 FCCA (Forum: Carbohydrates Coming of Age)
its analogs. Excessive glutamate leads to over-excitation of
glutamate receptors and results in neuronal death. The addition
of glutamate in cortical neuronal culture pre-treated with CS-E
(chondroitin 4,6-sulfates), but not other CS isoforms, shows a
signicant reduction in the glutamate-induced neuronal death.
In addition, this reduction is accompanied by suppression in
caspase-3 activation in the CS-E treated neurons (100).
In Alzheimer’s disease (AD), double immunohisto-
c he mi st ry o f P NN s w i th h yp er ph o sp ho ry la te d t au
demonstrates that hyperphosphorylated tau tends to exclude
the PNN- or CSPG-rich area in human AD brains. The PNN-
ensheathed neurons are almost unaffected by the formation
of neurofibrillary tangles even in severely deficit brain
regions (101–103). Similar observations have also been
reported in bison and monkey (104). Miyata
et al
. have also
demonstrated that PNN-bearing neurons are able to withstand
the neurotoxicity of amyloid β protein (Aβ)-42 when added
into culture medium. This neuroprotective effect of PNNs on
cultured cortical neurons is abolished when the culture was
treated with ChABC prior to the addition of Aβ-42 (105).
These results suggest that the presence of PNNs may protect
neurons from the neurotoxicity of both hyperphosphorylated
tau and β-amyloid. However, it remains unclear of how PNNs
exert their effects, whether it is a result from the protective
effect of PNNs on cells or if the PNNs-bearing neurons are
intrinsically resistant to damage. There is also an effect of
CSPG digestion on the atrophy of axotomised neurons in
the visual cortex, with ChABC injected into the spinal cord
preventing atrophy of corticospinal neurons (106).
F. CSPGs on the Function of Integrins
Other than the recently identified CSPG receptors
mentioned above, there are reports showing that CSPGs may
control neuronal behavior by blocking integrin function.
Axons, and in particular growth cones, express a wide array
of receptors on the surface which enable them to interact
with the ECM molecules. One of the most important groups
belongs to the integrin superfamily of surface receptors. They
are evolutionarily-conserved αβ heterodimeric transmembrane
receptors present in many cell types, and bind to molecules
including laminin, fibronectin, collagen, fibrinogen,
vitronectin and others (107). While the interaction between
integrin receptors on axonal surface and these ECM molecules
facilitate better growth and regeneration, it has now becoming
clear that this interaction is subject to the modifying forces
exerted by other inhibitory molecules, notably CSPGs.
The interplay between CSPGs and integrins in
determining axon growth and regeneration is dependent on the
developmental age of the neuron. Embryonic DRG neurons
can adapt to the presence of inhibitory aggrecan substrates
by increasing the surface expression of integrin through
CSPGs は、グルタミン酸やその類似体の神経毒性から神経細
胞を保護する。過剰なグルタミン酸は、グルタミン酸受容体
を過剰に興奮させ神経細胞死を導く。皮質神経細胞をあらか
じめ高硫酸化 CS-GAG 鎖である CS-E と反応させることによ
り、グルタミン酸が誘導する神経細胞死を減少できるが、他
の CS-GAG 鎖にはそのような効果はない。この効果は、CS-E
で処理した神経細胞内でカスパーゼ -3 の活性が抑制させるこ
とが原因かもしれない (100)。
アルツハイマー病 (AD) 患者脳の免疫組織染色から、過剰
にリン酸化されたタウタンパク質が、PNN のように CSPGs に
富む領域から排除される傾向があることが示されている。か
なり病変が進んだ領域においても、PNN で囲まれた神経細胞
は、神経原線維濃縮体の形成の影響をほとんど受けない (101
–103)。バイソンやサルの脳でも同じような報告がある (104) 。
Miyata らは、PNN に覆われた培養神経細胞は、培地中に加え
たアミロイド
β
タンパク質 (A
β
)-42 の神経毒性から保護される
ことを見いだした。この PNNs の神経保護作用はあらかじめ
ChABC で細胞を処理することで消失する (105)。これらの知
見は、PNNs が過剰リン酸化タウと
β
- アミロイドの両方の神
経毒性から神経細胞を保護する働きがあることを示している。
しかし、実際に PNNs 自体が保護作用をもつのか、もしくは、
PNN で覆われた神経細胞が元来神経毒性に耐性を示すのかな
ど、詳しいことは不明である。視覚野においても、CSPG の消
化による軸索切断された神経細胞の萎縮に対する効果が知ら
れているし、脊髄に ChABC を注入すると皮質 - 脊髄路神経細
胞の萎縮が妨げられる (106)。
F. インテグリンの機能における CSPGs
上述した最近同定された CSPG の受容体に加えて、CSPGs
はインテグリンの作用を阻害することで神経細胞の機能を調
節することが示唆されている。軸索の成長円錐の細胞表面で
は特に、ECM 分子と相互作用するために多くの受容体分子が
発現している。その中で最も重要な受容体分子の一つは、イ
ンテグリンスーパーファミリーに属する分子である。インテ
グリンは、進化的に保存された
αβ
ヘテロ二量体からなる膜貫
通型受容体分子で、ラミニン、フィブロネクチン、コラーゲン、
フィブリノーゲン、ビトロネクチンなど様々な分子と結合す
る (107)。軸索表面のインテグリン受容体と ECM 分子が相互
作用することにより、神経突起伸長や再生が促進される。さ
らに最近、CSPGs のような阻害分子は、インテグリン受容体
と ECM 分子の結合を調節することで、その阻害効果を発揮す
ることが明らかになりつつある。
軸索伸長と再生に対する CSPGs とインテグリンの相互作
用の効果は、神経細胞の発達時期に依存している。胎仔期の
DRG 神経細胞は、
α3β1
と
α6β1
サブユニットの mRNA 発現
により細胞表面インテグリンを増加させることで、阻害基質
であるアグリカン上でも軸索を伸長させることができる (108)。
しかし、成体の DRG 神経細胞ではこのような現象は見られ
208
©2011 FCCA (Forum: Carbohydrates Coming of Age)
expression of α3β1 and α6β1 subunit mRNAs (108). On
the contrary, adult DRG neurons lack this ability to undergo
similar adaptation responses (109). In addition, emerging
evidence is beginning to show that CSPGs may directly
impair the functions of integrin receptors. Zhou
et al
. found
that aggrecan inhibited NGF-supported axon assembly on
laminin without affecting NGF-induced ERK phosphorylation,
suggesting that the effect of CSPGs was on impairing ECM-
integrin signaling (110). Furthermore, addition of aggrecan to
cultured neurons resulted in a suppression of integrin signaling
in the axons, as reflected by a sequential decrease in the
phosphorylation cascade of tyrosine-397 FAK, tyrosine-861
FAK and tyrosine-418 Src (111).
But how do CSPGs affect integrins? Other than the
RPTPσ and contactin-1, CSPGs have been shown to activate
several signaling pathways including Rho/ROCK (82), protein
kinase C (PKC) (84) and epidermal growth factor receptor
(EGFR) signaling (85). One or more of these signaling
pathways may produce an impairment of integrin signaling,
which in turn inhibits axon growth. More work is needed to
elucidate these pathways.
The re are s ev eral e xp erim en ts t hat s h ow tha t
modulation of integrin function can improve axon regeneration
in a CSPG-rich environment. One method is by increasing
the expression of compatible integrins in neurons. Transgenic
expression of α1 and α5 integrin subunits into adult DRG
neurons promoted axon growth in the presence of inhibitory
proteoglycans (109). Similarly, expressing α9 integrin subunit
via a viral vector in adult neurons markedly enhanced their
ability to extend axons on a substrate containing its binding
partner, tenascin-C, which is also upregulated post-injury at
lesion sites (112). However, a separate experiment expressing
α7 subunit in adult isolectin B4 (IB4)-labelled DRG and
retinal neurons did not produce any growth-promoting effect
(113). This suggests that the effect of over-expressing integrin
subunit may vary depending on the ligands available and/or
neuronal type. An alternative method is to enhance the ligand-
binding affinity of the available integrins by modifying
the activation state of the receptors. A few recent studies
demonstrated that increasing integrin activaton by either
manganese or an integrin-activating antibody promoted both
axon growth from cultured neurons and migration of glial
cells in the presence of CSPGs (111, 114).
G. Conclusion
There are many complex interactions between CSPGs,
CSPG ligands, CSPG receptors and the ECM environment in
controlling axon growth and regeneration. Another complex
set of interactions is involved in the control of plasticity by
PNNs. CSPGs have their effects in several ways, and
via
several pathways. However, a common theme is an effect
ない (109)。また最近になって、CSPGs がインテグリン受容
体の機能を直接阻害することが分かってきた。Zhou らは、ア
グリカンが NGF の誘導する ERK のリン酸化には影響するこ
となく、ラミニン上での軸索伸長を阻害すること見いだし、
CSPGs が ECM- インテグリンシグナル伝達を妨害することを
示唆した (110)。さらに、培養神経細胞にアグリカンを添加す
ると、FAK の 397 番目と 861 番目のチロシン残基、および、
Src の 418 番目のチロシン残基のリン酸化といった、インテグ
リン受容体の下流に存在するシグナル伝達経路が抑制される
(111)。
CSPGs はどのようにしてインテグリンに影響するのだ
ろうか？ RPTP
σ
とコンタクチン -1 以外に、CSPGs は Rho/
ROCK 経路 (82)、PKC 経路 (84)、EGFR 経路 (85) を含んだい
くつかのシグナル伝達経路を活性化することが知られている。
これらのシグナル伝達経路のうちのひとつ、もしくは複数が
インテグリンシグナル伝達の異常を引き起こし、結果として
軸索伸長を阻害する可能性があり、今後、より詳細な研究が
必要である。
いくつかの研究から、インテグリンの機能を調節すること
で、CSPG に富んだ環境でも軸索再生が改善されることが示さ
れている。一つの例として、神経細胞においてインテグリン
の発現を人為的に上昇させた研究がある。成体の DRG 神経細
胞で、インテグリンの
α
1 と
α
5 サブユニットを過剰発現させ
ると、阻害的な CSPGs 存在下における軸索伸長の増加が見ら
れる (109)。また、インテグリンの
α
9 サブユニットを、ウイ
ルスベクターを用いて成体神経細胞で過剰発現させると、損
傷部位で発現上昇が見られるインテグリン結合タンパク質で
あるテネイシン C を含む基質上での、軸索伸長が改善される
(112)。しかし、別の研究では、インテグリンの
α
7 サブユニッ
トをイソレクチン B4 で標識される成体の DRG および網膜神
経細胞で過剰発現させても、軸索伸長を促進させるような効
果は見られなかった (113)。これらの研究は、インテグリン受
容体の特定のサブユニットの過剰発現による効果は、そのリ
ガンドの有無や神経細胞の種類に依存することを示唆してい
る。インテグリンの機能を調節する別の方法としては、イン
テグリン受容体の活性化状態を制御することで、リガンド - 受
容体の結合を増強させることができる可能性がある。最近の
研究では、マンガンもしくはインテグリンを活性化する抗体
により、インテグリンの機能を増加させることで、軸索伸長
や CSPGs 基質上でのグリア細胞の移動が促進することが示さ
れている (111、114) 。
G. 結 論
CSPGs とその受容体、もしくは、ECM 分子との複雑な相
互作用によって軸索伸長と再生が制御されている。また、こ
の CSPGs を介した複雑な相互作用は、PNNs による神経可
塑性の調節にも関与している。CSPGs は複数のシグナル伝
達経路を介して、その効果を発揮するようである。しかし、
CSPGs によるインテグリンの機能制御は、それらに共通して
209
©2011 FCCA (Forum: Carbohydrates Coming of Age)
on integrin function. Because CSPGs have several effects
on preventing axon regeneration and inhibiting plasticity,
manipulation of these molecules and their binding function is
a attractive method for promoting CNS repair.
いるかもしれない。CSPGs は軸索再生の妨害や神経可塑性の
阻害など多くの働きをもっており、CSPGs やその結合分子の
機能を改変することで、CNS 損傷からの回復に役立つ可能性
がある。
神戸薬科大学 宮田真路訳
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