On the thermodynamic mechanism of action of metformin as a life-prolonging substance

Full text

On the thermodynamic mechanism of action of metformin as
a life-prolonging substance
G. P. Gladyshev
International Academy of Creative Endeavors and N. N. Semenov Institute of Chemical Physics,
Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia Email: academy@creatacad.org
Abstract
A possible thermodynamic mechanism of action of metformin and some other nitrogen-rich
organic compounds as effective substances for prolonging the life of animals and humans is
briefly discussed. From the position of hierarchical thermodynamics, the reasons for the possible
influence of metformin on gene expression and the long healthy life of people are discussed.
Keywords: thermodynamics, aging, gene expression, metformin
О термодинамическом механизме действия метформина как
продлевающего жизнь препарата
Г. П. Гладышев
Абстракт
Кратко обсуждается вероятный термодинамический механизм действия метформина и
некоторых других богатых азотом органических соединений, как эффективных веществ
продлевающих жизнь животных и человека. С позиции иерархической термодинамики
рассматриваются причины возможного влияния метформина на экспрессию генов и
продолжительную здоровую жизнь людей.
Ключевые слова: термодинамика, старение, экспрессия генов, метформин
Целью настоящего доклада является попытка автора обратить внимание
исследователей в области геронтологии на некоторые пока нереализованные возможности
термодинамики для облегчения поиска препаратов замедляющих старение и
способствующих продолжительной здоровой жизни человека. Есть надежда, что
представляемый подход также позволит выявлять новые биохимические и физико-
химические маркеры старения.
Иерархическая термодинамика (структурная термодинамика) установила тенденцию
изменения химического состава живых существ в процессе онтогенеза, филогенеза и на
продолжительных этапах общей биологической эволюции. Было показано, что движущей
силой уменьшения количества воды в организмах при их эволюционном развитии и
старении является направленное действие супрамолекулярной термодинамики [1].
Принцип стабильности вещества позволил объяснить обогащение энергоемким
химическим веществом тканей живых существ в онтогенезе, филогенезе и эволюции [2,3].
В целом было установлено, что эволюция протекает в результате самопроизвольных
процессов внутри организмов и несамопроизвольных процессов внутри этих же
организмов, которые (процессы) инициируются извне окружающей средой [4 -7].
Ярким предсказанием иерархической термодинамики с позиции геронтологии можно
считать диетологические рекомендации относительно использования молодой
онтогенетической и филогенетической пищи, а также продуктов питания, полученных из
биомассы живых существ, обитающих в холодных регионах [3, 8, 9].

Отмеченное предсказание было сделано на сновании принципа стабильности
вещества, утверждающего, что природа стремиться к обогащению живых существ
химически энергоемкими веществами при старении тканей организмов. Эти предсказания
хорошо согласуется с современными наблюдениями и новейшими экспериментальными
фактами [9].
Однако существует вопрос, касающийся положительного влияния на процессы
старения низких концентраций энергоемких химических соединений, которые
используются в качестве лекарственных препаратов и пищевых добавок, например таких,
как метформин. Этот вопрос возникает в связи действием принципа стабильности
вещества, из которого следует, что использование подобных высокоэнергетических
пищевых веществ должно ускорять, а не замедлять, старение организма. Для того, чтобы
выйти из указанного кажущегося противоречия нужно учесть, что пищевые продукты
употребляются в достаточно больших количествах, тогда как антистарительные препараты
действуют в весьма малых дозах. Объяснение указанному кажущемуся противоречию
можно дать, если считать, что малые дозы антистарительных веществ вызывают
экспрессию различных дремлющих «генов долголетия». Действительно, соединения типа
метформина образуют стабильные супрамолекулярные (межмолекулярные) связи с
молекулярным окружением или с самими цепями нуклеиновых кислот, что ослабляет или
разрушает межмолекулярные контакты в генетическом аппарате и способствует
экспрессии генов. Короче говоря, препараты типа метформина конкурируют со
сравнительно стабильными супрамолекулярными структурами, существующими в
генетическом аппарате. Заметим, что аналогичный термодинамический механизм
проявляется при воздействии на генетический аппарат некоторых «пищевых молекул» [5
-6].
Таким образом, предложено весьма вероятное объяснение кажущегося противоречия
действия химически энергоемких соединений, используемых в качестве пищи и средств,
замедляющих старение. Все дело в необходимости учета количества используемых
энергоемких веществ! Кроме того можно отметить, что термодинамические механизмы
наблюдающиеся при развитии организмов и их старении могут проявляться в разных
аспектах на различных иерархических уровнях и подуровнях.
Становится ясным, что поиск антистарительных препаратов, влияющих на
экспрессию генов, целесообразно, прежде всего, проводить среди химически энергоемких
веществ, способных участвовать в метаболизме живого объекта. Такими веществами,
прежде всего, являются соединения, содержащие сравнительно большое количество
определенных азотсодержащих групп. Это заключение, справедливое для пригодных для
жизни условий, навеяно качественной тенденцией или правилом утверждающим, что
«присутствие атомов кислорода в молекулах способствует их стабильности, тогда как
присутствие атомов азота удаляет эти молекулы от стабильности» [9]. Однако надо иметь в
виду, что упомянутое правило не учитывает особенности состава и природу молекул,
молекулярных фрагментов и групп, в состав которых входят атомы кислорода и азота. В
связи с этим наиболее разумно использовать правило применительно к определенным
однотипным молекулам или их фрагментам. По крайней мере, это правило не применимо
к мочевине, некоторым аминокислотам и другим соединениям, содержащим только -NH2
группы. По-видимому, в будущем формулировка правила может быть уточнена и
расширена. Результативная работа в этой области могла бы быть проделана после
накопления соответствующих термодинамических данных, касающихся, прежде всего,
азотсодержащих органических соединений.
Таким образом, при выборе для тестирования потенциальных геропротекторов
следует, по-видимому, отдавать предпочтение химически энергоемким веществам,
являющихся мало стабильными в диапазоне термодинамических параметров, пригодных
для существования жизни. Еще раз заметим, что эта рекомендация не касается, без

соответствующих оговорок, энергоемких продуктов питания, которые организмы
использует в сравнительно больших количествах.
Подтверждением высказанных соображений могут служить экспериментальные
данные по тестированию препаратов продлевающих жизнь животных и человека. Как уже
указывалось, одним из таких продлевающих жизнь препаратов, по мнению
многочисленных исследователей, является препарат чрезвычайно широкого действия –
метформин [10 - 12].
Рис. 1. Молекула метформина - N,N-диметилимиддикарбоимид диамида - C₄H₁₁N₅ .
В условиях приемлемых для жизни препарат является сравнительно химически
нестабильным и согласно представлениям иерархической термодинамики может
эффективно действовать на эпигенетическом уровне.
Некоторые исследователи называют метформин «лекарством от старости» [13]. Такое
определение, по-видимому, может быть оправдано лишь только в связи с тем
обстоятельством, что метформин применяют при лечении многих заболеваний,
сокращающих продолжительность жизни. Само же старение не следует считать болезнью
в обычном смысле этого термина. В обсуждаемых случаях действие метформина
проявляется, в основном на эпигенетическом уровне. Важно отметить, что влияние этого
препарата на продолжительность жизни человека некоторые исследователи считают
окончательно недоказанным [12].
Таким образом, есть основание полагать, что в первую очередь следует выявлять
потенциальные геропротекторные свойства среди нетоксичных веществ, содержащих
сравнительно большое число атомов азота (находящихся в определенном окружении
других атомов) в составе молекул или в отдельных фрагментах этих молекул.
Хотя многие детали экспрессии генов при использовании энергоемких соединений
как антистарительных препаратов неизвестны, беглый взгляд на структурные формулы и
атомный состав молекул – потенциальных геропротекторов позволяет с позиции
термодинамики получать ценную предварительную информацию о геронтологических
(антистарительных) свойствах веществ.
Литература
[1] Gladyshev Georgi P., On the Thermodynamics of Biological Evolution, Journal of
Theoretical Biology, Vol. 75, Issue 4, Dec 21, 1978, pp. 425-441 (Preprint, Chernogolovka,
Institute of Chem. Phys. Academy of Science of USSR, May, 1977, p. 46).
[2] Gladyshev Georgi P., Thermodynamics Theory of the Evolution of Living Beings,
Commack, New York: Nova Science Publishers, Inc., 1997. 142 P. In Russian: Гладышев Г.П.,
Термодинамическая теория эволюции живых существ, М.: ”Луч”, 1996.-86с.
http://www.statemaster.com/encyclopedia/History-of-thermodynamics
http://creatacad.org/?id=48&lng=eng

[3] Гладышев Г.П., Супрамолекулярная термодинамика – Ключ к осознанию явления
жизни. Что такое жизнь с точки зрения физико-химика. Издание второе, М – Ижевск.
ISBN: 59397-21982, 144 с. (2003).
[4] Gladyshev G.P., Natural Selection and Thermodynamics of Biological Evolution,
Natural Science, 7, pp. 117-126(2015). http://dx.doi.org/10.4236/ns.2015.73013
[5] Gladyshev Georgi P., Thermodynamics of Aging and Heredity, Natural Science, 7, No
5, pp. 270-286 (2015). http://www.scirp.org/Journal/PaperInformation.aspx?PaperID=56613
[6] Gladyshev G.P., Hierarchical Thermodynamics: Foundation of Extended Darwinism.
Imperial Journal of Interdisciplinary Research (IJIR) Vol-3, Issue-2, 2017, ISSN: 2454-1362.
http://www.onlinejournal.in/IJIRV3I2/270.pdf
[7] Gladyshev G.P., On general physical principles of biological evolution, International
Journal of Research Studies in Biosciences (IJRSB) Volume 5, Issue 3, March 2017, pp. 5-10,
ISSN 2349-0357 (Print) & ISSN 2349-0365 (Online) https://www.arcjournals.org/pdfs/ijrsb/v5-
i3/2.pdf
[8] G.P. Gladyshev., Macrothermodynamics of Biological Evolution: Aging of Living
Beings. Modern physics B, Vol. 18, Number 6, March 10, 2004.
https://www.researchgate.net/publication/234350280_Macrothermodynamics_of_Biological_Ev
olution
http :// creatacad . org / doc / Dietology . pdf
[9] Gladyshev G.P., On changes in chemical stability of components in chemical and
biological evolution, No 4/2017, p. 66-69, Norwegian Journal of development of the
International Science ISSN 3453-9875 * http://www.njd-iscience.com/formatting-requirements/
[10] Анисимов В. Н., Фармакологические средства, увеличивающие
продолжительность жизни // Молекулярные и физиологические механизмы старения. —
СПб: Наука, 2003. — С. 239. — 468 с. — 665 экз. — ISBN 5020261998.
[11] Anisimov V.N., Metformin for aging and cancer prevention // Aging (Albany NY).
2010 Nov; 2(11):760–74.
[12] Metformin https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin
[13] Дмитрий Веремеенко, Лекарство от старости метформин продлевает жизнь*
http://nestarenie.ru/metformin-otkryvaet-put-v-vechnuyu-molodost.html
* По мнению многих исследователей, старение не следует считать болезнью в обычном
смысле этого термина.