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妊娠期代谢性疾病与胎盘发育

Authors:

Abstract

R714.256 文献标志码: C Metabolic disorders during pregnancy and pla• centa development.FAN Xiu-jun,HUANG Chen, CHEN Zhi-long, WANG He-fei, HUANG Bin-bin, ZHANG Jian.Reproductive Health Laboratory, Shen• zhen Institutes of Advanced Technology,Chinese Academy of Sciences, Shenzhen 518055, China Corresponding author:ZHANG Jian,E-mail:jian. zhang@siat.ac.cn Abstract: Usually, the symptoms of metabolic disor• ders during pregnancy are relieved or disappear com• pletely or partially when the fetuses and/or the placenta is delivered.So, the presence of fetus and/or the pla• centa has been believed to be the main cause or trigger of the metabolic disorders during pregnancy.In this review, we summarize the recent research progress and new approaches related to the investigation of meta• bolic disorders during pregnancy and placenta devel• opment, hoping to provide reference for the diagnosis and treatment of the diseases and improve the health of mother and child during pregnancy and postpartum through understanding the existing research progress and methods as well as the recent research trend.
中国实用妇科与产科杂志 20189 34 9
专题笔谈
妊娠期代谢性疾病
DOI10.19538/j.fk2018090103
妊娠期代谢性疾病与胎盘发育
范秀军, 晨,陈指龙,王鹤霏,
黄斌斌,
摘要:通常妊娠期代谢性疾病的症状会伴随着
儿和胎盘的娩出而缓解、暂时或完全恢复,所以
胎儿和胎盘在妊娠期的存在被认为是妊娠
期代谢性疾病的主要病因或诱因。文章对妊娠
期代谢性疾病与胎盘发育相关研究进行阐述,
期通过对现有研究进展、研究方法以及近期研
趋势的了解,为本领域将来的研究方法和方向、
疾病的早期诊断和防治以及改善孕期和母子健
康提供参考和依据。
关键词:妊娠期糖尿病;子痫前期;胎盘发育;靶向
治疗
中图分类号:R714.256 文献标志码:C
Metabolic disorders during pregnancy and pla⁃
centa development.FAN Xiu- junHUANG Chen
CHEN Zhi- longWANG He- fei HUANG Bin- bin
ZHANG Jian.Reproductive Health LaboratoryShen⁃
zhen Institutes of Advanced TechnologyChinese
Academy of SciencesShenzhen 518055China
Corresponding authorZHANG JianE- mailjian.
zhang@siat.ac.cn
AbstractUsuallythe symptoms of metabolic disor⁃
ders during pregnancy are relieved or disappear com⁃
pletely or partially when the fetuses and/or the placenta
is delivered.Sothe presence of fetus and/or the pla⁃
centa has been believed to be the main cause or trigger
of the metabolic disorders during pregnancy.In this
reviewwe summarize the recent research progress and
new approaches related to the investigation of meta⁃
bolic disorders during pregnancy and placenta devel⁃
opmenthoping to provide reference for the diagnosis
and treatment of the diseases and improve the health of
mother and child during pregnancy and postpartum
through understanding the existing research progress
and methods as well as the recent research trend.
KeywordsGDMpreeclampsiaplacenta develop⁃
menttargeting therapy
代谢性疾病通常发生于中老年人着当
生活与工作方式的改变,代谢性疾病的发病呈现
年轻化趋势,育龄人群发病率逐渐增高。随着我
国生育政策的开放,高龄代谢性疾病对母胎健康
及子 康的 成为 的公
题,但妊娠期代谢性疾病的发病机制和诱发因素
目前尚不明确,尚未能实现早发现、早治疗
严重地影响了母子妊娠期和产后健康。
1 妊娠期代谢性疾病的种类与特点
在正常妊娠过程中体在激素孕激素、
雌激素等作用下,会发生许多生理性变化
胰岛素抵IR。同时,妊娠期间的生理特
使得孕妇易发代谢性疾病。妊娠期常见的代谢性疾
病包括妊娠期高血脂症、妊娠期糖尿病GDM等。
1.1 妊娠期高脂血症 孕期高糖、高热量、高胆固
醇和高饱和脂肪酸饮食会促进孕妇高脂血症的发
生。在妊娠早、期,血浆中高三酰甘油TG和低
高密脂蛋白胆 HDL-C GDM 的高发呈
正相关,血浆中总胆固醇TC和低密度脂蛋白胆
金(8177161181771617
31671562广东省科学技术厅基金2017A020211033深圳市
JCYJ20170412140326739
JCYJ20170817143406822KQJSCX2017033116131058
作者单位:中国科学院深圳先进技术研究院生殖健康实验室,
广东 深圳 518055
通讯作者:张键,电子信箱:jian.zhang@siat.ac.cn
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固醇LDL-C GDM 的发病率不相关1
妊娠
各时期 TC HDL-C TG 高以及妊娠晚期 HDL-
C低均与子痫前期发病相关。另有研究发现,高脂
血症还可导致妊娠期高血压,早产、大于胎龄儿发
生率升高,而与小于胎龄儿发病不相关
2
1.2 妊娠期糖尿病 是指妊娠期发生或者首次发
现糖耐量异常的症状,通常在妊娠结束后症状显
著改善。妊娠期间体内胰岛素敏感性降低、餐后
血糖显著升高。胰岛中 B细胞增加胰岛素的分泌,
平衡母体胰岛素敏感性的降低。当孕妇体内胰岛
素的产生不能平衡胰岛素抵抗症状时,就会发生
GDM
GDM 患者的高血糖影响胎儿血糖,促使胎
胰岛素分泌增多。过多胰岛素分泌导致巨大儿的
发生。另外,胎儿血液和羊水中胰岛素的浓度也
与发生巨大儿的比例密切相关。胎儿过大易造成
肩难产和新生儿窒息。胎儿接触高血糖在产后也
易发生其他的综合症状,包括呼吸窘迫综合征、
糖、
等。宫内高血 糖将会使 GDM 子代肥胖、2型糖尿
病及代谢性综合征的风险增加 2倍以上。
1.3 妊娠期高血压和子痫前期 妊娠期高血压是
导致我国孕产妇死亡及胎儿生长受限、胎儿窘迫
及围产儿死亡的重要 原因之一。在妊娠 20周后出
现血压升高和蛋白尿出现头痛晕、心等
症状;如治疗不当会发展成为子痫,危及母胎生命
安全。妊娠期高脂血症和 GDM均可以增加妊娠期
高血压和子痫前期的发生率,并且子痫前期和妊
娠期高血压的发病机制及远期后遗症方面都存在
明显的相似性,例如都与胰岛素抵抗、内皮功能紊
乱、高尿酸血症、高半胱氨酸血症及高凝状态等密
切相关
3
。因此,有学者提出GDM 尤其是子痫前
期亦是一种代谢综合征。
2 妊娠期代谢性疾病胎盘发育的特点
胎盘作为母体与胎儿联系的纽带维持
娠的重要临时性器官,承担着诸多生理功能,如营
养物质交换、内分泌调节、免疫保护等。若胎盘的
形态结构发生改变,母胎间的动态平衡打破,则母
体与胎儿的健康会受到影响。妊娠期代谢性疾病
与胎盘的结构和功能密不可分,滋养层细胞合体
化、浸润和血管改建异常普遍存在,也是其重要病
理特征。
2.1 妊娠期高脂血症胎盘发育的特点 胎盘在高
mRNA和蛋白表达升高如过氧化体增殖物激活型
受体γPPARγ及脂肪酸转运相关分子表达偏
。子 现为 环中 必需
低,能影响子代的发育和健康
4
。正常情况下,
子代获得的脂肪酸种类主要取决于母体血液循环
中的脂肪酸种类,但胎盘会有选择性地转运具有
重要生理功能的长链 不饱合脂肪酸, 别是 ome⁃
ga-3虽然目前体机制不清,但在妊娠期间
omega-3 摄入有助于延长妊娠期、促进胎儿生长
和减少妊娠并发症
5
另有研究表明鼠在妊娠期间高脂喂养
使妊娠早期滋养细胞侵入增加 2倍,并且基质金属
蛋白 9MMP9表达增加,同时发现螺旋动脉
平滑肌显著增加。结果表明高脂血症可改变滋
养细胞浸润和螺旋动脉改造,进而导致胎盘发育
异常和胚胎丢失,具体机制可能与高脂诱导孕期
肥胖而引起的围植入期胎盘前体细胞滋养层细
TE和外胎盘EPC转录组发生变化相关,
进而引发后期胎盘发育与功能的改变
6
。深入
析发现TE EPC 中与脉管发育和血管发生的基
因均受到影响。形态学检查发现,在妊娠中后期
胎盘微血管密度降低
6
2.2 妊娠期糖尿病胎盘发育特点 GDM 患者胎
盘具有纤维蛋白样坏死、绒毛血管病、胎盘绒毛成
熟不良和胎儿有核红细胞数量增加、母体血管灌
注不良MVM包括绒毛栓塞、蜕膜血管病变、核胞
体结节增加、绒毛外围纤维沉积和妊娠期间胎盘
体积量、量、面积和厚度显著增加以及胎儿
与胎盘质量比值小
7
等特点。
胎盘成熟度是 GDM 有效的预测指标,胎盘成
熟度 低的孕比胎盘成 熟的孕 GDM 发病
52.6 7
。然而,妊娠中期 GDM 即将出现
已经出现症状,同时此时也是胎盘绒毛脉管发生
和血管发生的重要时刻。正常妊娠中期胎盘绒毛
已经成 熟和分支已经完成,而在 GDM 中表现为绒
毛成熟 不良和分支尚未完成 说明 GDM 在未出现
临床症状之前胎盘已经发生了病理性变化。
然而,GDM 妊娠中只有 30%~40%在妊娠早期
确诊。 由于 GDM 胎盘也存在血管发生异常研究
者通过超声对胎盘在妊娠早、中期容量和胎盘血
流指标变化进行前瞻性研究发现,GDM 胎盘血管
··960
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指数和血管血流指数在妊娠早、中期显著低于正
常胎盘,而胎盘容量在妊娠早期没有差异,直到妊
娠中期才显著增加
8
。相比胎盘容量或胎盘成熟
度, 娠早期血管血流指数 可能是 GDM 更好的预
测指标,但是否有效,仍需要大量临床数据进行验
证。
胎盘的血管血流指数受胎儿胎盘的脉管发育
和血管发生影响,受到促进和抑制血管生成因子
的严格调控。而绒毛滋养细胞是这些因子的主要
来源之一。通过分离 GDM 和正常妊娠滋养细胞的
条件 基处 儿胎 皮细 结果现,
GDM 滋养细胞的条件培养基促进血管生成能力
正常组高 2.4 倍,而趋化和迁移能力均降低,
增殖能力没有影响;深入分析发现,GDM 滋养细胞
2ANGPT2
HGFKISS1 和胎盘生长因子PLGF表达升高,
而色素上皮衍生因子和 TNF-α分泌减少
9
2.3 妊娠期高血压和子痫前期胎盘发育特点
痫前期胎盘发育特点为螺旋动脉重构和滋养细胞
浸润缺陷影响胎盘形成致胎盘缺血,而导
致胎盘释放可溶性因子,引发全身性内皮细胞功
能障碍,出现子痫前期的症状。在正常妊娠时细
胞滋养细胞CTB浸入螺旋动脉并把小动脉转变
成低阻力、大容量的血管,促进母体血液向胎盘供
应。然而在子痫前期妊娠中,CTB 不能穿透肌层去
改造螺旋动脉,螺旋动脉肌层被纤维成分替换,
管腔仍窄小,导致胎盘血供不足。由于慢性缺血,
子痫前期胎盘比正常胎盘质量低 10%脐带细,
常直径小于 1cm
10
滋养细胞浸入螺旋动脉缺陷可能是由于滋养
细胞分化缺陷造成的。滋养细胞在浸入内皮细胞
分化过程中改变一系列分子的表达水平,包括细
胞因子、黏附分子、细胞外基质属蛋白酶以
人白胞抗-GHLA-G在正常分过程
中,浸入的滋养细胞表面的黏附分子特性从上皮
型转换成内皮型伪血管发生”的过程。而
子痫前期患者的滋养细胞黏附分子表达没有上调
或发生“伪血管发生”的变化。
3 胎盘发育异常与妊娠期代谢性疾病的关系
胎盘在妊娠期间可以分泌因子诱发母体发生
代谢性疾病,例如胎盘产生的激素能拮抗胰岛素
的作用 导致胰岛素抵 抗增加,诱发 GDM盘来
源的肝细胞生长因子HGF在调节母源肥胖的胎
盘代谢中起作用
11
胎盘在影响母体的同时体营养代谢异
也会影响到胎盘的发育和功能及子宫内的胎儿发
育。胎盘组织代谢组学分析显示,相比于正常体
重孕妇的胎盘,肥胖孕妇胎盘的代谢产物在抗氧
化防御、核苷酸产生和脂质合成等方面存在差异,
发生较严重的代谢转变
12
妊娠期代谢性疾病是母体、胎儿和胎盘间
互作用而发生的整体事件的综合体现,其中各方
在这一过程中所起的作用不尽相同,具体的因果
关系尚无定论,仍有待深入研究解决。
4 妊娠期代谢性疾病与胎盘发育现有研究方
的优势与局限性
妊娠期代谢性疾病的研究多从临床获取相应
数据后,通过建立动物模型去验证或在已知的动
物模型中验证,并通过动物模型进行防控等干预
手段的研究,以期发现早期诊断方法和防治策
略。动物模型的研究进展在很大程度上限制了妊
娠期代谢性疾病的研究进程。
4.1 妊娠期糖尿病动物模型 妊娠期糖尿病动物
模型现有的几种造模方法如下。
4.1.1 手术方法 妊娠期动物的分胰腺,
通过减少胰岛素的产生而达到造模目的,主要适
用于难以操作的大型动物(如犬类这种方法对
实验人员的要求比较高,不适合大范围推广。
4.1.2 化学试剂诱导方法 通过链脲佐菌素
STZ和四氧嘧啶alloxan坏胰岛细胞,使胰岛
素分泌不足引起血糖升高,建立疾病模型。此方
法降低了造模成本,缩短了造模周期,可广泛适用
于大小型动物,但此模型从特征上更加接近 1型糖
尿病,血糖代谢紊乱更严重,且产后不能恢复到正
常血糖水平。
4.1.3 营养干预的方法 通过高脂饮食和高浓度
葡萄糖灌注,引起妊娠期血糖上升或者葡糖糖耐
量受损。优点是成本低,容易操作,接近于因生活
水平提高或者肥胖引起的 GDM忽略了基因
感性的影响,同时成模率比较低。
4.1.4 基因干预法或转基因法 在基础研究中使
用比较广泛,通过全身性转基因或组织条件性转
基因敲除或过表达,从而引起妊娠期血糖代谢紊
乱。这种方法可诱导自发性疾病模型和妊娠特有
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的疾病特征,但仅适用于小型动物,对于妊娠疾病
的病因反映有限。
4.2 子痫前期动物模型 痫前期常用动物模型
的几种造模方法如下。
4.2.1 自发性子痫前期模型 实验动物经过子代
重复交配,在自然培育的情况下妊娠期发生高血
压。这种方法可自发诱导特有的疾病表征,可用
于机制研究,但成本高、周期长、易变种。
4.2.2 手术子痫前期模型 通过手术钳夹腹主动
脉或子宫动脉,减少子宫血流灌注,造成子宫胎盘
缺血缺氧,从而引起妊娠期高血压。这种方法成
模快、血部位明确会出现蛋白尿、高血压,同时
避免了药物对实验本身的干扰,但手术要求高、
动物创伤大、感染模成功率受到影响,该模
型没有滋养细胞浸润不足等病理改变。
4.2.3 因子诱导模型 增加妊娠期动物血清中可
溶性血管内皮生长因子受-1sFlt-1缺氧诱导
因子 HIF1αTNF-α等因子的水平,成蛋白
尿、高血压盘发育畸形,是这种方法没有描
述滋养细胞浸润不足等状况。
4.2.4 基因缺陷 多采取敲除单基因
察该基因缺陷动物孕期是否会出现子痫前期样症
。基 是目 子痫 机制
法,但是仅限于小型动物。
4.3 胎盘发育研究方法
4.3.1 滋养细胞特异性基因调控手段 为了研究
单个基因对胎盘的影响者的研究团队改进了
囊胚慢病毒感染胎盘特异性基因调控技术,结合
Tet-On 诱导系统开发了可诱导性的胎盘特异性基
因调控技
13
实现在体可诱导性基因调控模拟
人体发病情况,调控基因变化以复制疾病模型,
证关键基因在胎盘中表达缺失或者增多时对胎盘
功能及发育的影响以及在疾病发生中的作用。但
这种 对于 员的 水平
高,需要特定的病毒操作实验条件。
4.3.2 胎盘靶向纳米颗粒投递技术 胎盘的主要
细胞构成为滋养细胞和血管内皮细胞,并在胎盘
形成过程中伴随着大量的血管新生过程。本团队
利用胎盘硫酸软骨素做为靶点,开发出了胎盘滋
养细胞靶向投递技术
14
。另有研究报道,利用靶
向血管新生的多肽包被纳米颗粒制备了胎盘靶向
投递系统和利用噬菌体多肽筛选技术获得了胎盘
血管特异性结合多肽
15
作为靶向分子制备了胎
盘特异性的纳米药物投递系统。优点是解决了胎
盘特异性给药的难题,降低了药物对其他组织的
影响、毒副反应;但是制作载药体系对设备及工艺
的要求比较高,同时控制体内外药物释放是靶向
技术的难点。
4.3.3 无创影像 通过超声振等方法
对胎盘进行成像,从而直观地分析胎盘结果,研究
胎盘的发育情况到无创诊断;但是,目前成
清晰度、准确度和精准度不高,需要穿刺等手段进
一步确定,还需要用到部分包括一定低毒性或者
放射性辅助试剂,影响胎儿健康。
5 展望
妊娠期代谢性疾病发病率的不断升高严重影
响着孕产妇和胎儿母子两代人的健康,其具体的
发病机制的揭示对于疾病的防治尤为重要。本文
仅侧重于妊娠期代谢性疾病与胎盘发育的关系,
但妊娠期代谢性疾病为母体、胎儿和胎盘间相互
作用的整体反应结果。因此具体研究时要全方
面综合考虑各方面因素,结合临床发现、全身性基
因调控技术、胚胎移植技术与胎盘特异性调控技
术的综合应用,将会逐渐揭开母体、胎儿和胎盘在
妊娠期代谢性疾病中所起的作用,为妊娠期代谢
性疾病的防治提供理论依据。
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2018-06-25 收稿
DOI10.19538/j.fk2018090104
母体脂代谢与胎儿生长发育
婷,
摘要:妊娠期母体脂代谢会发生变化以保证胎
生长发育的需要,母体在妊娠早中期脂肪合成
加,在妊娠晚期脂肪水解增加并出现生理性的
脂血症。脂代谢紊乱影响胎儿的生长发育导致
巨大儿或胎儿生长受限;脂代谢紊乱对后代产
的影响可以持续到成年后,即使出生后经过调
节,也不能完全消除。
关键词:妊娠脂代谢生长发育,儿;胆固醇;
三酰甘油
中图分类号:R714.256 文献标志码:C
Maternal lipid metabolism and fetal growth.
LI TingDUAN Tao.Shanghai First Maternity and
Infant HospitalTongji University School of Medicine
Shanghai 201204China
Corresponding author DUAN Tao E- mail
tduan@yahoo.com
AbstractChanges in lipid metabolism during gesta⁃
tion is essential for fetal development.During early and
middle pregnancythere is an increased accumulation
of fat synthesis in the motherwhich switches to an
increased lipolysis and maternal hyperlipidemia during
the last trimester.Dyslipidemia affects fetal develop⁃
ment which can cause macrosomia or fetal growth re⁃
tardation.The effect of dyslipidemia on offspring can
persist to their adult stageeven if the diet style is
adjusted after birth.
Keywordspregnancy lipid metabolism fetal
growth cholesterol triglyceride
由于胎儿不能直接摄取食物此不同于
人有三大营养物质来源,胎儿体内的主要能量来
源是葡萄糖。葡萄糖是在妊娠期间通过胎盘转运
的主要物质,以易化扩散的方式通过胎盘。妊娠
期母体的血糖代谢发生生理性的变化,以适应胎
儿宫内的生长发育需求;在糖尿病合并妊娠或妊
娠期糖尿GDM的情况下,母体糖代谢的紊乱
将影响胎儿的生长发育,已经被大量的基础和临
床研究证实,并受到重视。
近年研究提示体的血脂浓度也与胎儿
重呈现相关性,且这种相关性独立于血糖水平,
示母体脂代谢参与了胎儿生长发育过程的调节。
越来越多的证据表明,母体脂代谢异常也会影响
发育中的胎儿,甚至对后代产生远期影响,提示在
妊娠期应重视母体脂代谢的紊乱。
1 血脂和脂肪代谢
人体中的血脂成分主要包括胆固醇和三酰甘
油,其他还有游离脂肪酸、磷脂等。因为脂肪不溶
于水,必须与载脂蛋白结合以脂蛋白形式存在,
能在血液中运转。人体 中有 4种主要的脂蛋白,
别是乳糜微CM极低密度脂蛋白VLDL
作者单位:同济大学附属第一妇婴保健院,上海 201204
通讯作者:段涛,电子信箱:tduan@yahoo.com
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