The use of dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus (article in Greek) Journal of Athrerosclerosis Prevention and Treatment. Japt.gr

Abstract

The role of the kidneys in glucose metabolism is known. In particular, the sodium-glucose
co-transporters are responsible for glucose reabsorption in the proximal renal tubule. Inhibition of these
co-transporters has become the therapeutic target of
new hypoglycemic drugs. Dapagliflozin is one of
these drugs and seems to be effective in reducing glycosylated hemoglobin, while contributing to weight
loss, without increasing the risk for hypoglycemia.
The drug’s safety profile is good and its clinical use
has already began.

Full text

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 6(2):92–102
REVIEW
Hellenic Journal of Atherosclerosis 6(2):92–102
Ελισάφ Μωυσής, MD, FACA, FRSH
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Τηλ: 26510-075 09, Fax: 26510-075 16
e-mail: egepi@cc.uoi.gr
Elisaf Moses, MD, FACA, FRSH
Department of Internal Medicine, Μedical School,
University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel: (+30) 26510-075 09, Fax: (+30) 26510-075 16
e-mail: egepi@cc.uoi.gr
Η χρήση της dapagliflozin
στη θεραπεία
του σακχαρώδους
διαβήτη τύπου 2
Α. Λιόντος, Ε. Κλούρας, Μ. Φλωρεντίν,
Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
The use of dapagliflozin
in the treatment
of type 2
diabetes mellitus
Α. Liontos, E. Klouras, M. Florentin,
E. Liberopoulos, M. Elisaf
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Ο ρόλος του νεφρού στον μεταβολισμό
της γλυκόζης είναι γνωστός. Ιδιαίτερα, οι συμμετα-
φορείς νατρίου-γλυκόζης 2 είναι υπεύθυνοι για την
επαναρρόφηση της γλυκόζης στο εγγύς εσπειραμένο
σωληνάριο. Η αναστολή αυτών των συμμεταφορέων
έχει γίνει ο θεραπευτικός στόχος νεότερων φαρμάκων.
Ένα από τα φάρμακα αυτά, η dapagliflozin, φαίνεται
να είναι αποτελεσματικό στη μείωση της γλυκοζυλιω-
μένης αιμοσφαιρίνης και συνοδεύεται από απώλεια
σωματικού βάρους, χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο υπο-
γλυκαιμίας. Το προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου είναι
καλό και η χρήση του στην κλινική πρακτική έχει ήδη
ξεκινήσει.
ABSTRACT: The role of the kidneys in glucose me-
tabolism is known. In particular, the sodium-glucose
co-transporters are responsible for glucose reabsorp-
tion in the proximal renal tubule. Inhibition of these
co-transporters has become the therapeutic target of
new hypoglycemic drugs. Dapagliflozin is one of
these drugs and seems to be effective in reducing gly-
cosylated hemoglobin, while contributing to weight
loss, without increasing the risk for hypoglycemia.
The drug’s safety profile is good and its clinical use
has already began.

© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Key words: Dapagliflozin, SGLT2 inhibitor, diabetes mel-
litus.
Λέξεις ευρετηρίου: Dapagliflozin, αναστολέας SGLT2,
σακχαρώδης διαβήτης.
επιπλοκές (νευροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια,
νεφροπάθεια). Πρωταρχικός στόχος της θεραπείας
του ΣΔ2 είναι ο γλυκαιμικός έλεγχος [γλυκοζυλιωμέ-
νη αιμοσφαιρίνη (HbA1c)<7%],1 καθώς ο πρώιμος και
εντατικός έλεγχος της γλυκόζης έχει μακροπρόθεσμα
θετικά αποτελέσματα ιδιαίτερα στην πρόληψη των
μικροαγγειακών επιπλοκών.1 Μάλιστα, σε ασθενείς
1. Εισαγωγή
Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2) είναι χρoνία
νόσος χαρακτηριζόμενη από διαταραχή του μεταβο-
λισμού των υδατανθράκων και αφορά σε περισσότε-
ρα από 300 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Η
υπεργλυκαιμία αποτελεί παράγοντα κινδύνου τόσο
για καρδιαγγειακή νόσο όσο και για μικροαγγειακές

Η ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ DAPAGLIFLOZIN ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔOYΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 93
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
με νεοδια γνωσθέντα ΣΔ2, η επίτευξη των γλυκαιμι-
κών στόχων μειώνει σημαντικά τον μακροπρόθεσμο
κίνδυνο τόσο για μικροαγγειακές όσο και μακροαγ-
γειακές επιπλοκές.2 Αντίθετα, η εντατική ρύθμιση της
γλυκόζης σε ασθενείς με μεγάλη διάρκεια ΣΔ2 δεν
φάνηκε να μειώνει τις μακροαγγειακές επιπλοκές.2
Ιδιαίτερη σημασία έχει και η ρύθμιση των υπολοίπων
παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτούς
τους ασθενείς.1 Σημαντική είναι και η διατήρηση φυ-
σιολογικού σωματικού βάρους καθώς η παχυσαρκία
αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου για την εμφά-
νιση ΣΔ2. Πράγματι, υπολογίζεται ότι το 79–85% των
ασθενών με ΣΔ2 είναι παχύσαρκοι ή υπέρβαροι, ενώ
αρκετά αντιδιαβητικά φάρμακα προκαλούν αύξηση
του σωματικού βάρους.1 Το υπερβολικό βάρος συμ-
βάλλει όχι μόνο στην παθοφυσιολογία του ΣΔ αλλά
και στον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.1
Οι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν
στη θεραπεία των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 είναι η ικα-
νότητα ελάττωσης της ΗbA1c, το προφίλ ασφάλειας με
ιδιαίτερη έμφαση στον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και η
συμμόρφωση των ασθενών. Κύρια θεραπευτική προ-
σέγγιση αποτελούν τα από του στόματος αντιδιαβη-
τικά δισκία, τα ενέσιμα ανάλογα του γλυκογονόμορ-
φου πεπτιδίου 1 (Glucagon-like Peptide-1 Analogues,
GLP-1 analogues) και η ινσουλίνη, πάντοτε σε συνδυ-
ασμό με την υιοθέτηση αυστηρών υγιεινοδιαιτητικών
μέτρων.1 Οι τρέχουσες θεραπείες στοχεύουν κυρίως
στην αύξηση των επιπέδων της ινσουλίνης και στην
ενίσχυση της δράσης της στους περιφερικούς ιστούς.1
Η μετφορμίνη είναι ένα αποτελεσματικό, ασφαλές και
οικονομικό φάρμακο και κατά κανόνα αποτελεί το
πρώτο βήμα κατά την έναρξη αντιδιαβητικής αγω-
γής3 έχοντας παράλληλα το πλεονέκτημα της βελτί-
ωσης της λειτουργίας του β-κυττάρου [homeostastis
model assessment of β-cells (HOMA-β)].4 Η αύξηση
της έκκρισης ενδογενούς ινσουλίνης επιτυγχάνεται με
τις σουλφονυλουρίες, φάρμακα οικονομικά και απο-
τελεσματικά τα οποία ωστόσο, αυξάνουν τον κίνδυνο
υπογλυκαιμίας και οδηγούν σε αύξηση του σωματικού
βάρους ευνοώντας την αποθήκευση λίπους.1 Ακόμη, η
αποτελεσματικότητα των σουλφονυλουριών εξαρτά-
ται από τον αριθμό των β-κυττάρων του παγκρέατος
και η μακροχρόνια χορήγησή τους συσχετίζεται με
πρωιμότερη έναρξη ινσουλινοθεραπείας.5 Η πιογλι-
ταζόνη δρα αυξάνοντας την ευαισθησία των περιφε-
ρικών ιστών στην ινσουλίνη, έχει όμως συσχετιστεί με
κατακράτηση ύδατος, αυξημένο κίνδυνο καρδιακής
ανεπάρκειας6,7 και καταγμάτων.8 Νεότερη προσέγγιση
απο τελούν τα ανάλογα του GLP-1 και οι αναστολείς της
διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (dipeptidyl peptidase 4
inhibitors, DPP-4 inhibitors) που στοχεύουν στο μο-
νοπάτι της ινκρετίνης και μειώνουν αποτελεσματικά
την HbA1c και επιπρόσθετα, τα GLP-1 ανάλογα έχουν
ταυτόχρονα ευνοϊκή επίδραση στο σωματικό βάρος.9
Ωστόσο, τα GLP-1 ανάλογα έχουν το μειο νέκτημα της
ενέσιμης μορφής και προκαλούν γαστρεντερικές ε-
νοχλήσεις (ναυτία, έμετος) σε ορισμένους ασθενείς.9
Καθώς εξελίσσεται η νόσος, η παραγωγή ινσουλίνης
από το πάγκρεας μειώνεται προοδευτικά, με αποτέλε-
σμα την επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου και την
ανάγκη υιοθέτησης σύνθετων θεραπευτικών σχημά-
των,1 στα οποία είναι συχνά απαραίτητη η χορήγηση
εξωγενούς ινσουλίνης. Η χορήγηση ινσουλίνης ενέ-
χει τον κίνδυνο σοβαρών υπογλυκαιμιών με συνοδό
υπο βάθμιση της ποιότητας ζωής των ασθενών, ενώ
η χρήση της αυξάνει το σωματικό βάρος.10 Παρόλο
το εύρος των αντιδιαβητικών φαρμάκων, σημαντικοί
περιορισμοί υπάρχουν σε όλα σχεδόν τα θεραπευτικά
σχήματα. Η χορήγηση ενός αποτελεσματικού αντιδια-
βητικού φαρμάκου με μηχανισμό δράσης ανεξάρτητο
από την ινσουλίνη, καλό προφίλ ασφάλειας και ευνο-
ϊκή επίδραση στο σωματικό βάρος θα μπορούσε να
αποτελεί συμπληρωματική επιλογή στα υπάρχοντα
θεραπευτικά σχήματα. Τα κριτήρια αυτά φαίνεται να
πληρούν οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-
γλυκόζης 2 (sodium-glucose transporter 2, SGLT2) εκ
των οποίων η dapagliflozin κυκλοφορεί ήδη.
2. SGLT και ο ρόλος τους
στην ομοιοστασία της γλυκόζης
Ο νεφρός κατέχει σημαντικό ρόλο στην ομοιοστα-
σία της γλυκόζης, τόσο συμμετέχοντας στη γλυκονεο-
γένεση, όσο και επαναρροφώντας όλη τη διηθούμενη
από το σπείραμα γλυκόζη διαμέσου μεταφορέων που
είναι γνωστοί ως συμμεταφορείς νατρίου-γλυκόζης
(Sodium glucose transporter, SGLT).11 Σε έναν υγιή ενή-
λικα διηθούνται καθημερινά από το νεφρικό σπείραμα
180 γραμμάρια (g) γλυκόζης με τα περισσότερα να επα-
ναρροφώνται, ενώ λιγότερο από 1% αυτών απεκκρί-
νεται τελικά στα ούρα.11 Οι SGLT είναι μια οικογένεια
μεμβρανικών πρωτεϊνών υπεύθυνων για τη μεταφορά
της γλυκόζης διαμέσου της μεμβράνης του εγγύς εσπει-
ραμένου σωληναρίου και του εντερικού επιθηλίου.11,12
Υπάρχουν διάφοροι τύποι τέτοιων υποδοχέων με πιο
μελετημένους τους SGLT1 και SGLT2.13,14 Τα μέλη της
οικογένειας των SGLT μπορούν να ανιχνευθούν σε δια-
φόρους ανθρώπινους ιστούς με τη μέθοδο mRNA.13,14
Ο SGLT1 εντοπίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο, τους

94 Α. Λιόντος και συν
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
σκελετικούς μύες και την καρδιά, ενώ σε χαμηλότερα
επίπεδα ανιχνεύεται στην τραχεία, τον εγκέφαλο, τους
όρχεις, τους νεφρούς και τον προστάτη αδένα.13,14 Ο
SGLT4 εκφράζεται στο έντερο, τους νεφρούς, τους
σκελετικούς μύες, τους πνεύμονες και το πάγκρεας,
ο SGLT5 ανευρίσκεται κυρίως στους νεφρούς, ενώ ο
SGLT6 στον εγκέφαλο, τον νωτιαίο μυελό, τους νεφρούς
και το λεπτό έντερο.13,14 Ο SGLT3 λειτουργεί περισσότε-
ρο ως αισθητήρας παρά ως συμμεταφορέας γλυκόζης
και βρίσκεται στο λεπτό έντερο, τους σκελετικούς μύες,
τους όρχεις, τη μήτρα, τον πνεύμονα, τον εγκέφαλο και
τον θυρεοειδή αδένα.13,14 Ειδικά στον νεφρό, οι SGLT2
εκφράζονται κυρίως στα πρώτα τμήματα του εγγύς ε-
σπειραμένου σωληναρίου και είναι υπεύθυνοι για την
επαναρρόφηση >90% της διηθούμενης γλυκόζης, ενώ
το υπόλοιπο ποσοστό επαναρροφάται από τους SGLT1
που βρίσκονται στο άπω τμήμα του εγγύς εσπειραμέ-
νου σωληναρίου.12,15 Ιδιαίτερα στον ΣΔ2, οι SGLT φαί-
νεται να έχουν σημαντικό ρόλο καθώς σε πειραματικά
μοντέλα έχει παρατηρηθεί αυξημένη έκφραση και λει-
τουργία των SGLT1 και SGLT2 στους νεφρούς διαβητι-
κών πειραματόζωων.16
Μια σπάνια γενετική πάθηση η οποία χρησιμεύει
ως πρότυπο για την αναστολή των SGLT2 υποδοχέων
είναι η οικογενής νεφρική γλυκοζουρία.17 Η διαταρα-
χή αυτή χαρακτηρίζεται από μειωμένη λειτουργία
του SGLT217,18 οφειλόμενη σε μετάλλαξη του γονιδί-
ου SLCA2, που έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη επα-
ναρρόφηση γλυκόζης από το εγγύς εσπειραμένο
σωληνάριο και την ημερήσια απέκκριση έως και 100 g
γλυκόζης στα ούρα.14,18 Οι περισσότεροι ασθενείς εί-
ναι ασυμπτωματικοί, ενώ δεν παρατηρούνται αλλαγές
στη συγκέντρωση της γλυκόζης του αίματος, τον εν-
δαγγειακό όγκο (εκτός από τους ασθενείς με σοβαρή
νόσο οι οποίοι εμφανίζουν μέτρια συστολή εξαιτίας
της απώλειας νατρίου-ύδατος), τη νεφρική λειτουργία
ή τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης.14,17 Επίσης, οι
ασθενείς αυτοί δεν εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα
νεφρικής νόσου, ΣΔ2 ή λοιμώξεων του ουροποιητικού
συστήματος.14,17,18
Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η αναστολή της ε-
παναρρόφησης γλυκόζης από τους νεφρούς διαμέσου
της αναστολής των SGLT2 φαίνεται να είναι μια νέα,
πολλά υποσχόμενη θεραπευτική παρέμβαση.16,19 Μια
πρόδρομη ένωση με αυτά τα χαρακτηριστικά είναι η
φυσική ουσία phlorizin, ένας γλυκοζίτης που απομο-
νώνεται από τον φλοιό της μηλιάς και αναστέλλει τόσο
τους SGLT1 όσο και τους SGLT2.20,21 Απομονώθηκε για
πρώτη φορά το 183522 και η χρήση του στην κλινική
πρακτική δεν κατέστη δυνατή κυρίως λόγω έλλειψης
εκλεκτικότητας για τους SGLT2.23 Όπως προαναφέρθη-
κε, οι SGLT1 εκφράζονται και στο έντερο, συμμετέχο-
ντας στην απορρόφηση γλυκόζης και γαλακτόζης.20,21
Έτσι, η αναστολή τους οδηγεί σε σύνδρομο δυσαπορ-
ρόφησης, με επακόλουθο τη σοβαρή διάρροια και την
αφυδάτωση.1 Χρήσιμοι στη θεραπεία του ΣΔ2 μπορούν
να είναι μόνο οι εκλεκτικοί αναστολείς του SGLT2, ένας
από τους οποίους είναι η dapagliflozin.24,25
Οι αναστολείς των SGLT2, αναστέλλοντας τη νεφρι-
κή επαναρρόφηση της γλυκόζης, οδηγούν σε γλυκο-
ζουρία και βελτίωση του γλυκαιμικού προφίλ, χωρίς
να προκαλούν υπογλυκαιμία.1 Επειδή ο μηχανισμός
δράσης τους είναι ανεξάρτητος από την ινσουλίνη,
πιστεύεται ότι τα φάρμακα αυτά θα παραμένουν δρα-
στικά ακόμα και σε προχωρημένα στάδια ΣΔ όπου το
πάγκρεας ανεπαρκεί.1 Επιπρόσθετα, η γλυκοζουρία
που προκαλείται ισοδυναμεί με απώλεια θερμίδων,
αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα απώλειας βάρους.1
3. Dapagliflozin
Η dapagliflozin είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας
των SGLT2, που χορηγείται από του στόματος μία φο-
ρά ημερησίως και ανεξάρτητα από τα γεύματα.26 Έχει
γραμμική φαρμακοκινητική σε δόσεις από 2,5 έως 500
mg/ημέρα, έχει χρόνο ημιζωής περίπου 17 ώρες και
απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς.26,27 Η γλυκο-
ζουρία που προκαλεί είναι δοσοεξαρτώμενη και κυ-
μαίνεται από 18 έως 62 g.26
4. Αποτελεσματικότητα
Σε μια μελέτη 14 ημερών, η χορήγηση διαφορετικών
δόσεων dapagliflozin σε ασθενείς με ΣΔ2 είχε ως απο-
τέλεσμα δοσοεξαρτώμενη γλυκοζουρία που κυμαινό-
ταν από 36,6 έως 70,1 g/ημέρα, ενώ δεν παρατηρήθη-
κε μεταβολή στην ομάδα ελέγχου.28
Σε μια άλλη μελέτη, 389 ασθενείς με νεοεμφανιζόμε-
νο ΣΔ2 χωρίς θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν σε πέντε δια-
φορετικές δόσεις dapagliflozin (2,5, 5, 10, 20 και 50 mg/
ημέρα), μετφορμίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης ή
εικονικό φάρμακο.29 Μετά από 12 εβδομάδες θεραπεί-
ας, η HbA1c μειώθηκε από 0,55–0,90% στην ομάδα της
dapagliflozin, 0,73% στην ομάδα της μετφορμίνης και
0,18% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.29 Η μείω-
ση της γλυκόζης νηστείας πλάσματος ήταν 15,8–30,6
mg/dL στην ομάδα της dapagliflozin, 17,8 mg/dL στην
ομάδα της μετφορμίνης και 5,9 mg/dL στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου.29 Η ελάττωση των επιπέδων της
μεταγευματικής γλυκόζης ήταν παρόμοια σε όλες τις

Η ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ DAPAGLIFLOZIN ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔOYΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 95
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ομάδες.29 Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τον
στόχο για την HbA1c (<7%) ήταν 40–59% στις διάφο-
ρες ομάδες της dapagliflozin έναντι 54% και 32% στις
ομάδες της μετφορμίνης και του εικονικού φαρμάκου,
αντίστοιχα.29 Στην ομάδα της dapagliflozin παρατηρή-
θηκε γλυκοζουρία της τάξης των 52–85 g/ημέρα ένα-
ντι 6 g/ημέρα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.29
Μεγαλύτερη ήταν και η μείωση του σωματικού βάρους
των ασθενών που έλαβαν dapagliflozin σε σύγκριση με
εκείνους που έλαβαν μετφορμίνη ή εικονικό φάρμακο
(2,5–3,4 kg, 1,7 kg και 1,2 kg αντίστοιχα).29
Σε μια άλλη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων, ασθε-
νείς με ΣΔ2 έλαβαν dapagliflozin σε τρεις διαφορετι-
κές δόσεις (2,5, 5 και 10 mg ημερησίως).30 Σημαντική
βελτίωση των γλυκαιμικών παραμέτρων παρατη-
ρήθηκε στις ομάδες που έλαβαν 5 mg και 10 mg
dapagliflozin ημερησίως. Η μέση μείωση της HbA1c και
της γλυκόζης νηστείας ήταν 0,58–0,89% και 15,1–28,6
mg/dL, αντίστοιχα, για τη dapagliflozin σε σύγκριση
με 0,23% και 3,9 mg/dL, αντίστοιχα, για το εικονικό
φάρμακο.30 Ιδιαίτερα στην υποομάδα των ασθενών
με υψηλότερα επίπεδα αρχικής HbA1c (>9%), επετεύχθη
μεγαλύτερη μείωση της HbA1c (1,23–1,98% σε σύγκριση
με 0,16% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου).30 Ακόμη,
το 41–51% των ασθενών που έλαβαν dapagliflozin πέ-
τυχαν τον στόχο για την HbA1c (<7%) (σε σύγκριση με
το 32% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου), ενώ η
παρατηρούμενη μείωση του σωματικού βάρους ήταν
2,8–3,3 kg στην ομάδα της dapagliflozin σε σύγκριση
με 2,2 kg στην ομάδα ελέγχου.30
Αποτελεσματική φάνηκε να είναι η χορήγηση dapa-
gliflozin σε ασθενείς υπό αγωγή με μετφορμίνη και α-
νεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Η χορήγηση dapagliflozin
(2,5, 5 και 10 mg ημερησίως) μείωσε την HbA1c κατά
0,67–0,84% (έναντι 0,30% στην ομάδα ελέγχου) και τη μέ-
ση τιμή γλυκόζης νηστείας κατά 17,8–23,4 mg/dL (έναντι
5,9 mg/dL στην ομάδα ελέγχου).31 Μετά από 24 εβδομά-
δες θεραπείας, το 33% των ασθενών υπό dapagliflozin
5 mg και το 40,6% εκείνων υπό dapagliflozin 10 mg πέ-
τυχαν τον στόχο για την HbA1c (<7%) (έναντι 25,9% αυ-
τών που έλαβαν εικονικό φάρμακο), ενώ η μείωση του
σωματικού βάρους ήταν 2,2–2,9 kg και η μείωση της
περιμέτρου της μέσης 1,7–2,5 εκατοστά (cm) στην ομά-
δα που έλαβε dapagliflozin (έναντι 0,9 kg και 1,3 cm,
αντίστοιχα, στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Άξιο
αναφοράς είναι ότι στο 18,1–22,1% των ασθενών που
έλαβε dapagliflozin η απώλεια βάρους ξεπέρασε το
5%.31 Μελετώντας καλύτερα την απώλεια βάρους που
παρατηρείται στη θεραπεία με dapagliflozin, βρέθηκε
ότι τα 2/3 της συνολικής απώλειας βάρους αποδίδονται
σε μείωση του λιπώδους ιστού και μάλιστα, όπως απο-
καλύφθηκε ύστερα από απεικόνιση με μαγνητική τομο-
γραφία, αφορά τόσο στο σπλαγχνικό όσο και στο περι-
φερικό λίπος.32 Αξίζει να σημειωθεί ότι στους άνδρες η
μέση μείωση του σωματικού βάρους ήταν μεγαλύτερη
(2,76 kg) σε σύγκριση με τις γυναίκες (1,22 kg) ωστόσο,
οι άνδρες ήταν κατά 12 kg βαρύτεροι κατά την έναρξη
της μελέτης.32
Ασθενείς με ΣΔ2 που λάμβαναν μονοθεραπεία με
μετφορμίνη (μέση αρχική τιμή HbA1c 7,7%) τυχαιο-
ποιήθηκαν σε αγωγή με dapagliflozin ή γλιπιζίδη
(τιτλοποίηση δόσης έως 10 mg ή 20 mg ημερησίως,
αντίστοιχα) για 52 εβδομάδες.33 Στις πρώτες 18 εβδο-
μάδες, η μέση μείωση της HbA1c ήταν μεγαλύτερη με
τη γλιπιζίδη33 ωστόσο, στο τέλος της μελέτης παρατη-
ρήθηκε η ίδια ελάττωση και στις δύο ομάδες (0,52%).33
Επιπλέον, η μέση απώλεια σωματικού βάρους ήταν
3,22 kg στην ομάδα της dapagliflozin έναντι αύξη-
σης κατά 1,9 kg στην ομάδα της γλιπιζίδης.33 Το πο -
σοστό των ασθενών που πέτυχαν μείωση του βάρους
≥5% ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα της
dapagliflozin σε σύγκριση με την ομάδα της γλιπιζίδης
(33,3% έναντι 2,5%).33
Ευνοϊκή επίδραση είχε η προσθήκη dapagliflozin σε
597 ασθενείς με μη ρυθμιζόμενο ΣΔ2 (HbA1c 7–10%)
υπό μονοθεραπεία με γλιμεπιρίδη. Μετά από 24 εβδο-
μάδες θεραπείας, η μέση μείωση της τιμής της HbA1c
ήταν 0,58%, 0,63% και 0,82% για τη δόση των 2,5, 5
και 10 mg dapagliflozin ημερησίως, αντίστοιχα (έναντι
0,13% για το εικονικό φάρμακο).34 Επιπρόσθετα, παρα-
τηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων γλυκόζης
νηστείας, της μεταγευματικής γλυκόζης καθώς και του
σωματικού βάρους στις ομάδες της dapagliflozin 5 mg
και 10 mg σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.34 Μέχρι
το τέλος της μελέτης, το 30,3% των ασθενών στην ομά-
δα της dapagliflozin 5 mg και το 31,7% στην ομάδα
της dapagliflozin 10 mg είχε πετύχει τον στόχο για την
HbA1c (<7%) (έναντι 13% στην ομάδα του εικονικού
φαρμάκου).34
Ασθενείς με μη ρυθμιζόμενο ΣΔ2 υπό αγωγή με
υψη λές δόσεις ινσουλίνης (≥50 U/ημέρα) και από του
στόματος αντιδιαβητικά δισκία, τυχαιοποιήθηκαν σε
dapagliflozin 10 mg ή 20 mg ημερησίως ή εικονικό
φάρμακο για 12 εβδομάδες.35 Η δόση της ινσουλίνης
αναφοράς μειώθηκε κατά 50% και στις τρεις ομάδες.35
Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε μείωση της HbA1c κατά
0,61% και 0,69% στις ομάδες που έλαβαν dapagliflozin
10 mg και 20 mg, αντίστοιχα (σε σύγκριση με αύξηση
κατά 0,09% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου).35

96 Α. Λιόντος και συν
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Η μέση τιμή της γλυκόζης νηστείας αυξήθηκε κατά 17,8
mg/dL στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και κατά
2,34 mg/dL στην ομάδα της dapagliflozin 10 mg, ενώ
αντίθετα, μειώθηκε κατά 9,54 mg/dL στην ομάδα της
dapagliflozin 20 mg.35 Η μείωση της μεταγευματικής
γλυκόζης με τη dapagliflozin ήταν δοσοεξαρτώμενη
και συγκεκριμένα, 34,4 mg/dL στην ομάδα των 10 mg
και 41,9 mg/dL στην ομάδα των 20 mg ημερησίως (σε
σύγ κριση με αύξηση κατά 18,7 mg/dL στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου).35 Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε
μεγαλύτερη μείωση του σωματικού βάρους στις ομάδες
της dapagliflozin 10 mg και 20 mg σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο (4,5, 4,3 και 1,9 kg, αντίστοιχα).35
Αποτελεσματική στην επίτευξη των γλυκαιμικών
στόχων αποδείχθηκε η dapagliflozin όταν προστέθη-
κε στο θεραπευτικό σχήμα αρρύθμιστων ασθενών με
ΣΔ2 που ελάμβαναν τουλάχιστον 30 U ινσουλίνης ημε-
ρησίως, με ή χωρίς ένα έως δύο από του στόματος αντι-
διαβητικά φάρμακα.36 Η μέση μείωση της HbA1c στις
24 εβδομάδες θεραπείας ήταν 0,79–0,96% στις ομάδες
της dapagliflozin (2,5, 5 και 10 mg ημερησίως) σε σύ-
γκριση με 0,39% με το εικονικό φάρμακο.36 Η ημερήσια
δόση της ινσουλίνης μειώθηκε κατά 0,63–1,95 U στην
ομάδα της dapagliflozin, ενώ αυξήθηκε κατά 5,65 U
στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.36 Παράλληλα,
το σωματικό βάρος μειώθηκε κατά 0,92–1,61 kg με τη
dapagliflozin και αυξήθηκε κατά 0,43 kg με το εικονικό
φάρμακο.36
Σε δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, ασθε-
νείς με ΣΔ2 και HbA1c 7,5–12% τυχαιοποιήθηκαν σε
μονοθεραπεία με μετφορμίνη, μονοθεραπεία με
dapagliflozin ή συνδυασμό και των δύο για 24 εβδο-
μάδες.37 Στην πρώτη μελέτη (dapagliflozin 5 mg ημε-
ρησίως) επιτεύχθηκε ελάττωση στη HbA1c κατά 1,98%
στην ομάδα του συνδυασμού, έναντι 1,35% και 1,19%
στις ομάδες της μετφορμίνης και της dapagliflozin,
αντίστοιχα.37 Οι ασθενείς της δεύτερης μελέτης
(dapagliflozin 10 mg ημερησίως) πέτυχαν μείωση της
HbA1c κατά 2,05% στην ομάδα της συνδυαστικής θε-
ραπείας σε σύγκριση με 1,44% και 1,45% στις ομάδες
της μετφορμίνης και της dapagliflozin, αντίστοιχα.37
Και στις δύο μελέτες λοιπόν, η μέση μείωση της HbA1c
ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε τον συνδυα-
σμό μετφορμίνης-dapagliflozin, ενώ στη δεύτερη με-
λέτη, η μείωση ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων
που έλαβαν μετφορμίνη 2 g/ημέρα και dapagliflozin
10 mg/ημέρα.37 Επιπρόσθετα, ο συνδυασμός μετφορ-
μίνης-dapagliflozin μείωσε τη γλυκόζη νηστείας και το
σωματικό βάρος περισσότερο και στις δύο μελέτες.37
Σε μια πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας
διαπιστώθηκε ότι η dapagliflozin πιθανόν αποτρέπει
ή ελαχιστοποιεί την εμφάνιση υπογλυκαιμίας και την
αύξηση του σωματικού βάρους, παράμετροι οι οποί-
ες δυσχεραίνουν την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου.38
Συγκεκριμένα, η χορήγηση dapagliflozin συσχετίσθη-
κε με μείωση της HbA1c κατά ~0,5–1% (με αρχική τιμή
8–9%) και του σωματικού βάρους κατά ~2–3 kg, ενώ δεν
παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας.38
Σύμφωνα με ανασκόπηση πρόσφατων τυχαιοποιη-
μένων, διπλά-τυφλών μελετών φάσης ΙΙΙ, η χορήγηση
dapagliflozin 5 mg ή 10 mg ημερησίως για 24 εβδομά-
δες ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη,
γλιμεπιρίδη, πιογλιταζόνη ή ινσουλίνη οδήγησε σε μεί-
ωση τόσο των τιμών της HbA1c (πρωταρχικό καταληκτι-
κό σημείο), όσο και των επίπεδων γλυκόζης νηστείας σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.39 Ακόμη, στις περισ-
σότερες κλινικές μελέτες, η dapagliflozin συσχετίσθη-
κε με μεγαλύτερη μείωση του σωματικού βάρους σε
σύγκριση με το εικονικό ή άλλα αντιδιαβητικά φάρμα-
κα.39 Σε μελέτες επέκτασης με διάρκεια έως δύο έτη, η
αποτελεσματικότητα της dapagliflozin διατηρήθηκε
για όλη τη διάρκειά τους και ταυτόχρονα ήταν γενικά
καλά ανεκτή.39 Πράγματι, όταν η dapagliflozin προστέ-
θηκε στη μονοθεραπεία με μετφορμίνη (≥1500 mg ημε-
ρησίως), η μείωση της HbA1c μετά από 102 εβδομάδες
θεραπείας ήταν 0,48% (p=0,0008), 0,58% (p<0,0001)
και 0,78% (p<0,0001) για τις ομάδες της dapagliflozin
των 2,5, 5 και 10 mg ημερησίως, αντίστοιχα, σε σύ-
γκριση με το εικονικό φάρμακο (αύξηση κατά 0,02%).40
Επιπρόσθετα, στο τέλος της μελέτης, με όλα τα δο-
σολογικά σχήματα της dapagliflozin παρατηρήθηκε
μείωση της γλυκόζης νηστείας (19,3–26,48 mg/dL) και
του αρχικού σωματικού βάρους (1,10–1,74 kg), ενώ στις
ομάδες που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε
αύξηση και στις δύο παραμέτρους.40
Συμπερασματικά, η dapagliflozin φαίνεται να είναι
αποτελεσματική στη μείωση της HbA1c τόσο ως μο-
νοθεραπεία, όσο και σε συνδυασμό με μετφορμίνη,
ινσουλίνη ή άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, μειώνο-
ντας ταυτόχρονα και το σωματικό βάρος των ασθε-
νών.2,28–32, 34–42
5. Ασφάλεια
Η χορήγηση dapagliflozin (2,5, 5 και 10 mg ημερη-
σίως) σε αρρύθμιστους διαβητικούς ασθενείς υπό α-
γωγή με τουλάχιστον 30 IU ινσουλίνης ημερησίως και
έως δύο από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα
συσχετίσθηκε με υψηλότερο ποσοστό υπογλυκαιμι-

Η ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ DAPAGLIFLOZIN ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔOYΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 97
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
κών επεισοδίων (56,6% έναντι 51,8%), λοιμώξεων των
γεννητικών οργάνων (9,0% έναντι 2,5%) και του ου-
ροποιητικού συστήματος (9,7% έναντι 5,1%) σε σύ-
γκριση με το εικονικό φάρμακο.36 Παρόμοια, σε μια
ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που περιελάμβανε
τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ σε α-
σθενείς με ανε παρκώς ελεγχόμενο ΣΔ2, οι λοιμώξεις
των γεννητικών οργάνων και οι λοιμώξεις του ουρο-
ποιητικού συστή ματος ήταν πιο συχνές με τη λήψη
dapagliflozin. Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκαν σοβαρά
υπογλυκαιμικά επεισόδια.39
5.1. Ηλεκτρολύτες ορού, νεφρική λειτουργία
και αιμοποιητικό
Η dapagliflozin, αν και έχει ως σημείο δράσης τον
νεφρό καθώς και γλυκοζουρική και διουρητική δράση,
φαίνεται ότι αφήνει ανεπηρέαστη τη νεφρική λειτουρ-
γία και την ομοιοστασία των ηλεκτρολυτών και των
υπο λοίπων συστημάτων. Πράγματι, σε πολλές μελέτες,
η χορήγηση dapagliflozin δεν προκάλεσε κλινικά ση-
μαντικές μεταβολές των ηλεκτρολυτών, της κρεατινί-
νης ή του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθη-
σης.29–32,34 Δύο μελέτες έδειξαν μια ήπια μείωση στην
υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης, χωρίς όμως με-
ταβολή στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης.32,34,35
Στις περισσότερες μελέτες υπήρξε μια μικρή δοσο-
εξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων αζώτου ουρίας και
του αιματοκρίτη, καθώς και ελάττωση των επιπέδων
του ουρικού οξέος στις ομάδες της dapagliflozin σε
σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου.29–32,34,35 Πιο συγκε-
κριμένα, η αύξηση του αιματοκρίτη ήταν μικρή (κατά
1,5–2,9%) και παρατηρήθηκε μόνο σε μικρό αριθμό α-
σθενών,29–32,34 ενώ δεν συσχετίστηκε με την εμφάνιση
θρομβοεμβολικών επεισοδίων.29–32,34 Σε μια μελέτη α-
ναφέρθηκε ένας θάνατος εξαιτίας αγγειακού εγκεφα-
λικού επεισοδίου (ΑΕΕ) και πνευμονικής εμβολής στην
ομάδα της dapagliflozin 10 mg και στον συγκεκριμένο
ασθενή, ο αιματοκρίτης αυξήθηκε από 38% σε 42% 12
ημέρες πριν το ΑΕΕ και σε 45% μία ημέρα μετά από
αυτό.34
5.2. Καρδιαγγειακό σύστημα
Τα άτομα με ΣΔ είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν καρ-
διαγγειακή νόσο σε σύγκριση με τον γενικό πληθυ-
σμό.43,44 Αν και o αποτελεσματικός γλυκαιμικός έλεγ-
χος αποτελεί πρωταρχικό στόχο της θεραπείας του
ΣΔ2, ο έλεγχος των υπολοίπων παραγόντων καρδιαγ-
γειακού κινδύνου είναι επίσης σημαντικός σε αυτούς
τους ασθενείς.43,44 Δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα για
τη σχέση των SGLT2 αναστολέων με τα καρδιαγγεια-
κά συμβάματα, τα ΑΕΕ και τις επιπλοκές τους.43,44 Μια
μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών με
dapagliflozin έδειξε χαμηλότερο ποσοστό καρδιακών
συμβαμάτων σε ασθενείς που έλαβαν dapagliflozin
σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν άλλη αγωγή.43,4 4
Εκτός από τη γλυκαιμική ρύθμιση, η ήπια διουρητική
και γλυκοζουρική δράση της dapagliflozin επιτυγχά-
νει τόσο μείωση της αρτηριακής πίεσης όσο και απώ-
λεια σωματικού βάρους με αποτέλεσμα την ταυτό-
χρονη άμβλυνση τριών καρδιαγγειακών παραγόντων
κινδύνου.44 Η dapagliflozin σε υψηλές δόσεις δεν
επη ρέασε σημαντικά το διάστημα QT 41 ή τον καρδια-
κό ρυθμό σε υγιείς άνδρες.32,33 Τέ λος, η dapagliflozin
είχε μικρή επίδραση στα επίπεδα των λιπιδίων αυξά-
νοντας ελάχιστα την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτε-
ϊνών (HDL) χοληστερόλη και μειώνοντας τα τριγλυκε-
ρίδια (2,4–6,2%).31
Η dapagliflozin είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συν-
δυασμό με μετφορμίνη μείωσε τη μέση συστολική και
διαστολική αρτηριακή πίεση έως και κατά 5 mmHg
σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
29–32,34,35,43,44
Επίσης, όταν η dapagliflozin προστέθηκε σε θεραπεία
με ινσουλίνη και αντιδιαβητικά δισκία, η μέση μείω-
ση στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση
ήταν της τάξης των 6,1–7,2 mmHg και 1,2–3,9 mmHg,
αντίστοιχα.35 Παρόμοια μείωση της συστολικής αρτη-
ριακής πίεσης παρατηρήθηκε και με την προσθήκη
dapagliflozin στη μονοθεραπεία με γλιμεπιρίδη, χωρίς
να αυξηθεί η επίπτωση της ορθοστατικής υπότασης
σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.34
5.3. Οστική πυκνότητα
Η χορήγηση dapagliflozin δεν μετέβαλε τα επίπεδα
της 25-υδροξυ-βιταμίνης D, της 1,25 διυδροξυ-βιταμί-
νης D του ορού ούτε την 24ωρη αποβολή ασβεστίου
των ούρων.29 Μικρή αύξηση παρατηρήθηκε στα επί-
πεδα της παραθορμόνης κατά 0,1–0,2 pg/mL.29
5.4. Ειδικοί πληθυσμοί
και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Η χορήγηση dapagliflozin 10 mg ημερησίως έγινε
καλά ανεκτή από τους ασθενείς με ήπια έως σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία.45 Η dapagliflozin πιθανόν
εμφανίζει μειωμένη αποτελεσματικότητα σε ασθε-
νείς με χρονία νεφρική νόσο (ΧΝΝ) και συστήνεται η
αποφυγή χορήγησής της σε ασθενείς με μέτρια έως
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.46 Δεν παρατηρήθη-
καν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της

98 Α. Λιόντος και συν
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
dapagliflozin και φαρμάκων που χρησιμοποιούνται
συχνά στον ΣΔ2, όπως η σιμβαστατίνη, βαλσαρτάνη,
βαρφαρίνη και διγοξίνη.47 Τέλος, η dapagliflozin μπο-
ρεί να συγχορηγηθεί με πιογλιταζόνη, μετφορμίνη,
γλιμεπιρίδη και σιταγλιπτίνη χωρίς να απαιτείται ανα-
προσαρμογή της δόσης της,48 ενώ όταν προστίθεται
σε αγωγή με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία, συστήνε-
ται μείωση της δοσολογίας τους, τουλάχιστον αρχικά,
λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαι-
μιών.36
5.5. Κίνδυνος κετοξέωσης
Σε μια πολύ πρόσφατη ανακοίνωσή του, ο Οργα-
νισμός Φαρμάκων και Τροφίμων (FDA) των Ηνω μένων
Πολιτειών Αμερικής προειδοποιεί για τον κίνδυνο εμ-
φάνισης κετοξέωσης με τη χρήση της dapagliflozin,
καθώς και άλλων φαρμάκων της κατηγορίας των
SGLT2 αναστολέων. Σύμφωνα με τα δεδομένα του συ-
στήματος αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών, μεταξύ
Μαρτίου 2013 και Ιουνίου 2014 ταυτοποιήθηκαν 20 πε-
ριπτώσεις οξέωσης (αναφερόμενες ως διαβητική κε-
τοξέωση, κετοξέωση ή κέτωση) σε διαβητικούς ασθε-
νείς υπό αγωγή με κάποιον SGLT2 αναστολέα. Όλοι οι
ασθενείς χρειάστηκε να επισκεφθούν επειγόντως το
νοσοκομείο ή και να νοσηλευθούν για την αντιμετώ-
πιση της κετοξέωσης, ενώ παράγοντες που ενδέχεται
να την πυροδότησαν ήταν η εμφάνιση σοβαρής ασθέ-
νειας, η μειωμένη πρόσληψη τροφής και υγρών και
μειωμένη δόση της χορηγούμενης ινσουλίνης. Έκτοτε,
συνεχίζεται η αναφορά παρόμοιων περιστατικών και
ο Οργανισμός εξετάζει το ενδεχόμενο αλλαγών στις
οδηγίες συνταγογράφησης αυτής της κατηγορίας
φαρμάκων. Παράλληλα, ενημερώνει τους ασθενείς
που λαμβάνουν αντιδιαβητικά φάρμακα αυτής της
κατηγορίας να αναζητήσουν άμεσα ιατρική βοήθεια
σε περίπτωση εμφάνισης αναπνευστικής δυσχέρειας,
ναυτίας, εμέτων, κοιλιακού άλγους, σύγχυσης, ασυνή-
θιστης κόπωσης ή υπνηλίας. Σε περίπτωση επιβεβαί-
ωσης της οξέωσης, οι θεράποντες ιατροί καλούνται να
διορθώσουν τη διαταραχή, να διακόψουν τη χορήγη-
ση SGLT2 αναστολέων και να παρακολουθούν τα επί-
πεδα γλυκόζης.49
6. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνές και σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργει-
ες της dapagliflozin είναι η εμφάνιση υπογλυκαιμίας
και οι λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και του κα-
τώτερου ουροποιητικού συστήματος.
6.1. Υπογλυκαιμία
Ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια εμφανίσθηκαν με
μεγαλύτερη συχνότητα (6–10%) στους ασθενείς που
έλαβαν dapagliflozin σε σύγκριση με το εικονικό φάρ-
μακο (4–4,8%),28,34,35 χωρίς αυτό να οδηγήσει στη δια-
κοπή της αγωγής.30,32–35 Αντίθετα, σε άλλες μελέτες
δεν υπήρχε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης της
υπογλυκαιμίας στην ομάδα της dapagliflozin σε σύγ-
κριση με το εικονικό φάρμακο,30,31 η επίπτωση της
υπο γλυκαιμίας ήταν παρόμοια με τη μονοθεραπεία με
μετφορμίνη28 ή παρατηρήθηκε ακόμη και μικρή αύξη-
ση των ήπιων υπογλυκαιμικών επεισοδίων στην ομά-
δα του εικονικού φαρμάκου (3,3%) σε σύγκριση με τη
dapagliflozin (2,2%).32 Υψηλότερος κίνδυνος υπογλυ-
καιμίας εμφανίσθηκε κατά τη χορήγηση dapagliflozin
σε συνδυασμό με ινσουλίνη (25–29,2% έναντι 13%
στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) παρά τη μείωση
της αρχικής δόσης της ινσουλίνης κατά 50%.35 Παρόλ’
αυτά, η προσθήκη dapagliflozin είχε ως αποτέλεσμα
εντυπωσιακά χαμηλότερη συχνότητα υπογλυκαιμικών
επεισοδίων σε σύγκριση με την προσθήκη γλιπιζίδης
σε ασθενείς που ελάμβαναν μονοθεραπεία με μετ-
φορμίνη (3,4% έναντι 39,7%, αντίστοιχα) και σε καμία
περίπτωση δεν οδήγησε στη διακοπή της αγωγής.33
6.2. Λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων
Σε όλες σχεδόν τις μελέτες παρατηρήθηκε δοσο-
εξαρτώμενη αύξηση της επίπτωσης των λοιμώξεων
των γεννητικών οργάνων στους ασθενείς που έλα-
βαν dapagliflozin σε σύγκριση με το εικονικό φάρ-
μακο.30,32–35 Η επίπτωση αυτή κυμαινόταν από 3–13%
(έναντι 0–5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου),30,32–35
εκτός από μία μελέτη όπου η συχνότητα εμφάνισης
λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων στην ομάδα της
dapagliflozin 20 mg ημερησίως ήταν 20,8%.35 Όταν
η μονοθεραπεία με dapagliflozin συγκρίθηκε με τη
μονοθεραπεία με μετφορμίνη, η συχνότητα των λοι-
μώξεων των γεννητικών οργάνων ήταν 2–7% και 2%,
αντίστοιχα.29 Παρόμοια, αυξημένη συχνότητα λοιμώ-
ξεων των γεννητικών οργάνων παρατηρήθηκε τόσο
με τη μονοθεραπεία με dapagliflozin, όσο και με τον
συνδυασμό dapagliflozin και μετφορμίνης, σε σύγκρι-
ση με τη μονοθεραπεία με μετφορμίνη (6,9–12,8%,
6,7–8,5% και 2–2,4%, αντίστοιχα).37 Πιο συγκεκριμέ-
να, η θεραπεία με dapagliflozin (σε οποιαδήποτε δό-
ση) συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης
αιδοιο κολπίτιδας ή βαλανίτιδας, ο οποίος αποδόθηκε
στη φαρμακοεπαγώμενη γλυκοζουρία.50 Οι λοιμώξεις
αυτές αντιμετωπίστηκαν ικανοποιητικά με τη συνή-

Η ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ DAPAGLIFLOZIN ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔOYΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 99
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
θως χορηγούμενη αντιβιοτική αγωγή37 και σπάνια ο-
δήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου.31,3 3
6.3. Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
Η επίπτωση των λοιμώξεων του κατώτερου ουρο-
ποιητικού συστήματος ήταν υψηλότερη στις ομάδες
της dapagliflozin σε σύγκριση με το εικονικό ή άλ-
λο από του στόματος αντιδιαβητικό φάρμακο.30,32–35
Ακόμη, η επίπτωση των λοιμώξεων του ουροποιητικού
ήτα ν 7,6 –7, 7 % σ τ ους α σ θε νείς π ο υ έ λ αβα ν με τφο ρ μ ί-
νη και dapagliflozin, 7,9–11% σε αυτούς που έλαβαν
μονοθεραπεία με dapagliflozin και 4,3–7,5% σε αυτούς
που έλαβαν μονοθεραπεία με μετφορμίνη.36 Οι περισ-
σότερες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος ή-
ταν μεμονωμένες,33 ήπιας έως μέτριας έντασης που υ-
ποχώρησαν με τη χορήγηση θεραπείας33,34 και σπάνια
οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας.30, 32–35 Φαίνεται
λοιπόν να υπάρχει ελαφρά αύξηση του κινδύνου λοί-
μωξης του ουροποιητικού συστήματος με τη χορήγη-
ση dapagliflozin (5 mg ή 10 mg ημερησίως), χωρίς να
υπάρχει σαφής σχέση της χορηγούμενης δόσης με τη
γλυκοζουρία και τον κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων
του ουροποιητικού συστήματος.51
6.4. Εμφάνιση καρκίνου
Παρατηρήθηκαν 9 περιπτώσεις καρκίνου της ουρο-
δόχου κύστης ανάμεσα σε 5478 ασθενείς (0,16%) στις ο-
μάδες της dapagliflozin έναντι ενός μεταξύ 3156 ασθε-
νών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (0,03%, p=0,15).52,53
Επιπρόσθετα, 9 από 2223 γυναίκες ανέπτυξαν καρκίνο
του μαστού στην ομάδα της dapagliflozin (0,4%) έναντι
μιας από τις 1053 γυναίκες που έλαβαν εικονικό φάρμα-
κο (0,09%, p=0,27).52,53
Με βάση την αξιολόγηση της βάσης δεδομένων και
την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με τα πο-
σοστά εμφάνισης καρκίνου στον ΣΔ2, διαπιστώθηκε
ότι ο αριθμός των παρατηρούμενων περιπτώσεων
καρκίνου του μαστού και της ουροδόχου κύστης στις
ομάδες που έλαβαν dapagliflozin υπερέβη τον αναμε-
νόμενο αριθμό των περιπτώσεων στον γενικό πληθυ-
σμό με ΣΔ2.53 Όλες οι περιπτώσεις καρκίνου της ουρο-
δόχου κύστης σε άτομα που λάμβαναν dapagliflozin
αναφέρθηκαν μέσα σε διάστημα δύο ετών (43–727
ημέρες) από την έναρξη της αγωγής.53 Σε 2 από τις 9
ασθενείς με καρκίνο του μαστού η διάγνωση έγινε ε-
ντός 6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με
dapagliflozin, ενώ τα 7 από τα 9 περιστατικά εμφανί-
στηκαν σε άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών.53 Οι παρά-
γοντες κινδύνου για καρκίνο του μαστού και καρκίνο
της ουροδόχου κύστης κατά την έναρξη της αγωγής
ήταν παρόμοιοι μεταξύ των ασθενών που έλαβαν
dapagliflozin και αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμα-
κο.53
7. Εφαρμογή της dapagliflozin
στην κλινική πράξη
Ο μηχανισμός δράσης της dapagliflozin είναι ανε-
ξάρτητος από τον αριθμό και τη λειτουργία των β-
κυττάρων του παγκρέατος ή την ευαισθησία των πε-
ριφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης και έτσι
μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε επιλεγμένους ασθενείς
ανεξάρτητα από τη διάρκεια του ΣΔ2, σε συνδυασμό
με άλλα από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα
ή/και ινσουλίνη και ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που
δεν ανέχονται τη μετφορμίνη. Η συγχορήγηση με πιο-
γλιταζόνη δεν συνιστάται καθώς και τα δύο φάρμακα
ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκί-
νου της ουροδόχου κύστης. Η χορήγησή της μειώνει
την τιμή της HbA1c κατά 0,5–1,5% και γενικά είναι καλά
ανεκτή. Η γλυκοζουρία που προκαλεί υπολογίζεται
ότι οδηγεί σε απώλεια 200 έως 300 θερμίδων ημερησί-
ως, γεγονός που μεταφράζεται κλινικά σε απώλεια 2,5–3
kg. Μάλιστα, η απώλεια βάρους οφείλεται κατά κύριο
λόγο σε ελάττωση του σπλαγχνικού και του υποδό-
ριου λίπους και αποτελεί πλεονέκτημα για τους α-
σθενείς με ΣΔ2 οι οποίοι εμφανίζουν αντίσταση στην
ινσουλίνη.
Η dapagliflozin μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς
με ήπια διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας χωρίς
προσαρμογή της δοσολογίας της.54,55 Ωστόσο, η χορή-
γησή της δεν συστήνεται σε ασθενείς με μέτρια έως
σοβαρή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας [εκτιμώ-
μενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) <60
mL/min/1,73 m2].54,55 Επίσης, η χορήγησή της πρέπει
να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρη-
τικά της αγκύλης ή βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο
συστολής του εξωκυττάριου όγκου.54,55 Υπάρχουν πε-
ριορισμένα δεδομένα όσον αφορά στη χορήγηση της
dapagliflozin σε ασθενείς άνω των 75 ετών, καθώς και
σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο υπότασης και ηλεκ-
τρολυτικών διαταραχών.46,54,55 Τέλος, οι πιο συχνές
ανεπιθύμητες ενέργειές τους είναι οι λοιμώξεις του
ουροποιογεννητικού συστήματος που είναι ήπιες έως
μέτριες και υποχωρούν με την κατάλληλη αντιβιοτική
αγωγή.
Η επιλογή της dapagliflozin ως δεύτερο από του
στόματος αντιδιαβητικό φάρμακο (μετά τη μετφορμί-

100 Α. Λιόντος και συν
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
νη) έγκειται στην απουσία αντενδείξεων, στα ιδιαίτε-
ρα χαρακτηριστικά κάθε ασθενούς και στις επιλογές
του ασθενούς και του θεράποντα ιατρού. Η χορήγηση
ενός DPP-4 αναστολέα είναι συχνά το δεύτερο βήμα
της αντιδιαβητικής αγωγής, καθώς πρόκειται για κα-
λώς ανεκτά φάρμακα, με μέτρια αποτελεσματικότητα,
χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμιών, ουδέτερη επίδραση
στο σωματικό βάρος και σχετικά υψηλό κόστος.3 Στον
αντίποδα, η dapagliflozin γίνεται επίσης καλά ανεκτή
(με εξαίρεση την αυξημένη επίπτωση λοιμώξεων του
ουροποιογεννητικού), έχει μέτρια αποτελεσματικότη-
τα (μείωση της HbA1c κατά 0,5–1,5%), χαμηλό κίνδυνο
υπογλυκαιμιών και σχετικά υψηλό κόστος.3 Η διαφορά
της σε σχέση με τους DPP-4 αναστολείς εντοπίζεται
κυρίως στη μείωση του σωματικού βάρους που προ-
καλούν, καθώς και στην παρατηρούμενη μείωση της
αρτηριακής πίεσης. Δυστυχώς δεν υπάρχουν μελέτες
άμεσης σύγκρισης της dapagliflozin με κάποιον DPP-4
αναστολέα ως επιπρόσθετη αγωγή στη μετφορμίνη.
Παρόλ’ αυτά, μια έμμεση σύγκριση μέσω δικτυακής
μετα-ανάλυσης (network meta-analyses) έδειξε πα-
ρόμοια μείωση της HbA1c και σημαντικά μεγαλύτερη
απώλεια βάρους (2,74 kg) με τη dapagliflozin σε σύγ-
κριση με τους DPP-4 αναστολείς.56
Όσον αφορά στην καρδιαγγειακή ασφάλεια, η μο-
νοθεραπεία με dapagliflozin σε ασθενείς υψηλού
καρδιαγγειακού κινδύνου δεν αυξάνει τον κίνδυνο
καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ενώ αντίθετα βελτιώ-
νει τον γλυκαιμικό έλεγχο, μειώνει το σωματικό βάρος
και την αρτηριακή πίεση.57 Η επίδραση της μακρο-
χρόνιας χορήγησης dapagliflozin στην επίπτωση των
καρδιαγγειακών συμβαμάτων πρόκειται να αποσαφη-
νιστεί με την ολοκλήρωση μιας μεγάλης τυχαιοποιη-
μένης κλινικής δοκιμής (ClinicalTrials.gov identifier:
NCT01730534). Από την άλλη πλευρά, η χορήγηση
ενός DPP-4 αναστολέα δεν φαίνεται να αυξάνει τον
καρδιαγγειακό κίνδυνο,58 ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης
καρδιακής ανεπάρκειας ενδέχεται να είναι αυξημέ-
νος.59 Όσον αφορά στους ασθενείς με μέτρια έως σο-
βαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η χορήγη-
ση της dapagliflozin δεν συστήνεται σε αυτούς τους
ασθενείς,54,55 ενώ η χορήγηση ενός DPP-4 αναστολέα
μπορεί να γίνει και σε αυτούς τους ασθενείς με προ-
σαρμογή της δοσολογίας (εκτός από τη λιναγλιπτίνη
η οποία μπορεί να χορηγηθεί χωρίς προσαρμογή της
δόσης).60 Τέλος, σε μια ευρωπαϊκή χώρα, η χορήγηση
dapagliflozin σε συνδυασμό με μετφορμίνη φαίνεται
να έχει αποδεκτή σχέση κόστους/αποτελεσματικότη-
τας σε σχέση με άλλες επιλογές, όπως οι DPP-4 ανα-
στολείς.61
8. Συμπεράσματα
Η dapagliflozin, ένας εκλεκτικός SGLT2 αναστολέ-
ας, φαίνεται να είναι ένα ασφαλές και αποτελεσματικό
φάρμακο για την αντιμετώπιση του ΣΔ2, είτε ως μο-
νοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά
φάρμακα. Ωστόσο, εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων
μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας και ασφάλειας
χρειάζεται προσεκτική επιλογή και συστηματική πα-
ρακολούθηση των ασθενών που θα λάβουν τη συγκε-
κριμένη θεραπεία.
Βιβλιογραφία
1. Whaley JM, Tirmenstein M, Reilly TP et al. Targeting the kidney
and glucose excretion with dapagliflozin: preclinical and clini-
cal evidence for SGLT2 inhibition as a new option for treatment
of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes 2012,
5:135–148
2. Poudel RR. Renal glucose handling in diabetes and sodium
glucose co-transporter 2 inhibition. Indian J Endocrinol Metab
2013, 17:588–593
3. American Diabetes Association. Approaches to glycemic treat-
ment. Diabetes Care 2015, 38(Suppl):41–48
4. Lu J, Zang J, Li H. Impact of three oral antidiabetic drugs on
markers of beta-cell function in patients with type 2 diabetes: a
meta-analysis. PloS One 2013, 8:e76713
5. Inzucchi SE, Tunceli K, Qiu Y et al. Progression to insulin ther-
apy among type 2 diabetes patients treated with sitagliptin or
sulfonylurea plus metformin dual therapy. Diabetes Obes Metab
2015 May 11 (Epub ahead of print)
6. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovas-
cular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007,
298:1189–1195
7. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and car-
diovascular death in patients with prediabetes and type 2 dia-
betes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised
clinical trials. Lancet 2007, 370:1129–1136
8. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidin-
ediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ
2009, 180:32–39
9. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin
therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis.
JAMA 2007, 298:194–206
10. Abdul-Ghani MA, Williams K, Kanat M et al. Insulin vs GLP-1
analogues in poorly controlled Type 2 diabetic subjects on oral
therapy: a meta-analysis. J Endocrinol Invest 2013, 36:168–173
11. Hummel CS, Lu C, Loo DD et al. Glucose transport by human
renal Na+/D-glucose co-transporters SGLT1 and SGLT2. Am J
Physiol 2011, 300:14–21
12. Sabino-Silva R, Mori RC, David-Silva A et al. The Na(+)/glucose
co-transporters: from genes to therapy. Braz J Med Biol Res 2010,
43:1019–1026
13. Chen J, Williams S, Ho S et al. Quantitative PCR tissue expression
profiling of the human SGLT2 gene and related family members.
Diabetes Ther 2010, 1:57–92

Η ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ DAPAGLIFLOZIN ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔOYΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 101
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
14. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in
health and disease. J Intern Med 2007, 261:32–43
15. Wright EM. Renal Na(+)-glucose co-transporters. Am J Physiol
Renal Physiol 2001, 280:F10–18
16. Tabatabai NM, Sharma M, Blumenthal SS et al. Enhanc ed
expressions of sodium-glucose co-transporters in the kidneys
of diabetic Zucker rats. Diabetes Res Clin Pract 2009, 83:27–30
17. Santer R, Calado J. Familial renal glucosuria and SGLT2: from
a mendelian trait to a therapeutic target. Clin J Am Soc Nephrol
2010, 5:133–141
18. Santer R, Kinner M, Lassen CL et al. Molecular analysis of the
SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J Am Soc Nephrol
2003, 14:2873–2882
19. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM et al. Glucose transport-
ers in human renal proximal tubular cells isolated from the urine
of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 2005,
54:3427–3434
20. Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR et al. Phlorizin: a review.
Diabetes Metab Res Rev 2005, 21:31–38
21. Najafian M, Jahromi MZ, Nowroznejhad MJ et al. Phloridzin
reduces blood glucose levels and improves lipids metabolism
in streptozotocin-induced diabetic rats. Mol Biol Rep 2012, 39:
5299–5306
22. Petersen C. Analyse des Phlorizins. Annales Academie Science
Francaise, 1835
23. Chao EC, Henry RR. SGLT2 inhibition - a novel strategy for dia-
betes treatment. Nat Rev Drug Discov 2010, 9:551–559
24. Katsuno K, Fujimori Y, Takemura Y et al. Sergliflozin, a novel
selective inhibitor of low-affinity sodium glucose co-transporter
(SGLT2), validates the critical role of SGLT2 in renal glucose
reabsorption and modulates plasma glucose level. J Pharmacol
Exp Ther 2007, 320:323–330
25. Dobbins RL, O'Connor-Semmes R, Kapur A et al. Remogliflozin
etabonate, a selective inhibitor of the sodium-dependent trans-
porter 2 reduces serum glucose in type 2 diabetes mellitus
patients. Diabetes Obes Metab 2012, 14:15–22
26. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D et al. Dapagliflozin, a
novel SGLT2 inhibitor, induces dose-dependent glucosuria in
healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2009, 85:520–526
27. Kasichayanula S, Liu X, Zhang W et al. Effect of a high-fat meal on
the pharmacokinetics of dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibi-
tor, in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011, 13:770–773
28. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y et al. Dapagliflozin, a nov-
el, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2
weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol
Ther 2009, 85:513–519
29. List JF, Woo V, Morales E et al. Sodium-glucose co-transport
inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care
2009, 32:650–657
30. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A et al. Dapagliflozin monother-
apy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control
by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-con-
trolled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010, 33:2217–2224
31. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A et al. Effect of dapagliflozin in
patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic
control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet 2010, 375:2223–2233
32. B olinder J, Ljunggren O, Kullberg J et al. Effects of dapagliflozin
on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distri-
bution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate
glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012,
97:1020–1031
33. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ et al. Dapagliflozin versus glipi-
zide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have
inadequate glycemic control with metformin: a randomized,
52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial.
Diabetes Care 2011, 34:2015–2022
34. Strojek K, Yoon KH, Hruba V et al. Effect of dapagliflozin in
patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic
control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind,
placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011, 13:928–938
35. Wilding JP, Norwood P, T'Joen C et al. A study of dapagliflozin in
patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus
insulin sensitizers: applicability of a novel insulin-independent
treatment. Diabetes Care 2009, 32:1656–1662
36. Wilding JP, Woo V, Soler NG et al. Long-term efficacy of dapa-
gliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving
high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012,
156:405–415
37. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH et al. Dapagliflozin, met-
formin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes,
a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012, 66:446–456
38. Chao EC. Dapagliflozin: an evidence-based review of its poten-
tial in the treatment of type-2 diabetes. Core Evid 2012, 7:21–28
39. Plosker GL. Dapagliflozin: a review of its use in type 2 diabetes
mellitus. Drugs 2012, 72:2289–2312
40. Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D et al. Dapagliflozin add-on
to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled
102-week trial. BMC Med 2013, 11:43
41. Carlson GF, Tou CK, Parikh S et al. Evaluation of the effect of
dapagliflozin on cardiac repolarization: a thorough QT/QTc
study. Diabetes Ther 2011, 2:123–132
42. Zhang L, Feng Y, List J et al. Dapagliflozin treatment in patients
with different stages of type 2 diabetes mellitus: effects on gly-
caemic control and body weight. Diabetes Obes Metab 2010, 12:
510–516
43. Foote C, Perkovic V, Neal B. Effects of SGLT2 inhibitors on car-
diovascular outcomes. Diab Vasc Dis Res 2012, 9:117–123
44. Ptaszynska A, Hardy E, Johnsson E et al. Effects of dapagliflozin
on cardiovascular risk factors. Postgrad Med 2013, 125:181–189
45. Kasichayanula S, Liu X, Zhang W et al. Influence of hepatic
impair ment on the pharmacokinetics and safety profile of dapa-
gliflozin: an open-label, parallel-group, single-dose study. Clin
Ther 2011, 33:1798–1808
46. European Medicines Agency. Summary of opinion: Forxiga. May
30, 2012
47. Kasichayanula S, Chang M, Liu X et al. Lack of pharmacokinetic
interactions between dapagliflozin and simvastatin, valsartan,
warfarin, or digoxin. Adv Ther 2012, 29:163–177
48. Kasichayanula S, Liu X, Shyu WC et al. Lack of pharmacoki-
netic interaction between dapagliflozin, a novel sodium-glucose
transporter 2 inhibitor, and metformin, pioglitazone, glimepir-
ide or sitagliptin in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011,
13:47–54

102 Α. Λιόντος και συν
© 2015 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
49. FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2
inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too
much acid in the blood. Available in: http://www.fda.gov/drugs/
drugsafety/ucm446845.htm
50. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B et al. Vulvovaginitis and
balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J
Diabetes Complications 2013, 27:479–484
51. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B et al. Urinary tract infe-
ctions in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Dia-
betes Complications 2013, 27:473–478
52. Jones D. Diabetes field cautiously upbeat despite possible set-
back for leading SGLT2 inhibitor. Nat Rev Drug Discov 2011,
10:645–646
53. Food and Drug Administration. FDA briefing document: NDA
202293 dapagliflozin tablets 5 mg and 10 mg sponsor: Bristol-
Myers Squibb, May 30, 2012
54. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca. Prescribing FORXIGA®.
Dosage and administration. 2013 (FORXIGA®. Summary of
product characteristics)
55. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca. Dapagliflozin (Summary of
product characteristics), 2013 Summary of product character-
istics
56. Goring S, Hawkins N, Wygant G et al. Dapagliflozin compared
with other oral anti-diabetes treatments when added to met-
formin monotherapy: a systematic review and network meta-
analysis. Diabetes Obes Metab 2014, 16:433–442
57. Cefalu WT, Leiter LA, de Bruin TW et al. Dapagliflozin's
Effects on Glycemia and Cardiovascular Risk Factors in High-
Risk Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Multicenter,
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study With a
28-Week Extension. Diabetes Care 2015 (Epub ahead of print)
58. Kim SC, Glynn RJ, Liu J et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
do not increase the risk of cardiovascular events in type 2 diabe-
tes: a cohort study. Acta Diabetol 2014, 51:1015–1023
59. Kannan S, Pantalone KM, Matsuda S et al. The risk of overall
mortality and cardiovascular events in patients with type 2 dia-
betes on dual drug therapy including metformin: A large data-
base study from Cleveland Clinic J Diabetes 2015 (Epub ahead
of print)
60. Schernthaner G, Mogensen CE, Schernthaner GH. The effects of
GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the
renal system. Diab Vasc Dis Res 2014, 11:306–323
61. Abad Paniagua EJ, Casado Escribano P, Fernández Rodriguez
JM et al. Cost-effectiveness analysis of dapagliflozin compared
to DPP4 inhibitors and other oral antidiabetic drugs in the treat-
ment of type-2 diabetes mellitus in Spain. Aten Primaria 2014
(Epub ahead of print)
Ημερομηνία Υποβολής 18/05/2015
Ημερομηνία Αποδοχής 30/05/2015