Fig 1 - uploaded by Pia Jensen
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Illustration of different types of stem cells considered for cell replacement therapy in Parkinson’s disease.
Context in source publication
Context 1
... Stem cells are considered to represent a very promising source of cells cell replacement therapy in a number of diseases, including PD, due to these key properties, namely, self-renewal and multipotentiality as well as the possibility to manipulate these cells in vitro. Dopaminergic neurons can be generated from stem cells of different sources (Fig. 1). Embryonic stem cells (ESCs) are isolated from the inner cell mass of the preimplantation blastocyst, and they have unlimited self-renewal capacity and are pluripotent, since they are able to generate cells of all three germ layers. Somatic or tissue-derived stem cells can be isolated from developing tissues of the fetus or in the ...
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Citations
... Malheureusement, l'utilisation d'autres sources de cellules souches, telles que les cellules neurales ou les cellules mésenchymateuses, a également conduit à des difficultés de transposition en clinique compte tenu respectivement des difficultés techniques liés à leur prélèvement, et de leur capacité de prolifération et de différenciation limitée P. Jensen et al., 2011 (Barker et al., 2017;Kikuchi et al., 2011). D'ailleurs, l'efficacité et la sécurité de la transplantation de ces cellules ont récemment été rapportées chez l'homme au travers de premiers résultats qui montrent après 18 mois, une stabilisation, voire une amélioration des symptômes moteurs et psychiatriques (Doi et al., 2020;Schweitzer et ...
La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta (SNc). Malgré une avancée considérable des traitements proposés aux patients, la MP reste à ce jour toujours incurable. Les deux principaux facteurs qui expliquent cet échec thérapeutique sont : i) une compréhension incomplète de la physiopathologie de la MP, et ii) son diagnostic tardif.En effet, celui-ci est basé sur l’évaluation de symptômes moteurs caractéristiques de la maladie qui apparaissent alors que le processus neurodégénératif est déjà très avancé (50-60% des neurones de la SNc sont déjà morts). Pourtant, il a été montré que les patients atteints de la MP peuvent également présenter des troubles neuropsychiatriques qui apparaissent avant les symptômes moteurs et même dès les phases précoces de la maladie.De manière intéressante, des altérations du métabolisme cérébral, mais également du métabolisme sanguin, ont été identifiées chez des patients atteints de la MP, et chez des patients présentant des symptômes neuropsychiatriques semblables à ceux observés chez les patients parkinsoniens. A ce jour, aucune étude métabolique ne s’est intéressée spécifiquement aux troubles neuropsychiatriques et à la MP de façon conjointe. La comparaison du profil métabolique à différents stades de la pathologie, et notamment dès les phases précoces, pourrait non seulement servir d’outil diagnostic, mais également permettre d’identifier des cibles pertinentes pour le développement de stratégies thérapeutiques.Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse a été d’étudier les altérations du métabolisme associées aux différentes phases de la maladie, et notamment aux phases précoces. L’originalité de cette étude repose sur l’utilisation d’échantillons provenant de plusieurs modèles animaux mais également de patients. Ainsi, nous avons conduit des études de métabolomique par résonance magnétique nucléaire (RMN) sur des échantillons de sérum provenant des modèles de rat 6-OHDA, rat alpha-synucléine et de primate non-humain MPTP, mimant différents stades de la maladie, ainsi qu’à partir d’échantillons sanguins provenant de 3 cohortes de patients nouvellement diagnostiqués.La comparaison des dérégulations métaboliques observées chez l’animal et chez l’humain dans le sérum nous a permis de développer un biomarqueur capable de séparer les patients nouvellement diagnostiqués des contrôles avec une grande fiabilité. De même, nous avons montré que notre biomarqueur permettait de clairement séparer les animaux mimant les phases précoces des animaux mimant les phases plus tardives, suggérant ainsi qu’il pourrait être utilisé pour un diagnostic très précoce de la MP.Des dérégulations communes au niveau sanguin et cérébral nous ont permis d’émettre des hypothèses mécanistiques quant à la physiopathologie de la MP.Notamment, des altérations associées au métabolisme du pyruvate ont particulièrement retenu notre attention, compte tenu de son implication dans le métabolisme énergétique qui est fortement impacté dans la maladie. Celles-ci nous ont conduit à formuler l’hypothèse que le pyruvate ne serait plus utilisé comme source énergétique préférentielle au sein de la cellule, possiblement à cause d’un blocage au niveau de l’entrée dans la mitochondrie. Pour tester cette hypothèse, nous avons bloqué chez des rats normaux le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC), qui est le seul point d'entrée du pyruvate dans la matrice mitochondriale et joue un rôle crucial dans le métabolisme énergétique. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence que le blocage du MPC entraîne une redirection de la production d'énergie cellulaire au profit d’autres sources comme les lipides et les acides aminés. Cette redirection s’accompagnait d’une atténuation des atteintes cellulaire et comportementale chez le rat 6-OHDA, mettant ainsi en lumière les capacités neuroprotectrices du blocage du MPC pour la MP.
... Cependant, leur potentiel thérapeutique en clinique reste, encore à ce jour, restreint au vu de leur faible efficacité (Venkataramana et al., 2010). Cela pourrait être du à une différenciation en neurones DA de la SNpc matures et fonctionnels incertaine (Jensen et al., 2011). ...
... Une reprogrammation directe de fibroblastes de souris en cellules souches (Jensen et al., 2011;Stoker et al., 2017) . ...
... et al. ainsi que ceux de Jensen et al. qui suggèrent que le potentiel de différenciation de ces cellules est trop avancé pour être modulé de manière efficace(Jensen et al., 2011;Roybon et al., 2008). ...
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée essentiellement par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire parse compacte (SNpc) qui innervent le striatum et contrôlent les mouvements volontaires. Une des approches thérapeutiques de la MP est la transplantation ectopique de précurseurs DA fœtaux issus du mésencéphale ventral (MV) dans le striatum. Il est peu probable que la transplantation des neurones DA du MV humain devienne un traitement de routine de la MP en raison de problèmes d’approvisionnement et de standardisation de tissus pour la transplantation. L’avenir de ces greffes dépend donc de l’obtention de sources alternatives de tissus. L’objectif de ce projet est d’obtenir des neurones DA issus de cellules souches embryonnaires de souris et d’évaluer leur potentiel thérapeutique en les greffant dans le striatum ou la SN dans un modèle murin de la MP. Afin d’augmenter le nombre de neurones DA du type nigral, l’expression de LMX1A, un facteur de transcription jouant un rôle clé dans le développement embryonnaire des progéniteurs des neurones DA du MV, a été forcée. Nous avons montré que, in vitro, LMX1A induit une augmentation de précurseurs et de neurones DA du type nigral. Après transplantation dans la SN ou le striatum, les cellules survivent, expriment des marqueurs de neurones DA du type nigral et projettent vers le striatum. L’expression forcée de LMX1A semble augmenter, in vivo, la proportion de neurones DA matures responsables d’une réduction des déficits moteurs après transplantation dans le striatum.
Stem cells are defined by their ability of self-renewal and generation of differentiated functional cell types, which are derived from the embryo and various postnatal animal sources. These cells can be divided according to their developmental potential into totipotent, unipotent, multipotent, and pluripotent, which may be of embryonic, fetal, or adult origin. These stem cells are an effective way to explore human diseases and their treatment, especially neurodevelopmental disorders. Therefore, stem cells used for cell therapy in Parkinson's disease (PD) are mainly embryonic stem cells (ES Cells), fetal neural stem cells (NSCs), adult neural stem cells, mesenchymal stem cells (MSCs) because of their plasticity, and induced pluripotent stem cells (iPSCs). They are theoretically capable of forming dopaminergic neurons that may be implanted in patients with Parkinson's disease. This chapter presents the primordial role of cell therapy by stem cells in the mechanism of Parkinson's disease, also in dopamine cell replacement based on generating neurons.
