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Docking of peptide R1 to human FGF-1. (a) Spatial complementarity of the accessible surface areas for peptide R1 (red) and FGF-1 (blue). (b) Side chains interactions in the interface R1/Site 1 of FGF-1. The spatial orientation of the complex in both figures is the same
Source publication
Molecular modeling has allowed us to propose that one main contact surface of the Fibroblast Growth Factor Receptor -1 (FGFR-1) to the ligand FGF-1 is formed by a 16 amino acid sequence comprised by the C-terminal region of the domain II (DII) plus the hinge linking DII and DIII domains and the N-terminal region of domain III (DIII). Therefore, thi...
Contexts in source publication
Context 1
... allowed us to perform a screening of the complexes and to choose which one resulted in the lowest interaction energy. This fi- nal complex (Figures 5a and 5b) showed an interaction en- ergy 28.2 kcal/mol lower than that of the initial complex, manually docked. We denominated the final conformation of peptide R1 in the complex as "conformation B". ...
Context 2
... addition, this conformation is very similar to that found in the corre- sponding segment of FGFR-1. Also, there is a good adjust- ment of the accessible surface areas in the interface R1/Site 1 of FGF-1 (Figure 5a). The main interacting residues in this region are: D 99 , V 100 and V 101 (R1) and Y 30 , R 50 , Y 109 , L 148 , L 150 (FGF-1; Figure 5b). ...
Context 3
... there is a good adjust- ment of the accessible surface areas in the interface R1/Site 1 of FGF-1 (Figure 5a). The main interacting residues in this region are: D 99 , V 100 and V 101 (R1) and Y 30 , R 50 , Y 109 , L 148 , L 150 (FGF-1; Figure 5b). The side chains of residues D 99 (R1) and R 50 (FGF-1) are oriented properly for the formation of a salt bridge. ...
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Background:
Brivanib is a selective inhibitor of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor (FGF) signalling. We performed a phase II randomised discontinuation trial of brivanib in 7 tumour types (soft-tissue sarcomas [STS], ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, non-small-cell lung cancer [NSCLC], gastric/esophage...
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Methods:
We matche...
Citations
... Peptides 1 and 2 have been designed on the basis of a number of results from our group and other laboratories. 14,[15][16][17][18][19][20]22,23,26,[49][50][51][52][53] They were manually synthesized using the stepwise solid-phase method, t-Boc strategy, and customized protocols. 54 Both molecules were N-terminal-acetylated and C-terminal-amidated. ...
Fibroblast growth factors (FGFs) are regulatory proteins associated with a number of physiological and pathological states. On the basis of data suggesting a functional role for specific regions of human acidic FGF (aFGF), a linear peptide encompassing residues 99-108 (peptide1) and its cyclic analogue (peptide 2) were synthesized and their functional and structural features were investigated. While peptide 1 is inactive on Balb/c 3T3 fibroblasts, peptide 2 is mitogenic with ED(50) of approximately 50 microM. Moreover, peptide 1 is not able to inhibit the binding of human aFGF to cellular receptors whereas peptide 2 exhibits significant inhibitory activity. The NMR-derived solution conformers indicated the presence, only in peptide 2, of structural elements that we believe are related to its ability to emulate the biological activity of the native protein. These results suggest that the expression of mitogenic activity in short peptides, besides the presence of specific amino acids, requires the existence of stable structural features. In addition, they indicate that the introduction of chemical restraints in peptides can provide novel possibilities for the development of receptor agonists or antagonists.
... A partir do posicionamento gráfico da molécula de hFGF-1 e a de um hexassacarídeo de HEP junto ao modelo de FGFR-1β, propusemos um modelo de interação entre os três componentes. Deste trabalho resultou a proposição de síntese e caracterização química e biológica de três peptídeos com seqüências homólogas a regiões do receptor como possíveis ligantes de hFGF-1 (Oyama et al., 1999). ...
... a presença deste resíduo pode auxiliar na manutenção do distanciamento correto do par de lisinas (KK) a uma distância apropriada do " core " hidrofóbico constituído pelos resíduos de triptofano e fenilalanina (WF) como foi sugerido anteriormente por nós (Kiyota et al., 1997): a alteração do passo da cadeia peptídica provocada pela ausência da aparagina leva a uma alteração do posicionamento das cadeias laterais dos resíduos essenciais para a atividade mitogênica. Os resultados dos ensaios de atividade mitogênica realizados com o componente isolado e caracterizado por espectrometria de massas como sendo o peptídeo c(1-5)Ac Concentração de peptídeo (uM) Contagem de radioatividade (cpm) I XVI XVII Variações no protocolo experimental de determinação da atividade mitogênica foram também testadas (Oyama et al., 1999). Inicialmente, adicionamos cada um destes peptídeos e o hFGF-1 à cultura de células simultaneamente. ...
... Sendo assim, pré-incubamos estes peptídeos em diferentes concentrações com os hFGF-1 e hFGF-2 (2,0 ng/mL), por 15 min a 37°C antes de suas adições à cultura de fibroblastos. A entre FGF-FGFR-HEP (Oyama et al., 1997; Digabriele et al., 1998; Wang et al., 1999) e tendo em vista: 1) o fato de que as sequências primárias destes peptídeos se originam de regiões distintas do domínio DIII do receptor FGFR-1 β (XVIII e XIX possuem sequências primárias relacionadas às das alças DE e FG do receptor, respectivamente); 2) o fato de que estas alças foram sugeridas como os prováveis domínios do receptor que ligam o sítio 2 dos FGF (Gray et al., 1993, Bottaro et al., 1993 Kan et al., 1996; Oyama et al., 1999); 3) apesar de o sítio 2 ser um sítio secundário de ligação ao receptor e, portanto, possuindo muito menor afinidade pelo receptor do que o sítio primário (Sítio 1, cuja afinidade foi 250 x maior do que a sítio 2, Springer et al., 1994), este sítio 2 parece estar envolvido com as especificidades dos diferentes FGFs em ligar, específica e seletivamente, determinada isoforma de FGFR (Blaber et al., 1996); de outro lado, o domínio das diferentes isoformas de FGFR que ligam especificamente determinados FGFs parece estar localizado no DIII (Gray, 1993, Bottaro, 1993 Kan et al., 1996) Como foi dito anteriormente, os FGFs apresentam uma grande afinidade à heparina. Essa propriedade tem sido utilizada para a purificação dos mesmos em colunas de HEP- Sepharose (Shing et al., 1984). ...
Na busca por agonistas, antagonistas e inibidores de natureza peptídica do fator de crescimento de fibroblastos ácido humano (hFGF-1), realizamos um estudo que envolve o desenho, a síntese e a caracterização química e biológica de peptídeos lineares e cíclicos relacionados ao Sítio 2 (97-132) do hFGF-1. Em paralelo, foram estudados outros dois peptídeos lineares com seqüências primárias relacionadas àquelas dos loops DE e FG do domínio DIII do FGFR-1b como possíveis ligantes do Sítio 2 da proteína. Todos esses peptídeos foram sintetizados manualmente por síntese em fase sólida, purificados por RP-HPLC e caracterizados quimicamente por RP-HPLC, análise de aminoácidos e espectrometria de massas. Os peptídeos foram testados quanto à atividade mitogênica em culturas de fibroblastos de camundongos Balb/c 3T3. Dentre os peptídeos estudados, alguns foram submetidos a análises conformacionais em solução empregando 1H-RMN e/ou CD. O conjunto dos resultados obtidos neste trabalho demonstram que não apenas a presença dos resíduos essenciais (N106, W107, F108 e K112 ou K11), mas o posicionamento adequado de suas cadeias laterais são determinantes para a expressão da atividade mitogênica de peptídeos derivados do sítio 2 do hFGF-1. Além disso, uma atividade inibitória específica para o FGF-2 exibida por um dos peptídeos derivados do receptor pareceu ser um indicativo de que a alça DE do domínio DIII do receptor pode estar envolvido naliga ̧ Tese (Doutorado).
